可切除胃癌标准辅助治疗方案

可切除胃癌的标准辅助治疗方案Yung-JueBang首尔国立大学医院首尔,韩国LD/LD14d4d4d653D211p12a14v1998a97JGCA,KGCAGuideline淋巴结清扫;D2vs.D1MRC-ST01研究Dutch研究D2D15年生存率47%45%5年生存率35%33%CuschieriA,etal.Lancet1996;347:995-9;BJC1999;79:1522-30BonenkampJJ,etal.NEJM1999;340:908-14,HartgrinkHH,etal.JCO2004;22:2069-77欧洲的临床试验:D2vs.D1欧洲的临床试验中存在的问题D2根治术后过高的手术相关死亡率MRCtrial;13%vs.6.5%Dutchtrial;10%vs.4%依从性和混杂因素极慢的入组速度MRCtrial;400例患者来自32个中心，入组时间超过7年Dutchtrial;711例患者来自80个中心，入组时间超过4年Cumulativeincidence(%)YearsafterrandomizationnD138023117414913210847D233119115813812511070

SongunIetal.LancetOncol2010Dutch试验15年随访:胃癌相关死亡率WuCWetal.LancetOncol2006;7:309-15总生存5年生存率;59.5%vs53.6%P=0.041复发5年复发率;40.3%vs50.6%P=0.197N=221台湾的临床试验;D3vs.D1现在,D2切除术是：欧洲和美国的推荐术式NCCN2011指南描述“在具有足够手术技巧和术后护理条件的肿瘤中心，D2切除应该是标准规范”OkinesAetal.AnnOncol2010,AllumWHetal.Gut2011,NCCN2011.可切除胃癌的辅助治疗术后放疗/化放疗围手术期化疗术后辅助化疗5-FU/LV化放疗

(45Gy)(n=281)120化放疗单纯手术24489672死亡风险比:1.35;

95%置信区间:1.09–1.66;p=0.005中位生存:27vs36个月中位无病生存时间:19vs27个月高选择人群

(都是

R0切除且术后恢复良好)只有64%完成治疗显著治疗相关毒性毒性相关死亡:1%3/4级

不良事件:73%R可切除

Ib–IV期

(M0)胃或食管胃交界腺癌n=556(<D154%D1=36%,D2=10%)观察

(n=275)1.00.80.60.40.20.0预期可能性入组后月数0.0总生存0MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30术后化放疗:

SWOG9008/Intergroup0116临床试验2736局部复发SRTSS1SXELOXMacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001,SasakoMetal.ESMO2010,BangYJetal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征RANDOMIZED2切除的胃癌IB~IV

M0(n=458)分层因素:1)分期2)手术

(STGvsTG)卡培他滨

1650mg/m2/d

+放疗

45Gy*5周XP组顺铂

60mg/m2+卡培他滨

2000mg/m2/d

x6疗程XP/RT/XP组XPx2疗程XPx2疗程LeeJetal.JClinOncol2012;30:268-73主要终点:3年无病生存率ARTIST临床试验:研究设计卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征所有病人淋巴结阳性LeeJetal.JClinOncol2012;30:268-73ARTIST临床试验:无病生存率卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺癌

(n=503)术前

ECFx3手术切除术后ECFx3手术切除

R围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024总生存死亡风险比:0.75;

95%置信区间:0.60–0.93;p=0.009中位生存:24mvs20m5年生存:36vs23%ECF有13%总生存获益围手术期化疗耐受良好

(5%因为毒性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症预期可能性月数CunninghamDetal.NewEnglJMed2006;355:11-20围手术期化疗:

MRCMAGIC临床试验MRCMAGIC临床试验的问题极慢的入组速度503/

74中心/8年

(<2/中心/年)包括食管癌较差的手术

(对照组)单纯手术组较差的生存5年生存率仅23%,中位生存期为20个月局部复发率44%S-180mg/m2/天

x28天

q6wx12个月

(n=529)R观察组

(n=530)根治性切除术的II–III期胃癌;所有病例D2以上切除

(n=1059)

主要终点:总生存分期

&研究中心分层Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20辅助化疗:ACTS-GC临床试验随机后年数Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20,SasakoMetal.JClinOncol2011;29:4387-935年总生存S-1 71.7%单纯手术61.1%HR=0.669

[0.540-0.828]012345050100总生存

(%)5年无复发生存S-1 65.4%单纯手术

53.1%HR=0.653

[0.537-0.793]012345随机后年数050100无复发生存

(%)总生存无复发生存ACTS-GC临床试验:结果手术

(D2)切除

II,IIIA,或IIIB

期胃癌,

6周之内随机之前无免疫治疗、化疗或放疗(n=1,035)卡培他滨:1,000mg/m2bid,d1–14,q3w奥沙利铂:130mg/m2,d1,q3w随机1:1†

n=520n=515†用分期和国家来分层

，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量‡胃癌计划:3年无病生存和

5年总生存强烈相关,

Burzykowskietal.ASCO2009CLASSIC研究设计主要终点:3年无病生存‡次要终点:总生存和安全性8疗程

XELOX(6个月)观察:无辅助治疗Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征局部晚期疾病0.40.60.801.01.21.4PS0–1PS2年龄

<60岁年龄

>60岁转移性疾病风险比希罗达更好5-FU更好总体疗效风险比:0.87(95%置信区间:0.77–0.98)p=0.02Okines,etal.AnnOncol2009*REAL-2andML17032trials晚期胃癌荟萃分析:希罗达vs5-FU

总生存优势晚期胃癌荟萃分析:奥沙利铂

vs顺铂生存优势Montagnani,etal.GastricCancer2011OUTCOME0.300PoppyAl-BatranCunninghamZ-test=2.08,p=0.04风险比研究Q-test=2.85,p=0.24;Iz=30%总生存100%7%19%74%0.88(0.78–0.99)0.65(0.39–0.95)0.90(0.66–1.22)0.91(0.80–1.10)权重

风险比

(95%置信区间)相关系数=0.976[95%CI,0.96-0.99]GASTRICGroup.WCGC2011GASTRIC:总生存和无病生存的K-M曲线Arm5YSRHROS化疗组82%0.86对照组78%DFS化疗组81%0.85对照组75%GASTRIC:试验水平的替代性（相关性）R2=0.989[95%CI,0.95-1.00]GASTRICGroup.WCGC2011纳入标准男性或女性,年龄≥18岁KPS

≥70分组织学确诊胃癌:AJCC/UICC分期II(T2N1,T1N2,T3N0)IIIA(T3N1,T2N2,T4N0)orIIIB(T3N2)进行根治性D2切除的患者，没有肉眼或者镜下残留病灶，术后6周进行随机签署知情同意书*SixtheditionoftheAJCC/UICCcancerstagingmanual(2003–2010)Bang,etal.Lancet2012主要排除标准有远处转移的证据治疗胃癌前接受过化疗、放疗或免疫治疗研究开始前4周内有过大手术,或没有从手术中完全恢复过去5年内有其他恶性肿瘤病史分级≥1的外周神经病变中性粒细胞计数绝对值

<1.5x109/L具有预期之外的氟尿嘧啶严重过敏反应/已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏病史Bang,etal.Lancet2012统计分析设计无效假设:用

Cox比例风险回归来测试，用国家和疾病分期来分层预期XELOX辅助化疗可以将3年无病生存率从56.2%提高到65%(风险比0.75)为了在5%显著性水平提供80%检验效能,需要每组512个患者来观察385例无病生存事件在257例事件后进行中期分析

(66.7%)因为具有高度显著性和临床意义的结果，独立数据监督委员会建议全面评估和报告结果Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征病例特征单纯观察(n=515)XELOX(n=520)中位年龄,

岁

(范围)57(20–87)56(23–79)男性,n(%)358(70)373(72)中位KPS(%)9090手术后中位持续时间,月

(范围)1.12(0.7–2.0)1.12(0.4–1.8)ITTpopulation,allpatientswereAsianBang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征基线特征单纯观察

(n=515)XELOX

(n=520)AJCC/UICC*分期,n(%)IBIIIIIAIIIBIV0(0)261(51)184(36)69(13)1(<1)1(<1)253(49)193(37)73(14)0(0)肿瘤部位,n(%)胃窦

(下1/3)胃体

(中

1/3)234(45)172(33)237(46)166(32)淋巴结检测,中位

(范围)42(9–101)43(10–127)淋巴结状态,n(%)N0N1N256(11)308(60)151(29)47(9)313(60)160(31)意向性人群,肿瘤主要位于胃窦

(下

1/3)和胃体

(中

1/3)*AJCC/UICC第6版Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征XELOX安全人群

(n=496)XELOX组不良反应安全性参数

(%)所有分级3/4级腹泻482恶心668呕吐397口腔炎12<1手足综合症191外周神经毒性663中性粒细胞减少6022血小板减少268心脏毒性2<1Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征复发观察

(n=515)XELOX

(n=520)复发患者,n(%)155(30.1)96(18.5)复发部位

(n)

局部区域

腹膜

远处转移445678214749意向性人群,基于复发患者数量的百分比,患者可能有多于1处复发部位Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征主要终点:3年无病生存

(意向性人群)的中期分析中位随访34.3个月

(范围

16–51)预期无病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56(95%CI0.44–0.72)p<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 515 442 415 388 353 332 289 255 211 188 148 120 58 25 22 20 6 0 520 462 442 425 409 379 332 295 246 218 166 147 73 31 30 25 10 0时间

(月)单纯观察

XELOXNXELOX(n=520)单纯观察

(n=515)Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征3年无病生存的分层分析分类亚组风险比

(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年龄

(岁)性别女性男性淋巴结状态N0N1N21,0355153771457662693047311036213110.580.550.570.570.620.480.830.490.900.620.45Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征II期患者的3年无病生存(意向性人群)预期无病生存 261 233 224 213 197 187 167 148 124 113 87 68 39 17 16 14 4 0 251 229 221 217 211 198 176 157 133 120 93 82 37 17 17 13 5 0时间

(月)单纯观察

XELOXN 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2085%71%HR=0.55(95%CI0.36–0.84)p=0.0048XELOX(n=251)单纯观察

(n=261)Bang,etal.Lancet2012中位随访34.3个月

(范围

16–51)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征IIIa期患者的3年无病生存(意向性人群)预期无病生存 184 154 140 130 121 112 99 87 70 62 51 45 16 5 3 3 1 0 193 166 158 154 149 142 123 110 89 77 60 52 28 11 10 9 3 0时间

(月)单纯观察

XELOXN 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2066%51%HR=0.57(95%CI0.39–0.82)p=0.0022XELOX(n=193)单纯观察

(n=184)Bang,etal.Lancet2012中位随访34.3个月

(范围

16–51)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征IIIb期患者的3年无病生存(意向性人群)预期无病生存 70 55 51 45 35 33 23 20 17 13 10 7 3 3 3 3 1 0 73 67 60 54 49 39 33 28 24 21 13 13 8 3 3 3 2 0时间(月)单纯观察

XELOXNHR=0.57(95%CI0.35–0.95)p=0.029 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2061%33%XELOX(n=73)单纯观察

(n=70)Bang,etal.Lancet2012中位随访34.3个月

(范围

16–51)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征总生存(意向性人群)中期分析OSestimate1.00.80.60.40.20 515 473 460 453 443 424 380 338 288 238 204 156 112 43 34 31 12 0 520 481 468 461 451 425 396 352 306 255 217 169 120 39 36 33 16 0Time(months)单纯观察

XELOXNHR=0.72(95%CI0.52–1.00)p=0.0493 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 5183%78%XELOX(n=520)单纯观察

(n=515)HR=0.72(95%CI0.52–1.00)p=0.0493Bang,etal.Lancet2012中位随访34.3个月

(范围

16–51)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征小结D2切除术后辅助性XELOX化疗与单纯观察对比，显著的提高了3年无病生存在所有疾病分期都观察到XELOX的获益胃癌XELOX辅助化疗的安全性与已知的XELOX安全性概况相一致,没有新的或预期之外的不良反应需要更长的随访来决定XELOX辅助化疗对总生存的影响卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征辅助化疗:荟萃分析TheGASTRICGroup,JAMA2010

5年总生存手术

49.6%任何化疗

55.3%5.7%1.0预期总生存0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1000.20.40.60.8Log-rankp<0.001任何化疗单纯手术随机开始后时间

(年)ACTS-GC临床试验

vs.CLASSIC临床试验

依从性:S-1时间依从性

(n=517)3个月87.4%6个月77.9%9个月70.8%12个月65.8%中止的原因

患者退出

(不良反应等) 71个患者

医生的决定

(不良反应或并发症) 72个患者

复发或新发胃癌

27个患者Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20TNM分期

(%)ACTS-GCCLASSIC分期对照S1对照XELOXIB0.2000.2II50535149IIIA32303637IIIB10111314IV870.20Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20,Bangetal.Lancet2012S-1 单纯手术

HR=0.62[0.50-0.77]p<0.0001012345无复发生存

(%)(年)050100预期无病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56(95%CI0.44–0.72)p<0.0001(月)XELOX(n=520)单纯观察

(n=515)03691215182124273033363942454851ACTS-GCCLASSIC72.2%59.6%Sakuramotoetal.NEnglJ