骨髓瘤残留病监测课件

多发性骨髓瘤微小残留病灶内容多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？评估和监测MRD使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局骨髓瘤患者的生存期持续改善KristinssonSY,etal.Leukemia.2021;28:1346-1348.10075502502.507.55.010.0YrsAfterDiagnosisAges0-50Yrs1973-1979

1980-1989

1990-1999

2000-2021CumulativePercentSurvival美国SEERNCI新药的使用，很多MM患者都能获得很好的缓解MailankodyS,etal.NatRevClinOncol.2021,May;12(5):286-2952021IMWG治疗缓解评价标准免疫学完全缓解：sCR+骨髓中没有表型异常的浆细胞（4色及以上多参流式细胞技术，检测至少1百万细胞）分子学完全缓解：sCR+ASO-PCR阴性严格意思上完全缓解（sCR）：CR+流离轻链比率正常+免疫组化（或2-4色流式细胞技术）未发现克隆性浆细胞完全缓解：血清和尿免疫固定电泳阴性；软组织浆细胞瘤消失；骨髓浆细胞<5%VGPR:血清和尿M蛋白免疫固定电泳阳性但是电泳检测阴性，或者血清M蛋白降低大于等于90%且尿M蛋白<100mg/24h.部分缓解:血清M蛋白下降≥50%且24小时尿M蛋白下降≥90%或<200mg/24h；同时，软组织浆细胞瘤缩小≥50%(如果基线时有软组织浆细胞瘤)疾病稳定：未达到CR、VGPR、PR或PD疾病进展：以下指标从最低值增长25%：血清M蛋白(绝对增长必须≥0.5g/dL);和/或尿M蛋白（绝对增长必须≥200mg/24h）;和/或发生新的骨损害或软组织浆细胞瘤，或既往存在的骨损伤或软组织瘤扩大。RaikumarSV,etal.Blood,2021(117),4691-46952021年NCCN疗效评估更新NCCNGuidelinesversion2.2021.MultipleMyeloma持续获得CR的患者，生存更优基线FISH高危和流式细胞MRD阳性，是预测CR不能持续的2个独立因素。Cancer2021;113:355–9.Blood.2021;119(3):687-69101234567到达sCR的患者，OS更优Immunohistochemistry(sCR)KapoorP,etal.JClinOncol.2021;31:4529-4535.1.00.80.60.40.20YrsSinceTransplantationProbabilityofOSsCRn=109medianOS:NRCRn=37medianOS:81monthsnCRn=91medianOS:60monthsThe5-yearOSis80%,53%,and47%,forpatientsachievingsCR,CR,andnCR,respectively(P<0

.001).诊断时PR(50%M蛋白降低)nCR(仅免疫固定电泳阳性)CR(免疫固定电泳阴性)1x1012骨髓瘤细胞数目1x108MRD状态是一个相对的评估CureMRD-非定量ASO-PCR〔骨髓〕1x1041x106MRD+0MailankodyS,etal.NatRevClinOncol.2021,May;12(5):286-29510MRCIX:HDT/ASCT后100天MRD状态联合细胞遗传学因素对患者预后的影响RawstronA,etal.JClinOncol.2021;31:2540-2547无不良细胞遗传学因素且MRD-的患者预后最好；有不良细胞遗传学因素且MRD持续阳性的患者预后最差。Adverse:gain(1q),del(1p32),t(4;14),t(14;20),t(14;16),del(17p)Favorableprofilescomprisedtheremainderandincludedhyperdiploidy,t(11;14),andt(6;14).内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播MRD-

MRD-(n=63)MRD+

MRD-(n=84)MRD+MRD+

(n=189)Transplant-eligibleptsincludedintheGEM2000&GEM2005MENOS65studies.Medianfollow-up:5yrs.RawstronA,etal.JClinOncol.2021;31:2540-2547.140120100806040200100806040200P<.001Progression(%)MosFromMRDAssessmentMedian:9yrsMedian:5yrsMedian:3yrsΔ

6yrsMRD状态可反响MM患者化疗敏感性MRD-(n=213)CRbutMRD+(n=88)nCR/MRD+(n=54)PR(n=131)Transplant-eligibleptsincludedintheGEM2000&GEM2005MENOS65studies.Medianfollow-up:5yrs.*Measuredbylesssensitive4-colorflow.140120100806040200100806040200MRD-vsCR/MRD+:P<.001MRD-vsCR/MRD+:P<.001MRD-medianTTP:5yrsMRD-medianOS:12yrsMosFromMRDAssessmentProgression(%)OS(%)RawstronA,etal.JClinOncol.2021;31:2540-2547.HDT/ASCT后获得CR的患者如MRD持续阳性那么生存与获得nCR/PR的患者相似140120100806040200MosFromMRDAssessment100806040200内容多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？评估和监测MRD使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局恶性浆细胞：CD19-；a|CD38表达较弱；b|CD45-；c|CD56+;d|CD117+;e|CD27-;f|CD81-.MailankodyS,etal.NatRevClinOncol.2021;12(5):286-295theEuropeanMyelomaNetworkandInternationalClinicalCytometrySocietyandEuropeanSocietyforClinicalCellAnalysisMyelomaMRDConsensusCommittee

推荐采用这些被验证过的抗体组合之一。Keystandardmarkers:CD38,CD19,CD56,CD45,andCD138Additionalmarkerstoconsider:CD27,CD81,CD117MailankodyS,etal.NatRevClinOncol.2021,May;12(5):286-2954个版面显示正常浆细胞〔黑点〕和恶性浆细胞〔绿点〕，来自同一个患者的骨髓样本。a|84个恶性浆细胞，分析了3,000,000个细胞。b|30个恶性浆细胞，分析了1,000,000个细胞。c|14个恶性浆细胞，分析了500,000个细胞。d|仅6个恶性浆细胞，分析了100,000个细胞MailankodyS,etal.NatRevClinOncol.2021,May;12(5):286-295MRDofbonemarrowbasedonblindbiopsiesLimitationonanytestperformedPotentialforfalsenegativesMRD检测方案各中心存在很大差异。大局部中心在患者获得CR的时候检测MRD。1.FlandersA,etal.Blood.2021;122:1088-1089.2.RawstronAC,etal.Haematologica.2021;93:431-438.分子水平MRD检测ASO-PCR高通量VDJ测序高通量外显子测序高通量测序MRD结果预测CR患者的预后定量；扩增、测序免疫球蛋白基因片段，采用IGH-VDJH，IGH-DJH和IGK通用引物。高通量MRD状态将CR患者群分为了2类，预后的差异非常大Martinez-LopezJ,etal.Blood.2021;123:3073-3079.TTP(%)100806040200100150050MosP=.0009n=26n=36TTP(CRPts)MRD-

MRD+

Threshold:10-5评价指标ASO-PCRVDJ测序外显子或基因组测序流式细胞技术普适性NO（患者特异性引物）YesYesYes敏感性1in10^51in10^5未知1in10^4to10^5样品来源骨髓穿刺骨髓穿刺或外周血骨髓穿刺或外周血骨髓穿刺样品质量评估NoNoNoYes采样误差可能可通过使用外周血克服可通过采用外周血克服可能克隆演化不能检测到有限度的检测到可检测到不能检测到检测时间数天一周数天到数周数小时观察者间变异可能未知未知可观临床结局和MRD阴性的相关性改善PFS和OS改善PFS和OS未知改善PFS和OSMailankodyS,etal.NatRevClinOncol.2021,May;12(5):286-295内容多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？评估和监测MRD使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局免疫学缓解能转化为更优的PFS

-------->65岁，非移植患者PaivaBetal;JClinOncol.2021;29(12):1627-33.免疫学缓解能转化为更优的PFS和OS

------------<65岁，移植患者

Paiva.Blood.2021;112:4017-4023免疫学缓解能转化为更优的PFS，NotOS--------------<65岁，移植患者RawstronA,etal.JClinOncol.2021;31(20):2540-7.MRD每降低一个log，PFS和OS持续改善图A和图B，所有移植后100天接受MRD评估患者；图C和图D，所有移植后100天接受MRD评估且获得CR的患者。PFS年<10-43.110-4-<10-32.710-3-<10-21.910-2-<10-11.7≥10-10.8OS年<10-4未达到10-4-<10-36.810-3-<10-25.910-2-<10-14≥10-11Rawstron.Blood.2021;125(12):1932-1935复发患者化疗/ASCT挽救治疗后到达CR，

MRD阴性，TTP显著延长复发患者，异基因移植挽救治疗后到达CR，

MRD状态不影响TTP异基因移植后，再次复发可能更多表现在髓外，影响了骨髓MRD检测的价值。MM维持治疗:

哪些患者需要维持治疗&维持治疗多长时间?针对这个问题，可以利用MRD信息，开展临床研究维持治疗的几个潜在缺乏:不必要的化疗可能导致不良事件，增加费用，以及继发肿瘤。因此，确定维持治疗的获益人群及维持治疗的时间，具有临床意义。KumarS.ClinAdvHematolOncol.2021;12:133-134.InductionHDT/

ASCTMaintenanceRMaintenanceNoMaintenanceMRD+MRD-ConsolidationSerialMRDmonitoringGEM2021MENOS65(NCT01916252)&GEM2021MAIN1styr2ndyr3rdyrRawstronA,etal.JClinOncol.2021;31(20):2540-7.Subset(n=99)oftrialptsrandomizedtothalidomidemaintenancetherapyorplaceboafterASCTMRD与PFSandOS相关StudyTreatmentArmsTestMethodOutcomes(MRD-vsMRD+)Paivaetal(2008)6alternatingcyclesofVBMCPandVBAD,followedbyHDT/ASCT(n=577)4-colorflowcytometryMedianPFS:71vs37mos(P<.001)

MedianOS:notreachedvs89mos(P=.02)Paivaetal(2012)6cyclesofVMPorVTP

(n=102)4-colorflowcytometryMedianPFS:notreachedvs35mos(P<.02)

MedianOS:notsignificantlydifferentKorthalsetal(2012)IdarubicinordexamethasoneplusHDT/ASCT(n=53)ASO-PCRMedianEFS:35vs20mos(P=.001)MedianOS:70vs45mos(P=.04)Rawstronetal(2013)CVADorCTDplusHDT/ASCT(n=378)6-colorflowcytometryMedianPFS:28.6vs15.5mos(P=.001)MedianOS:80.6vs59.0mos(P=.018)Puigetal(2014