免疫检查点抑制剂相关心肌炎影像学研究进展

免疫检查点抑制剂相关心肌炎影像学研究进展淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)及配体(programmedcelldeathligand-1,PD-L1)抑制剂[1]。ICIs目前广泛应用于癌症的早期和联合治疗，是癌症的 [2-3]。然而ICIs的应用会导致免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents,irAEs),累及多个系统和脏器[4-5],其中心血管毒性是严重尤其是ICIs相关心肌炎(ICI-associatedmyocarditis,ICI-MC)因其高病死率而备受关注[7-11],ICI-MC的早期诊断和及时干预对减少患者死亡率大，ICI-MC的诊断较困难[4]。心脏损伤的早期检出和合理干预可改善患者ICI-MC的发病机制尚不清楚。ICI-MC患者的心肌、心脏传导系统、骨骼肌和肿瘤组织存在大量活化、克隆增生的CD4+、CD8+T细胞浸润[9],这提示T细胞介导的细胞免疫反应可能是ICIs造成心脏毒性的机制之一。最近一项研的毒性反应，并强调了CD8+T细胞在疾病发展中的必要性[12]。心肌和肿瘤中被相同的T细胞克隆所识别[1]。ICI-MC的发病率在0.27%~1.14%[13],我国的一项单中心回顾性研究显示ICI-MC的发病率为1.06%[14]。在ICIs治疗过程中，心肌炎发生时间较早，66%的ICI-MC患者在ICIs用药一次后即发生心肌炎[11]。已有文献报道的中位发病时间及发病时间范围分别是用药后3伊匹木单抗和纳武利尤单抗两药联用后心肌炎的发病率(0.27%)远高于单独使用纳武利尤单抗(0.06%)[9]。此外，ICI-MC可能的危险因素还有高龄、既心力衰竭史、糖尿病以及肿瘤细胞对心脏抗原的表达等[13,17]。ICI-MC的预后差，其病死率高达35%~50%[18]。严重心肌炎的平均病死率为46%,其中抗PD-1联合抗CTLA-4相关心肌炎患者病死率高达67%[7]。浸润，并伴有CD8+和PD-1+T淋巴细胞浸润，受损的心肌细胞表现出对PD-L1的免疫反应[19]。慢性心力衰竭、心包炎和心包积液等，部分严重者可进展为心源性休克[15-16];90%ICI-MC患者可表现出心电图异常，包括ST-T变化及多种心律失常[2初始剂量越大，心血管不良事件的风险越低[15]。I-MC可出现心脏生物标志物升高，主要表现为心肌肌钙蛋白(cardiactroponin,cTn)水平升高[11],此外部分患者可出现利钠肽水平升高，但由于有研究显示仅有骨骼肌疾病而无心肌病变时，cTn也可升高[23],因此cTn并非ICI-MC的特异性诊断依据。影像学检查主要包括超声心动图、心脏MR(cardio(一)超声心动图动态实时图像，具有实用性和便携性[24],在抗肿瘤药物心脏毒性管理中具有欠敏感，而心肌应变相比LVEF可更早出现显著变化[25]。其中，整体纵向应变(globallongitudinalstrain,G的准确度和可重复性[26-27]。以往关于传统化疗药物心脏毒性的研究表明，功能不全具有良好的预后评估价值[28-30]。对于接受ICIs治疗患者的心脏结构及功能评估，超声心为数不多。Awadalla等[26]的回顾性研究比较了接受ICIs治疗后出现心肌炎和未出现心肌炎患者的GLS,发现ICI-MC患者较对照组GLS更低[(14.1±2.S均低于对照组GLS;比较ICI-MC患者治疗前与治疗后出现心肌炎时的GLS,发现后者GLS值下降[(20.3±2.6)%vs(.14.1±2.8)%]。Quinaglia等[31]的回顾性研究发现整体周向应变(globalcircumferentialstrain,GCS)和整体径向应变(globalradialstrains.(23.6±3.0)%]和GRS均显著下降[(28.6±6.7)%vs(.47.0±7.4)%]。测出的应变参数具有较好的一致性[32]。超声应变参数在预测主要心血管不良事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)方面具有价值。Awadalla等[26]报道的ICI-MC患者MACE93),也可预测LVEF下降组和LVEF保留组的MACE,GLS每下降1%,心血管不良事件的风险在LVEF下降组和LVEF保留组中分别增加1.5和4.4倍。Quinaglia等[31]发现GCS(HR=4.9)和GRS(HR=3.9)低于中位数都与MACE增加具肌炎，被目前国际指南列为评估心肌炎的I级推荐[33]。心肌炎可导致一系列肿(包括细胞内和间质水肿)、心肌细胞损伤伴细胞膜完整性丧失、心肌细胞坏成，这些变化的程度和范围取决于炎症的严重程度[34]。CMR对心肌炎期间发生的组织变化非常敏感[34],是评估ICIs相关心肌损伤的重要工具。及免疫细胞浸润等[34]。在CMR表现上，组织含水量的增加(水肿)可导致心指通过某些特殊序列定量测量组织的某些固有特性值(即弛豫时间),而后把这组织特征的定量比较[35-36]。在T2WI图像中，水肿表现为局部或整体高信权序列的优点，且对水肿的显示具有更高的诊断准确度[37]。T1mapping技非常敏感，因此水肿也可导致心肌T1弛豫时间增加，此外急性心肌炎症中血管舒张、充血和间质空间增加也会使T1值升高[38-39],因此T1成像适用于与T2成像相结合以增加检出心肌活动性炎症和水肿的特异度[34]。增高。Zhao等[40-41]报道ICI-MC心肌整体T2值和nativeT1值均显著高于正常参考值，整体T2值异常率显著高于nativeT1值、水肿比(edemaratio,ranathan等[42]报道ICI-MC心肌nativeT1值和T2值Z评分分别为2.9±1.9和2.2±2.1,不同场强或仪器测得的nativeTl值和T2值均高于参考值，78%和43%的患者分别出现T1和T2值升高。Cadour等[43]将ICI-MC患者与未接受ICIs治疗的癌症患者比较，发现ICI-MC患者的整体nativeT1Z评分(1.79±1.93vs.0.03±0.85)和段分析显示ICI-MC患者第14和11节段nativeT1和T2Z评分更高。Zhang等[44]报道，ICI-MC平均nativeT1值为(1167.2±32.9)ms,高于该机构正常T1值，有LGE和无LGE者的nativeT1无显著差异，28%的ICI-MC患者在GE阴性者T2加权信号升高更常见(36.7%vs.18.9%,RR=2.0),比较T2加权信号升高者与正常者的入院与CMR之间时间间隔(中位数4dvs.中位数3d),两者者，而是因怀疑ICI心脏毒性而进行CMR评估的患者，该研究显示59%患者T2信号强度比升高[45]。此外，有前瞻性研究对接受ICIs治疗的肿瘤患者在治疗前和治疗后进行CMR检查及T1、T2参数比较。Faron等[46]发现ICIs治疗3个月后比治疗前基线心肌平均T1弛豫时间[(972±26)msvs(.1006±36)ms]、T2弛豫时间[(54±3)msvs.(58±4)ms]及平均T2信号强度比(1.5±0.3vs.1.7±0.3)均增2例(9%)参与者在随访时出现了弥漫性心肌水肿。而Liu等[47]发现ICIs治疗3周及3个月相比治疗前基线nativeT1及T2差异无统计学意义。心肌组织病理学与T1值具有较强的关联，80.6%的心肌淋巴细胞浸润者和82.6%病理性心肌纤维化者表现为T1值异常，相比之下，仅50.0%的淋巴细胞浸润者表现有T2值异常[42];淋巴细胞浸润者仅26%表现出T2加权信号升高[4准(2018-LL)中的至少1个主要诊断标准。Thavendiranathan等[42]报道ICI-MC中有95%符合2018-LL中的非缺血性心肌损伤标准，53%符合心肌水肿标准，48%同时符合以上两个主要标准，100%的患者中至少符合1个主要标准。Higgins等[45]报道ICI-MC中有45%同时符合2018-LL两个主要标准(异常T2加权成像和非缺血型分布LGE),另外有40%符合1个主要标准。Cadour等[43]报道ICI-MC中有61%符合2018-LL的两个主要标准。有研究将ICI-MC与病毒性心肌炎的进行比较，发现两者的整体nativeT1和T2Z分数差异没有统计学意义；2018LL主要标准在两组之间的分布有所不同，ICI-MC符合2018-LL主要标准中2、1和0条的比例分别是61%、33%和6%,而病毒性心肌炎的以上比例分别是76%、24%和0[43]。Zhao等[41]报道27%的患者发生了MACE,发生MACE者比未发生MACE者nativeT1值[(1068.23±18.81)msvs.(1043.54±51.36)ms]更高。相比之下，T2加权信号的预测价值较差，T2加权信号升高与MACE不具有相关性[44]。寻法、选择心脏监测的频率及判断是否继续进行ICIs治疗等[42]。的区域突出显示为高信号区[48]。此外，纤维化也可导致T1值增加[49],T1mapping成像技术也可用于评估心肌纤维化，评价参数包括nativeT1值和心GE阳性率有所不同。Cadour等[43]发现相比未接受ICIs治疗的癌症患者，ICI-MC患者的LGE阳性率更高(82%vs.10%),LGE在ICI-MC中的好发部位是侧壁、室间隔以及心外膜下、心中间层，呈散在分布。Zhang等[44]报道的ICI-MC患者LGE阳性率为48%,LGE的分布模式包括心内膜下、心外膜下、心中行CMR者相比较，后者的LGE阳性率显著升高(21.6%vs.72%),在入院第4天的时间(中位时间6d)比LGE阴性者(中位时间2d)长；然而，作者不建议延迟诊断ICI-MC,因为延迟治疗可能会导致MACE增加[44]。与之不同，Zhao等[41]报道ICI-MC患者LGE阳性率为75%,比较入院后4d内行CMR者与入院第4天或之后行CMR者，两者LGE的存在和范围差异没有统计学意义。Zhao等[40]在另1篇文献中报道的ICI-MC患者LGE阳性率为68%,LGE主要分布E,LGE范围为(10.38±9.64)%。Thavendiranathan等[42]报道的ICI-MC患者LGE阳性率为55.8%,T1值异常者和T1值正常者中LGE阳性率分别是52.2%和68.4%。Higgins等[45]发现有80%患者出现LGE,平均LGE范围为9.3%,位置常见于心中间部右心室插入点(75%)。R及LGE参数比较。Faron等[46]发现9%的患者在ICI治疗3个月时出现新的非缺血性局灶性LGE,但治疗前与治疗3个月时的平均定量LGE差异没有统计学经病理证实为心肌炎者的分析结果表明，在病理存在LGE,在淋巴细胞浸润者中只有38%存在LGE;有部分病例的LGE及T2加权信号均为阴性，这些病例从入院到活检的时间间隔较长(中位数为11d),但从心外膜下，但ICI-MC的LGE更常见于室间隔和心中间层，而GE更常见于下壁、侧壁和心外膜下[43]。Zhang等[44]报道LGE在非ICI心肌炎患者中的发生率超过80%,而在ICI-MC中发生率小于50%。关于LGE用于预测MACE的价值，各研究的发现有所不同。Zhang等[44]hao等[41]报道的MACE发生率为27%LGE范围更广[(17.09±10.44)%vs.(8.55±7.50)%],LGE范围与MACE显著相关(HR=1.079)。Cadour等[43]发现室间隔LGE可见于部分房室传导阻滞或持续性室性心律失常者(3/7)及大部分猝死者(7/8),在校正cTn的增加现房室传导阻滞和室性心律失常[50]。在Tlmapping技术方面，Cadour等[43]发现ICI-MC比未接受ICIs治疗的癌症患者ECVZ评分高(2.59±1肌炎的ECVZ评分没有差异。Zhang等[44]报道ICI-MC患者ECV为(34.3±2.1)%,高于健康人群ECV值(25.3±3.5)%,有LGE和无LGE者的ECV无差异。Liu等[47]发现ICIs治疗3周及3个月相比治疗前基线的ECV[(28.5±3.3)%3.功能异常：心脏功能障碍被认为是心肌炎症的特征之一，也是2018-LL中诊断心肌炎的支持性标准之一[34]。运用特征追踪技术(featuretracking,FT)对心肌的应变参数进行分析，可以敏感地检测心肌炎患者心功能的异常[51]。Zhao等[41]的回顾性研究通过CMR-FT对ICI-MC与对照组进行心GRS[(36.7±6.0)%vs.(31.0±7.07)%]和GLS[(-16.4±2.1)%vs(.-13.应变参数受损。此外，也有前瞻性研究对接治疗后进行CMR及应变参数比较。Faron等[46]发现ICIs治疗3个月时心肌Liu等[47]发现左心GRS在ICI用药3个月时较基线显著下降；右心室射血分数在用药3个月时较基线和用药3周时降低；右心GRS在用药3周和用药3个月接受ICIs治疗但未发生ICI-MC者在ICIs用药早期也可出现亚临床心脏收缩功关于心功能参数用于预测ICI-MC患者MACE的价值，Zhang等[44]发现L88±9.43)%vs.(32.51±5.38)%]及I、T2WI或LGE序列心包高信号，心包异常是2018-LL中诊断心肌炎的支持性标准之一[34]。ICI-MC患者或接受ICI治疗的肿瘤患者可出现心包积液。Cadour等[43]的回顾性研究显示部分ICI-MC患者表现有心包积液，相比未接受ICIs治疗的癌症患者，ICI-MC者心包积液发生率更高(39%vs.0)。Zhang等[44]报道ICI-MC患者中23.5%出现微量或少量心包积液。Liu等[47]的前瞻性研究报道，在接受ICI治疗3周时有1例(2.8%)患者的心包积液相比治疗前略增加，在治疗3个月时有2例(5.6%)患者的心包积液增加。(三)放射性核素成像-MC[52]。迄今为止，放射性核素成像用treotide(68Ga-DOTATOC)PET-CT用于早期检测和诊断ICI-MC价值，9例行可提示心肌损伤，且与血清肌钙蛋白I、白细胞介素-6、Th1细胞等标记物和细胞因子有较好的相关性，在疾病早期具有预测价值[53]。[1]VarricchiG,Galecheckpointinhibitors:cardio-oncologymeation,2017,136(21):1989-1992.DOI:10.1161/CIRCULATIONA[2]SalemJE,ManouchehriA,MoeyM,eassociatedwithimmunechec79-1589.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30608-9.[3]BagchiS,YuanR,EnglemanEhetreatmentofcancer:clinicalimpactandmechanismsofdresistance[J].AnnuRevPathol,2021,16:223-249.DOI:10.1146/annurev-pathol-042020-042741.inicalsyndromesin-91.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034497.[5]PostowMA,SidlowR,HellmannMD.associatedwithimmunecheckpointblockade[J].NEnglJMed,2018,378(2):158-168.DOI:10.1056/NEJMra1703481.ghts:managementofimmunotherapy-relatedtoxicities,version1.2020[J].JNatlComprCanc[7]MoslehiJJ,SalemJE,SosmanJA,etal.talimmunecheckpointinh018,391(10124):933.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30533-6.[8]WangDY,SalemJE,CohenJV,etal.Fatadwithimmunecheckpointinhibitors:aalysis[J].JAMAOncol,2018,4(12):1721-1728.DOI:10.1001/jamaonc[9]JohnsonDB,BalkoJM,ComptonML,etal.Fulminantmyocarditiswithcombinationimmuneintblockade[J].NEnglJMed,2[11]MahmoodSS,FradleyMG,CohenJV,treatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].JAmCollCardia-myosindriveimmunotherapy-relatedmyocarditis[J]611(7937):818-826.DOI:10.1038/s41586-022-05432-3.[13]PirozziF,PotoR,AranL,etal.Cunecheckpointinhibitors:clinicalriskfactors[J]2021,23(2):13.DOI:10.1007/s1191[J].ChinClinOncol,2020,9(2):16.DOI:10.21037/cco.2020.03.08.[15]ZhangL,ZlotoffDA,AwadallaM,etal.Majoradversecardikpointinhibitor-associatedmyocarditis[J].Circulation,2020,141(24):2031-2034.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044703.[16]EscudierM,CautelaJ,Maliagement,andoutcomesofimmunecheckpointinhibitoroxicity[J].Circulation,2017,136(21):2085-2087.DOCULATIONAHA.117.030571.comesincancerpatientsreceivingmJCardiol,2020,125(12):1920-1926.DOI:10.[18]ZhangC,ChenZ,MoC,etal.Real-worldcaryofimmunecheckpointinhibicontrolledcohortstudy[J].AmJCancerRes,2021,11(12):6074-608ationofmyocarditisassociatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy[J].ArchPatholLabMed,2020,144(11):1392-1396.DOI:10.5858/therapyinpatientssurvivingimmunecheckpointinhibitors-mmyocarditis[J].ClinResCardiol,2021,110(1):5[23]JaffeAS,VasileVC,MiloneM,etal.Diseasedanoncardiacsourceofincrease[24]LangRM,BadanoLPacchamberquantificationbyechocardiographyomtheAmericanSocietyofEchocardiographyandtheEuropeanAssociationofCardiovascularImag1-39.e14.DOI:10.1016/j.echo[25]ThavendiranathanP,Poulitrainimagingbyechocardiographyfortheearlydetectionofcardiotoreview[J].JAmCollCardiol,2014,63(25PtA):2751-2768.DOI:10.-relatedmyocarditis[J].JAmCollCardiol,2020,75(5):467[27]NegishiT,NegishiK,Thavendiranathanments[J].JACCCardiovascImaging,2017,10(5):518-522.DOI:10.101rdio-oncology[J].JACCCardioOncol,2020,2(5):677-689.DOI:10.10[29]OikonomouEK,KokkinidisDG,Kampaktsisprognosticvalueofleftventriculargloballongitudinalstrainforearlypredictionofchemotherapy-inducedcardiocreviewandmeta-analysis[J].JAMACardiol,2019,4(byechocardiographyforthepredictionofcardiotoxicityinchemotherapy-treatedpatients:ameta-analysis[J].JACCCardiovasc2020,13(3):881-882.DOI:10.1016/j.jcmg.2019.09.013.landradialstrainamongpatierpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].JPersMe[33]PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etthediagnosisandtreatmento 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