晚期心力衰竭治疗策略(2022解读)

2022晚期（D阶段）心力衰竭治疗策略2022-03-01现状：我国心力衰竭危害严重死亡率居高不下反复住院社会及家庭负担沉重

5年生存率34%，同恶性肿瘤发病率持续增高老年患者住院首要原因心衰是所有心血管病中晚期阶段

我国成人心衰患病率为0.9%，至少有800万心衰患者庞大高危人群：高血压2.7亿、糖尿病9200万、心梗250万慢性心衰发生发展的各阶段—重在预防心衰的阶段定义患病人群举例阶段A（前心衰阶段）患者为心衰的高发危险人群，尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征。高血压、冠心病、糖尿病。阶段B（前临床心衰阶段）患者从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。左室肥厚、无症状心脏瓣膜病、OMI等。阶段C（临床心衰阶段）患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征。有结构性心脏病伴有症状、体征。阶段D（难治性终末期)）患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。因心衰须反复住院，且不能安全出院者C/D期人群死亡率显著高于A/B期2029例年龄≥45岁的明尼苏达州居民中位随访5.5年早期干预A/B期人群，对于减少心衰发病率、死亡率，改善预后至关重要生存率(%)Log-rankp<0.0001大样本社区人群调查AmmarKA,etal.Circulation.2007;115(12):1563-70临床实践发现

晚期心衰患者反复住院与死亡风险增加呈正相关GheorghiadeM,etal.AmJCardiol.2005;96(6A):11G-17G.症状严重程度终末期

HF中重度

HF轻度HF猝死一、识别心衰终末期患者.二、积极与患者沟通。三、不予承诺.四、制定治疗目标与尊重患者意愿.五、优化治疗方法.六、正确指导.

面对晚期（D阶段）心衰，我们还能做什么？

2015HFSA（美国心衰学会）发布晚期(D期)心力衰竭共识，共识认为应进行综合评估晚期（D阶段）心衰患者，包括临床因素、实验室检查、血液动力学评估、影像学检查等。（SHFM，西雅图心力衰竭模型；HFSS，心力衰竭生存评分；LVAD，左心室辅助装置；MR，二尖瓣反流；TR，三尖瓣反流）1.Advanced（StageD）HeartFailure：AStatementfromtheHeartFailureSocietyofAmericaGuidelinesCommittee.JCardFail.2015May4.2.AnjuNohria，etal.MedicalManagementofAdvancedHeartFailure.BMJ.2012

3.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用药指南.中国医学前沿杂志，2016，8（9）:19-66.

一、识别心衰终末期患者晚期心衰的定义和诊断标准1.Advanced（StageD）HeartFailure：AStatementfromtheHeartFailureSocietyofAmericaGuidelinesCommittee.JCardFail.2015May4.2.AnjuNohria，etal.MedicalManagementofAdvancedHeartFailure.BMJ.2012

3.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用药指南.中国医学前沿杂志，2016，8（9）:19-66.

欧美指南中，晚期（D阶段）心衰的定义和诊断标准存在差异；我国心衰指南中将D阶段心衰称为终末期心力衰竭。。应考虑高级治疗评估的晚期心衰指征

1.Advanced（StageD）HeartFailure：AStatementfromtheHeartFailureSocietyofAmericaGuidelinesCommittee.JCardFail.2015May4.2.AnjuNohria，etal.MedicalManagementofAdvancedHeartFailure.BMJ.2012

3.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志.2014，42（2）:98-1224.心力衰竭合理用药指南.中国医学前沿杂志，2016，8（9）:19-66.

难治性心衰不等同于终末期心衰。终末期心力衰竭多数为严重器质性心脏病终末期，其血流动力学恶化一般不可逆，同时终末期心力衰竭都是顽固性(难治性)心力衰竭；但是顽固性心力衰竭也包括了C期心力衰竭，部分患者是由于合并症诊断考虑不周，治疗措施不力或治疗不当所致，这部分患者经过努力调整治疗方案和悉心治疗后，有可能挽回患者生命，康复出院，变难治为可治。面对晚期（D阶段）心衰，我们还能做什么？二、与患者沟通：对于患者及家属而言，将治疗重点从延长存活期转变为优化剩余存活时间需要一个过程，医生的引导有助于患者及家属更好的接受这一观念，例如说“你有什么担心的事吗？”、“今年夏天你希望做哪些事？”，若患者仍无法理解你的用意，可以说“你有什么事需要对家人交代吗？”一旦患者接受了“有限时间”这一观点，其后就需要明确哪些事对患者和家属最重要，这是优化剩余时间的最直接的方法。三、不予承诺：患者及家属常因“还能活多久”的问题而倍感压力，而经验最丰富的专家也无法回答这个问题，因为心衰比癌症更加不可预测。保守估计存活时间可能对患者造成伤害，因为患者可能根据预期结果规划剩余时间，然后在渡过预言期限后不知所措，医生应告知患者死亡可能发生在任何时间，以便家属有足够的心理准备。在只有6个月存活期的患者中，1/4在3个月内死亡，也有1/4可存活2年以上。四、制定治疗目标与尊重患者意愿：

姑息治疗顾名思义是对已知寿命短的恶性疾病采用的非积极治疗。在终末期心衰患者可能更喜欢用“临终关怀”。相对癌症患者的管理，生命的长度是很难在心力衰竭中设置预测。即使患者与家属仍在关注存活期，医生也应根据相关指南制定医疗保健代理决策，明确坚持“无获益不治疗”原则。尊重患者意愿。例如适时停止部分药物及ICD功能，避免濒死前反复的电击，同时考虑死亡和复苏处理取向等，旨在使患者有尊严、无痛苦、安详地走向生命终点。五、正确指导：

患者及家属面对死亡时往往因心情复杂而难以抉择，患者认为作出决定意味着放弃或辜负了家人的期望，家属也不忍心放弃治疗。医生应制定合理的整体治疗计划，并根据家属意愿修改细节。同时告知家属这并非是在加速或延迟死亡，而是尽可能使患者在该过程中保持舒适与尊严。治疗计划无效时，出院回家、看见亲人或宠物似乎对患者更有效。面对晚期（D阶段）心衰，我们还能做什么？六、优化治疗方法

：

患者症状严重时不得不进行必要治疗，心衰终末期常见症状常由心室填充压过高所致，利尿剂与血管舒张药可缓解患者症状，提高患者生活质量。神经激素干预已无法改变心衰末期患者的心室重构，不恰当使用ACEI/ARB及β受体阻滞剂可能降低肾血流量及尿量，此类药物往往会降低血压并减少疾病终末期的大脑及内脏灌注。但是D期患者在血压降低至边缘状态的情况下仍然需要更大剂量的利尿剂，以至不得不使用正性肌力药物维持血流动力学，这些治疗措施可能反过来加重终末器官功能障碍，使得终末期心衰的药物治疗矛盾重重且效果有限。

心衰末期患者常常合并抑郁及焦虑情绪，加重患者的呼吸困难及烦躁，苯二氮卓类药对患者的焦虑及烦躁有帮助。但只能小剂量应用，避免影响呼吸参数。抗抑郁药治疗心力衰竭的安全性和有效性的研究很少。优化治疗中非常有效和可以改善患者症状及最终预后的治疗方式是心脏辅助装置和心脏移植，对部分尚未出现严重多器官功能衰竭的D期心衰患者应进行评估及治疗。面对晚期（D阶段）心衰，我们还能做什么？控制液体潴留一：难治性心衰伴顽固性水肿限制水钠摄入对难治性心衰症状严重者应严格限制钠盐，<2g/d血清钠正常，水肿仍难消退，可短期进一步限制1g/d水的摄入量<1200ml/d利尿剂联合应用利尿剂抵抗：尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为“利尿剂抵抗”，常出现在有高死亡率危险的HF人群中。有人建议：每日静脉呋塞米≥80毫克，但仍不能达到合适的尿量（0.5-1.0ml/kg/h）即为“利尿剂抵抗”。治疗策略：较大剂量呋塞米持续输注或弹丸式静脉推注。联合应用小剂量多巴胺、奈西利肽、提高血浆胶体渗透压，最常用的办法是输白蛋白或血浆。在袢利尿剂基础上加用噻嗪类利尿剂、托伐普坦、螺内酯血液超滤治疗控制液体潴留二：处理低钠血症目前认为加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）是治疗水肿伴低钠血症的首选用药。D期心衰患者出现顽固性低钠血症的原因：饮食，吸收及大剂量利尿剂的使用，AVP（抗利尿激素）非渗透性分泌。加压素V2受体拮抗剂-托伐普坦（苏麦卡

）作用机理15苏麦卡

（托伐普坦）是高选择V2受体拮抗剂，其与V2受体的亲和性是天然加压素AVP的1.8倍。肾小管集合管肾血管自由水苏麦卡与肾脏集合管的V2受体的结合，阻止了抗利尿激素的作用，水通道蛋白2从内膜上脱落,并使其表达降低;将病理状态下出现的水通道重新封住。精氨酸加压素AVP（抗利尿激素）—V2受体苏麦卡

（托伐普坦）增加尿液中水的排泄,且是不含电解质的游离水的排泄,这样减少水储留,同时降低血容量并使血钠离子能恢复到正常水平托伐普坦作用不依赖白蛋白水平

托伐普坦与α-1-酸性糖蛋白结合，心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加呋塞米作用与肾小管的官腔面，需要有机阴离子转运蛋白作用将其从血管内转运到肾小管的官腔，然后随原尿运行到亨利氏袢的升段发挥作用。当白蛋白水平低时，转运到肾小管官腔里的呋塞米减少，作用减弱。

托伐普坦与袢利尿剂的差别不仅在其排水不依赖排钠，其排水也不依赖白蛋白。短期：苏麦卡®明显改善心衰症状n=1829n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,etal:Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28;297(12):1332-43.Epub2007,Mar25受试者为因充血性心力衰竭加重（NYHA心功能评级Ⅲ或Ⅳ级，射血分数≤40%，有容量超负荷状况）的住院受试者，随机分配进入托伐普坦组(n=2072)或安慰剂组(n=2061)。长期低钠亚组：托伐普坦组心血管死亡率或心衰住院率要低于安慰剂组SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦组不降低血压改善低钠托伐普坦组升高血钠浓度呋塞米组降低血钠浓度两组之间有显著差异，但均在正常范围内托伐普坦组升高后回落，但呋塞米有持续降低倾向托伐普坦组维持血压呋塞米组降低血压托伐普坦组呋塞米组奈西利肽—一种主要作为血管扩张剂起作用的重组人BNPBNP

后负荷

利尿

醛固酮

PCWP

利钠

前负荷

呼吸困难

内皮素ZJ晚期难治性心衰不同机制药物协同利尿袢利尿剂静推+泵入托伐普坦奈西立肽小剂量多巴胺控制液体潴留透析或超滤体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)

奈西立肽药理作用---对生命器官的选择性血管扩张肺循环阻力显著降低

迅速缓解症状冠状动脉循环阻力明显降低

改善心肌供血体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）神经激素抑制剂2006年，首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)——诺欣妥®问世

诺欣妥®是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物:1,2沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657缬沙坦

–AT1R阻断剂(ARB)诺欣妥®在抑制NEP的同时，阻断AT1R1–3诺欣妥®的3D结构1

1.Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14;

2.Langenickel&Dole.DrugDiscoveryToday:TherStrateg2012;9:e131–9;

3.Bloch&Basile.JClinHypertens2010;12:809–12AT1R=血管紧张素1型受体同时抑制NEP和AT1R的盐复合物，可能给心血管疾病患者带来获益还能降低心衰疾病负担神经激素抑制剂神经激素抑制剂诺欣妥®较依那普利显著降低HFrEF患者的心血管死亡率和发病率，而且没有重要的安全性问题，因此是近20年来在心衰治疗领域最具前景的药物2014年发表的PARADIGM-HF研究证实：

诺欣妥®给HFrEF患者带来获益1,21.McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–10042.Braunwald.JAmCollCardiol2015;65:1029–41心血管死亡或首次心衰住院风险诺欣妥®较依那普利降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院风险20%

(p<0.001)心血管死亡风险降低20%(p<0.001)心衰住院风险降低21%(p<0.001)Hazardratio=0.80

(95%CI:0.73–0.87)p<0.001诺欣妥®还较依那普利显著降低全因死亡风险，改善心衰的症状和体征，无重要的安全性问题。1.00依那普利诺欣妥®累积概率随机分组后天数0.60.40.201803605407209001,0801,26020%

长期以来，医生希望门诊病人通过按计划有规律地间断使用静脉正性肌力药物（例如多巴酚丁胺或米力农）改善临床状况。

从1987年有学者认为在门诊为病人静滴多巴酚丁胺或米力龙可作为治疗难治性的严重心衰患者，或等待心脏移植的一种有效方法。D期难治性心衰：正性肌力药物的地位？重复使用多巴酚丁胺增加远期死亡率镇静剂支气管解痉剂AHF用药利尿药扩管药正性

肌力药心肌细胞钙超载引发心律失常增加心肌氧耗影响心肌松弛损伤心肌细胞强心苷钙增敏剂—左西孟旦多巴酚丁胺、多巴胺米力农、氨力农钙动员剂传统正性肌力药物作用机理LevoRep研究EuropeanJournalofHeartFailure(2014)严重心衰患者间歇重复注射左西孟旦的有效性和安全性——多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究6周治疗＋18周随访每2周给药1次，每次6小时，0.2μg/kg/min不使用负荷剂量入选标准：NYHAIII-ⅣLVEF≤35%6min步行<350m最佳治疗至少稳定3月63位57位终点：6min步行改善≥20%，且KCCQ改善≥15%8周及24周无事件生存、6min步行、KCCQLevoRep研究共纳入7项研究438例射血分数<35%、纽约心功能III或IV的患者最新荟萃分析重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰(2016)重复或间断使用左西孟旦显著降低死亡率间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐2014推荐0.05μg/kg/min-0.2μg/kg/min，维持6h-24h,每2-4周一次。根据患者的情况及对治疗的反应，可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量2项3期研究（SURVIVE和REVIVE）报道了低血压和心律失常副作用，这可能与这2项研究都给了负荷量及较高的维持量有关目前认为，只在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在100mmHg以上时才给负荷量。如果在维持用药期间出现上述副作用，应下调维持剂量。间断重复给药不推荐负荷量用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量终末期心衰的非药物治疗外科手段心脏成型机械辅助心脏移植

心脏成型--手术风险高难度大，部分术式开展少，效果有限

左心室成形术左心室减容术机械装置心室复形背阔肌心室成形

机械辅助--为心脏移植争取时间