药物溶解与分配

关于药物溶解与分配1、溶液的形成溶质溶剂举例气体气体空气（气溶体）液体气体水溶于氧气固体气体碘蒸汽在空气中气体液体碳化的水液体液体乙醇溶于水固体液体氯化钠溶液气体固体氢气溶于钯液体固体矿物油溶于石蜡固体固体金银混合物第一节概述第2页,共32页，2024年2月25日，星期天

气－液溶液

气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解气体的质量与该气体的分压成正比。

液－液溶液

液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系两种液体混合：完全互溶几乎不溶（加乳化剂）部分互溶（增溶，助溶）固－液溶液

增溶，助溶第3页,共32页，2024年2月25日，星期天2、溶液的种类理想溶液各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶质与溶剂分子之间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应、无熵变、无热效应。甲醇＋乙醇（√），硫酸＋水（×）真实溶液（非理想溶液）正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用，或两种或两种以上溶质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸碱反应等。溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。溶剂化作用放热，缔合作用吸热第4页,共32页，2024年2月25日，星期天拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压实验中总结出著名的。如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与其克分子分数的乘积。即

p1＝p10x1

式中p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压；

p10－纯溶剂的蒸气压；

x1－溶液中溶剂的克分子分数。

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药物分子溶剂化作用

溶剂化理论非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响第6页,共32页，2024年2月25日，星期天疏水作用:

第7页,共32页，2024年2月25日，星期天3、作用力

介电常数的概念和溶剂的选择介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中静电作用力之比例常数。Coulomb定律：f＝q1q2/r2，

f正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷，

r表示离子间的距离，表示介电常数溶剂水甲酸甘油二甲基亚砜甲醇乙醇乙醛介电常数8057564532.63021溶剂醋酸乙酸乙酯蓖麻油植物油液体石蜡介电常数9.76.14.83.52.125℃第8页,共32页，2024年2月25日，星期天

根据介电常数或极性分类

有机溶剂：2－190，越大极性越强极性溶剂：

>15-20

非极性溶剂:<15

半极性溶剂:能使极性溶剂与非极性溶剂互溶复合溶剂：＝1

1＋2

2（体积分数）练习题：计算25℃由35ml乙醇，20ml甘油，45ml水组成的混合溶剂的介电常数。第9页,共32页，2024年2月25日，星期天

溶解度与活度溶解度一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百分质量浓度（％），摩尔浓度（mol.L-1)极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；易溶：溶质1g（ml）能在溶剂1－10ml中溶解；溶解：溶质1g（ml）能在溶剂10－30ml中溶解；略溶：溶质1g（ml）能在溶剂100－1000ml中溶解；极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1000－10000ml中溶解；几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。活度（有效浓度）非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X（活度系数）第10页,共32页，2024年2月25日，星期天

溶解度参数（）

代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。作为物质极性的一种量度，越大极性越大。Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度，

1、2分别为溶剂和溶质的溶解度参数，V摩尔体积，R气体常数

1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，1＝1第11页,共32页，2024年2月25日，星期天练习题：碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔点为386K，摩尔蒸发热

Hv为48086.7Jmol－1，溶解热为15062.4Jmol-1,碘的摩尔体积为59cm3，CS2的溶解度参数

1为20.46(Jcm－3）1/2，求：1.碘的溶解度参数，2.碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩尔溶解度（假设溶液为稀溶液）

2=27.8(Jcm－3)1/2,X2=0.0693,M=1000X2/[(1-X2)76.13]=…(mol/kg)应用：处方筛选生物利用度预测生物膜的为21.07±0.82(Jcm－3）1/2，正辛醇的为21.07(Jcm－3）1/21kg溶剂中含溶质的物质的量溶质的物质的量与各组分的总物质的量之比第12页,共32页，2024年2月25日，星期天4、药物溶解性与分子结构药物分子与溶剂分子间相互作用

离子－偶极作用：

离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解盐酸普鲁卡因溶解于水

离子－诱导偶极作用：

离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极碘化钾与碘相互作用硝酸银与苯相互作用

第13页,共32页，2024年2月25日，星期天范德华力：静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力）极化分子与极化分子之间作用力多数酰胺、低级酮、醇溶于水

诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用）极化分子与非极化分子之间作用力苯溶于乙醇

2非极化分子极化时的变形极化率色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用）非极化分子之间作用力

I电离能分子间引力：ET＝EK＋ED＋ELμ偶极矩，kB玻耳兹曼常数第14页,共32页，2024年2月25日，星期天

范德华力特点：

它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力；它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小1－2个数量级没有方向性和饱和性作用范围约几百皮米（pm），属于长程作用力其中最主要的是色散力分子间力与药物溶解度：结构相似相溶原理根据⊿G＝⊿H－T⊿S，（⊿S>0）溶解过程⊿H较小，⊿G为负，两者互溶，甲醇与乙醇若⊿H变大，⊿G为正，两者不能溶解，如水和苯第15页,共32页，2024年2月25日，星期天氢键：

H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力，与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。

X－H•••Y

特点：键能（<30KJmol-1）比化学键弱，比范德华力强方向性和饱和性

X,Y电负性越大氢键越强,Y半径越小氢键越强氢键对物质物理化学性质的影响分子间氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、密度、表面张力、黏度增大，影响晶体结构

H2O沸点>H2S

分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解度，酸碱性苯酚的邻位－NO2，－COOH，－CONH2

邻硝基苯酚的熔点45℃，间硝基苯酚熔点96℃

NH4OH弱碱，R4NOH强碱

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药物分子结构与溶解度

化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系

lnS=-4.3A+11.78

化合物A/nm2

溶解度/molL-1沸点/℃

正戊醇3.0390.26137.83-甲基－1－丁醇2.9140.311131.22-甲基－1－丁醇2.8940.347128.7第17页,共32页，2024年2月25日，星期天

熔点高，药物在水中溶解度低药物熔点/℃溶解度/molL-1磺胺嘧啶25377磺胺甲嘧啶236200磺胺吡啶192290磺胺噻唑174590第18页,共32页，2024年2月25日，星期天第二节影响药物溶解度的因素1、溶剂（极性、介电常数）药用溶剂种类

水溶剂非水溶剂：醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600

苯甲醇，多数与水混溶二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环，与水、乙醇、酯类混溶醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水混溶，溶于乙醇、甘油酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺

N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油第19页,共32页，2024年2月25日，星期天

混合溶剂的选择

稳定性良好：能与药物配伍，保持药物稳定性，不受空气、光、金属、酸碱影响，不易长微生物适应制剂制备要求：可溶解药物，可加热灭菌，沸点较高，凝固点低，较大温度范围内流动，能与水混溶适应医疗要求：药理惰性，无毒性、致敏性、降压性、致热性、无溶血，注射部位无刺激，在体内吸收排泄混合溶剂（潜溶剂）：在水中加入一种或几种与水互溶的其他溶剂，使难溶或不溶于水的药物溶解常用潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇氢化可的松、盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液/水－丙二醇

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取代基种类影响药物水中溶解度取代基：疏水性取代基－CH3，－CH2－，－N(CH3)2,

－SCH3，－OCH2CH3，－F，－Cl，－Br

微亲水性取代基－NO2，－COOH

亲水性取代基－CHO，－NH2

强亲水性取代基－COO－，－NH3＋，－OH

取代基位置：邻二苯酚间二苯酚对二苯酚熔点/℃105111170溶解度/molL-14.09.00.602、溶质分子结构第21页,共32页，2024年2月25日，星期天

晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型

晶型：稳定型和亚稳定型维生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120

溶剂化物：溶解度顺序水化物<无水物<有机溶剂化物

结晶型吸收速率mg/h/cm2无水物1.84×10-3一乙醇化物8.70×10-3半丙酮化物2.20×10-3第22页,共32页，2024年2月25日，星期天3、pH弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-]弱碱:pH=pKa+log[B]/[BH+]4、粒径大小粒径r＝10－9－10－7m时有影响，大于2×10－6m无影响粒径愈小，溶解度愈大第23页,共32页，2024年2月25日，星期天5、温度

溶解过程吸热⊿Hs>0,温度升高溶解度升高（固体）溶解过程放热⊿Hs<0,温度升高溶解度降低（气体）习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度温度/℃:30354050溶解度/mg(100ml)-1:66.083.0106.5170.0求25℃时吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度和溶解焓。第24页,共32页，2024年2月25日，星期天

温度对部分互溶体系溶解度的影响（1）上临界溶解温度温度（℃）上层酚（%W/W)下层酚（%W/W)102040606565.857.58.49.616.823.934.075.072.266.855.145.834.0温度0107080酚浓度（2）下临界溶解温度：三乙胺-水18.5

℃，含30%三乙胺（3）上下临界溶解温度：烟碱-水上208℃，含32%，下60.88℃，含29%

（4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水第25页,共32页，2024年2月25日，星期天6、添加物助溶剂：与药物分子形成可溶性络合物

分类：

有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸钠，1:1.2

茶碱/水1：120，乙二胺，1:5

增溶剂：形成胶束7、形成包合物或固体分散体第26页,共32页，2024年2月25日，星期天第三节增加药物溶解度的办法混合溶剂法

苯巴比妥在乙醇－水混合溶剂中的溶解度乙醇/%203035404550

溶解度/g(100ml)-10.220.440.660.881.331.77

助溶剂增溶剂：用量CMC

制成可溶性盐

制成包合物或固体分散体第27页,共32页，2024年2月25日，星期天第四节固体在液体中的溶出速度

Noyes-Whitney溶出方程

漏槽条件Cs>>C，dC/dt=k’Cs

影响溶出速度的因素：药物粒径、药物溶解度、溶出介质体积、扩散系数、扩散层厚度（与搅拌速度、搅拌器形状大小位置、溶出介质的黏度和体积、容器形状和大小有关）第28页,共32页，2024年2月25日，星期天第五节药物在油/水两相中的分配1、分配平衡热力学分配系数P

分配定律P＝

0/w，0

w分别为药物在油相与水相中的活度

P值越大则脂溶性越强

药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在水相和油相，没有解离和缔合，P称为