第五章 制剂新技术

第五章制剂新技术制剂新技术涉及范围广，内容主要有固体分散技术、包合技术、微囊与微球、纳米乳与亚纳米乳、纳米囊与纳米球、脂质体的制备技术等。本章仅介绍固体分散技术、包合技术和微囊的制备技术。第一节固体分散技术固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术，难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。为阐明固体分散技术的特点，有必要先介绍Nernst－Noyes－Whitney方程及其应用。1、固体剂型的吸收药物从用药部位进入血液的过程，称为吸收。对于固体剂型（散剂、胶囊剂、片剂、丸剂）来说，吸收的过程可分为两步：①药物从剂型中的释放、溶解；②药物通过生物膜进入血液。前一步以剂型条件为主，后一步以生理因素为主，对同一药物来说，其吸收量通常正比于药物从剂型中溶出的量。口服固体剂型的吸收不同于口服液体剂型。固体剂型口服后，药物不能立即与胃肠液接触而吸收，在胃肠液中要经过以下的过程：

固体剂型崩解（分散）成含辅料的颗粒溶出溶解进入胃肠液中的药物经生物膜吸收吸收进入血液的药物消除口服固体剂型吸收快慢的次序一般是：散剂>胶囊剂>片剂>丸剂。当溶出速度成为吸收的限速过程时，任何能影响溶出速度的因素必然会影响吸收。难溶性药物不仅溶解度小，而且溶解过程也极缓慢，即溶出速度极小，溶出速度小是导致难溶性药物吸收困难、影响疗效的主要原因。一般认为，药物溶解度在0.1mg•ml－1以下者（也有人认为在1mg•ml－1以下者），它的吸收受溶出速度限制。使药物（尤其是难溶性药物）从固体剂型中溶出速度加快，则吸收速度也加快。那么，采取何措施才能使难溶性药物从固体剂型中溶出速度加快呢？首先让我们看看药物溶解的模式图。

当药物固体微粒处于溶剂或胃肠液中时，首先在微粒表面溶解成饱和层，浓度为Cs；在饱和层之外，是一层厚度为δ的扩散层，药物在扩散层中的浓度呈梯度下降，再由扩散层转入总体溶液，浓度为C，药物的溶出速度可用Nernst－Noyes－Whitney方程式表示：

dC/dt＝DS(Cs-C)/Vδ式中，D—溶出药物的扩散系数；V—溶液体积；S—固体药物的表面积。体外实验时，由上述公式可以看出：浓度差（Cs—C）是药物从固体微粒溶出的动力。随着时间的推移，C↑→dc/dt↓随着温度T↑→Cs和D↑→dc/dt↑溶液的粘度η↑→D↓→dc/dt↓振摇或搅拌（包括胃肠蠕动）使δ↓→dc/dt↑减小固体微粒的粒径→S↑→dc/dt↑改变溶液的pH值来增加药物的Cs→dc/dt↑公式中S是指固体药物与溶液（或胃肠液）之间的有效接触面积，故对疏水性药物而言，它与溶液之间的有效接触面积比实际表面积要小得多，因此，加入表面活性剂使疏水性药物表面能充分被溶液润湿→S↑→dc/dt↑

对于口服固体制剂，在受溶出速度限制的吸收过程中，由于溶解了的药物立即被吸收，故C<<Cs，上式可简化为：

dc/dt＝DSCS/vδ，令K＝D/vδ(k—溶出速度常数)则：dc/dt＝kSCs(A)（A）式的溶出条件（C<<Cs，即C低于0.1Cs）称为漏槽条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。

（A）式清楚地表明，当药物的吸收受扩散过程控制时，吸收速度与S、Cs成正比。定温时Cs及k均为常数，故减小药物粒径、增大药物与体液接触面的方法，可以提高溶出速度，从而增大药物在体内的吸收量。此点在制剂技术中很有实用价值。

在固体分散体中，由于难溶性药物高度分散在另一种固体载体中，故S很大，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。

2、固体分散体中常用载体材料固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体应无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化等。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。（1）水溶性载体材料有PEG类（最常用PEG4000与6000）、聚维酮类、表面活性剂类（如poloxamer188）、有机酸类（枸橼酸、酒石酸等）、纤维素衍生物（HPC、HPMC等）。(2)难溶性载体材料有纤维素类（EC常用）、聚丙烯酸树脂类、其他类（如胆固醇、蜂蜡、硬脂酸钠等）。(3)肠溶性载体材料有纤维素类（邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、聚丙烯酸树脂类等。3、固体分散体的制备方法固体分散体的常用制备方法有6种，不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。（1）熔融法将药物与载体混匀，加热至熔融，剧烈搅拌下速冷成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上使成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。本法适用于对热稳定的药物，关键是冷却必须迅速。本法可制滴丸。（2）溶剂法（也称共沉淀法）将药物与载体共同溶于适当的有机溶剂中，蒸去溶剂后，得到药物在载体中混合而成的共沉淀固体分散物。本法适用于对热不稳定或易挥发的药物。（3）研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。其他制备方法尚有：溶剂—熔融法、溶剂—喷雾（冷冻）干燥法、双螺旋挤压法。4、固体分散体的类型固体分散体主要有3种类型：（1）简单低共熔混合物（低共熔物）当药物与载体的比例恰好是形成低共熔物的比例时，药物以微晶的形式分散在载体材料中成物理混合物（为均匀分散；若比例量偏离低共熔物比例过远，则呈非均匀分散。故快速搅拌下迅速冷却的目的就是防止出现非均匀分散）。（2）固态溶液药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。固态溶液比低共熔物的溶出速度大得多，原因是前者的药物分散度较后者高的缘故。（3）共沉淀物共沉淀物是由药物与载体材料以适当的比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。注：药物晶体受到载体如PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。结晶型药物的晶格排列有序，分子间引力较大，溶解时因须拆散晶格而吸收热量，而非晶型物（无定形物）溶解时，无须克服晶格能，故无定形药物比相对应的结晶型药物易溶解。5、固体分散体的速释与缓释原理（1）速释原理1）药物的高度分散状态分子状态分散即上面提及的固态溶液，这种固体分散体的溶出速度最快。胶体、无定形和微晶等状态分散胶体晶态的粒子大小为1—100nm之间；有些药物易形成亚稳定态（为多晶型中的一种状态；结晶不同，则结晶晶格的排列不同，因而分子间的引力也不同）；而有些药物可形成无定形态（非晶体药物）。药物由于所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢（包括亚稳定态和胶态）。2）载体材料对药物溶出的促进作用载体材料使药物具有可湿性：即使有效接触面积S↑→dc/dt↑→吸收↑载体保证了药物的高度分散性载体对药物有抑晶作用：载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，或使药物成为无定形态。（2）缓释原理药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。6、固体分散体的物相鉴定(1)溶解度及溶出速率将药物制成固体分散体后，药物溶解度和溶出速率会有改变。(2)热分析法采用DSC或DTA，观察药物吸热特征峰的消失。（3）X射线衍射法观察药物在某些衍射角处的特征衍射峰是否消失。（4）红外光谱法观察药物在某些波数处的特征吸收峰是否产生位移（药物与载体材料产生氢键结合将导致特征吸收峰位移）。（5）核磁共振谱法第二节包合技术

包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。主分子（包合材料如胆酸、环糊精、核酸、淀粉等）具有较大的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，形成分子囊。1、环糊精（CYD）的结构与性质CYD为非还原性的白色结晶性的水溶性粉末，常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。葡萄糖分子的构象为椅式（最稳定的构象），故CYD是环状中空圆筒型的结构。三种CYD中以β—CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大。动物试验证明β—CYD毒性很低，且可作为糖类被人体吸收。

在CYD分子中引入葡糖基后其水溶性显著提高，如葡糖基—β—CYD可作为注射用的包合材料（25℃时溶解度为970g•L－1）。

2、包合物的制备方法（1）饱和水溶液法将CYD配成饱和水溶液，加入药物(难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解)混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出，且可定量地将包合物分离出来。（2）研磨法取β—CYD加入2—5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。（3）其他制备方法：冷冻干燥法、喷雾干燥法

3、包合作用的影响因素（1）药物的极性或缔合作用的影响由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非解离型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。（2）包合作用竞争性的影响包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。4、包合物在药剂上的应用（1）增加药物的溶解度（2）提高药物的稳定性（3）液体药物的粉末化（4）防止挥发性成分挥发（5）遮盖药物的不良臭味（6）提高药物的生物利用度（7）降低药物的刺激性、毒副作用等（8）使药物具缓释性5、包合物的验证（1）X射线衍射法观察药物在某些衍射角处的特征衍射峰是否消失。（2）红外光谱法观察药物在某些波数处的特征吸收峰是否减弱。（3）热分析法（DTA、DSC）观察包合物的吸热峰是否发生位移或消失。（4）圆二色谱法（5）荧光光度法（6）核磁共振法（7）UV分光光度法第三节微囊与微球的制备技术1、概述利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型的微囊；也可使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，称微球。微囊和微球的粒径属µm级（如5µm—250µm），两者的制备方法有相似之处，成囊或球的制备过程通称微型包囊术，简称微囊化。

药物微囊化的目的：（1）掩盖药物的不良气味和口味；（2）提高药物的稳定性；（3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；（4）使液体药物固态化便于应用与贮存；（5）减少复方药物的配伍变化；（6）可制备缓释或控释制剂；（7）使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；（8）可将活细胞或生物活性物质包囊。

2、囊心物与囊材（1）囊心物：固体、液体药物均可作为囊心物进行微囊化。囊心物除主药外还可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂、控制释放速率的阻滞剂、促进剂以及改善囊膜可塑性的增塑剂等。（2）囊材囊材可分天然、半合成或合成的高分子材料。天然的高分子材料常用的有明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖等。半合成高分子囊材常用的有CMC-Na（常与明胶复配作复合囊材）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、MC、HPMC等。合成高分子囊材生物可降解材料如聚碳酯、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）等，无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。

3、微囊的制备微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的制备方法。（1）物理化学法本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。相分离法可分为：凝聚法（适用于水不溶性固体或液体药物）溶剂—非溶剂法（水溶性及亲水性固体或液体药物）复乳包囊法（水溶性及水不溶性固体或液体药物）【凝聚法】常用的介质是水（去离子水或蒸馏水）。它是水不溶性的固体或液体药物进行微囊化最常用的方法。凝聚法又可分为：单凝聚法（采用单一的囊材）复凝聚法（采用复合囊材）以下仅以复凝聚法制备微囊为例，介绍其制备工艺、工艺要点等。【复凝聚法】方法与原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联形成复合物（即复合囊材）后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。工艺流程：以明胶—