迷走神经调控脓毒症炎症反应的研究进展

统脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。尽的威胁[2]。促炎反应与抗炎反应之间的动态竞争失衡是脓毒症的病理生理特征，失衡的严重程度决定了脓毒症的预后[3]。死于脓毒症早期的患者通常归和高分解代谢等[3-4];然而，死于脓毒症后期的患者通常归因于抗炎反应引起的免疫抑制，表现为原发感染和继发感染的持续进展[3]。因此，深入研究经反射的方式发挥作用，因此又被称作“炎症反射”[5-6]。炎症反射的传入神经和传出神经分别负责炎症感知及炎症控制[6],这也表明免疫系统被神经馈抗炎信号，最终抑制炎症反应[5]。炎症反射将大脑与免疫细胞连接起来，即传入神经如何实现炎症感知，以及传出神经如何实现炎症控制[6]。迷走神近年来大量研究聚焦于阐释迷走神经介导的炎症反射在调节免疫应答中的作用机制[7-11]。基于近年来相关研究的新进展，现重点概述迷走神经是如何通过1.1迷走神经实现炎症反射的解剖基础：迷走神经是第10对脑神含有传入神经纤维(包括躯体感觉和内脏感觉)及传出神经纤维(包括躯体运动和内脏运动),从延髓下传分布至颈部、胸部和腹部，生理功能涉及心血管、呼吸道、胃肠道、免疫和内分泌系统的稳态调节[12-14]。内脏感觉神经在结节T),随后信号被投射至高级神经中枢，如下丘脑、杏仁核和皮质。内脏器官的感觉纤维占迷走神经总纤维数的60%～80%,传入神经节中的神经递质包括谷氨度外，还能通过炎症相关受体感知炎症信号[15-16]。疑核(nucleusambiguus,NA)和迷走神经背侧运动核(dorsalmotornucleusofthevagus0)、血管活性肠肽和降钙素基因相关蛋白为神经递质。前期研究表明，交感神经和副交感神经在维持免疫稳态中发挥了重要的调控作用[17-18],而迷走神如a7烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinicacetylcholinereceptora71.2迷走神经的炎症感知功能：外周神经元和中枢神经元均可以通过表达识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR),感知微环境中的病原体rnecrosisfactor-a,TNF-a)和白细胞介素-1β(interlenkin-1β,IL-1β)[7,11]。通常情况下，可以通过4种途径将外周炎症信号传递到中枢神经系统[19]:①脑室周器(circumventricularorgan,CVO)因缺乏血压力和渗透压激活，还能被TNF-α、IL-1β等炎症因子激活[15-16]。例如：Goehler等[20]报道，可通过脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导巨噬细胞分泌IL-1β或直接通过腹腔注射I聚糖对中枢蓝斑神经元的激活。Simons等[22]通过使迷走神经失能的方法发传递。另有研究表明，迷走神经的结节神经节表达的Toll样受体4(Toll-like炎症信号传入中枢，导致机体产生发热反应[23-24]。因此，迷走神经可以在1.3迷走神经的炎症控制功能：外周炎症信号传入中枢神经系统，中枢神经元整合后向外周反馈抗炎信号，而抗炎信号主要通过3种途径发挥抗炎作用[6,19,25-27]:①信号投射至下丘脑室旁核，通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA轴)释放皮质醇，从阻止促炎细胞因子释放和防止全身炎症反应，命名为“胆碱能抗炎通路”(cho体的免疫应答具有重要的调节作用。鉴于CAIP不仅是迷走神经实现炎症反射的效应途径，还是当前的研究热点。因此，现重点概述CAIP在抗炎信号传递和效激迷走神经会产生抗炎效应[8,28]。随后，研究者发现迷走神经发挥抗炎效应必须有α7nAChR的参与[29]。于是，Pavlo碱，通过活化表达α7nAChR的巨噬细胞发挥抗炎效应。经深入研究发现，迷走神经刺激(vagusnervestimulation,VNS)鼠的全身炎症反应，随即提出“脾脏在CAIP抗炎过程中不可或缺”的理论观点 [30-31]。然而，脾脏是没有迷走神经末梢分布的[32]。为了阐释迷走神经抗炎信号传递到脾脏[33-35]。脾内胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferase,ChAT)+T细胞被脾神经释放的去甲肾上腺素激活，并分泌乙酰胆碱 [11]。该研究成果解释了脾脏内乙酰胆碱的非神经来末梢也能实现胆碱能抗炎效应。Rana等[36]报道，VGX使盲肠结扎穿孔术(c有脾脏的情况下，CAIP依然能在多个疾病模型中发挥抗炎效应。Matteoli等[37]研究发现，迷走神经可以通过激活肠道的胆碱能肠神经元释放乙酰胆碱，然后直接与肠道巨噬细胞α7nAChR结合，从而抑制肠道炎症反应，并且该抗炎过程不依赖T细胞和脾脏。Teratani等[38]研究发现，迷走神经传出纤维与肠同样不依赖脾脏。Nishio等[39]报道，在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，支并不会影响腹腔支与腹腔神经节的联系[35],提示CAIP在肝脏的抗炎效应普弗细胞α7nAChR的影响[40]。由于选择性切断迷走左干并不会影响右侧腹腔支与腹腔神经节的联系[35],提示CAIP在肝脏的抗炎效应不需要脾脏的参出纤维末梢直接分布；②在肝脏和胃肠道这些器官中，CAIP发挥抗炎效应均后，第一时间感知炎症。例如：组织巨噬细胞在识别病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)后活化，产生TNF-a,TNF-a迅速激活传入迷走神经上的肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR),神经冲动将外周炎症信号传入大脑[15-16]。迷走神经的传性粒细胞、树突状细胞和单核细胞等[8,41-44],这些先天免疫细胞在脓毒症炎症反应中发挥了关键作用[42,45-47]。而且，除脓毒症外，CAIP对烧伤、多种炎症性疾病也具有抗炎效应[7,36,38,42,48-49]。由此可知，干预迷始在临床试验中用于治疗癫痫、慢性疼痛和头痛等慢性疾病[12]。2000年，Borovikova等[28]报道了VNS在脓毒症中的应用，发现VNS能够缓解LPS致脓毒症大鼠的全身炎症反应[28]。随后，研究者相继发现VNS在脓毒症中不仅能够抑制脾组织内巨噬细胞产生炎症因子[33],还能抑制脾中性粒细胞的表型转换[41],抑制炎症小体激活[50],改善脓毒症相关性脑病[51]。由此可见，基础研究的逐渐丰富，目前已开始进行临床前试验。研究显示，通过颈部VNS需求[52]。近期一项临床研究报道，脓毒症患者经过耳部VNS治疗5d后，可以显著降低循环中的促炎因子TNF-α和IL-1β的水平，并且能够提高抗炎因巨噬细胞分泌TNF-a[29],还能在大肠杆菌脓毒症中减轻肝组织病理损害[54]。近年研究表明，GTS-21(一种选择性a7nAChR激动剂)能够提高CLP致脓毒症的存活率，并且缓解肝脏的炎症反应[55]。GTS-21治疗CLP致脓毒症在促进感染灶细菌清除的同时，还能改善器官损害[44,56]。另外，有研究者症能够显著改善存活率，并降低循环炎症因子水平[17]。毒扁豆碱治疗CLP致脓毒症可抑制肝脏核转录因子-kB(nuclearfactor-kB,NF-kB)的蛋白显改善脓毒症预后[57]。β2-肾上腺素能受体(β2-adrenergicrecep够激活ChAT+T细胞，释放乙酰胆碱，从而发挥抗炎作用[58]。研究证明，平，并能提高CLP致脓毒症的存活率[58]。研究表明，沙丁胺醇可明显减轻CLP致脓毒症的肺部炎症和气道损伤[59]。另外，巨噬细胞和自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK细胞)也表达β2-AR,活化后对腺苷酸环化酶和丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路发挥调节作用[60]。近期一项研究表明，脑肠肽能够活化迷走神经，减轻脓毒症相关性小肠损伤[61]。尽管上述研究提示药理学激活CAIP通路可以改善脓毒症神经副作用而在转化医学中推广受限。相对而言，β2-AR激动剂的安全性较好，但是作用机制相对复杂，难以确定是否仅通过活化CAIP通路来发挥抗炎效2.3中医针刺：针刺是一种有效的中医治疗方法。胡森等[62]于2009的作用显著降低；随后，胡森等[63]又发现针刺足三里穴能减轻CLP致脓毒症穴需在迷走神经介导下才能发挥抗脓毒症效应。石现等[64]发现针刺足三里穴 [65]发现针刺足三里穴对LPS致脓毒症大鼠的肺微血管内皮细胞有显著的保护内毒素释放，降低全身炎症因子水平[66]。以上研究结果表明，以中医穴位为[67]。但是，目前迷走神经介导的针刺改善脓毒症炎症反应的具体作用3小结01/jama.2016.0287.e1063-el143.DOI:10.1097/stimulationattenuatesthesystemicinflammatotimulation,acomprehensiverevlesofacetylcholineandthemuscarinicandni-1betainimmunecellsoftheabdominalbetweentheimmuneandnervoussystems?[J].smediateactivationoflocuscoeruleusneuronsbyperipgthebraininsystemicaticvagotomydoesnotblockintrapeorLPS-inducedafferentflammatorypathway:coulditbetheefferentarmoftheinflethalendotoxemiaandpolymic-anatomicalevidenceindicatingindirectmodulationofmacrophanerveisrequiredforcholinergicantiinflammatoryontrolofTNFinendotoxemia[J].scularisresidentmacrophagesindependentofthrain-gutneuralarccetylcholinereceptorinncneuralsignalstothespleendown-DOI:10.2119/molmed.2012.00027.tylcholinereceptoragonistGTS-21improvesbacterialcleaviaregulationofmonocyterecruitmentandactivityinpolymi90.DOI:10.3389/fimmu.2022.83929utnotneutrophilsarenecessarytocontrol[48]胡建楠，刘书