麻醉药药物化学

关于麻醉药药物化学麻醉药：作用于神经系统使其受到抑制，从而使疼痛消失，广泛用于手术的药物。全身麻醉药：作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药：作用于神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失。第2页,共41页，2024年2月25日，星期天全身麻醉药（全麻药）吸入麻醉药（挥发性麻醉药）静脉麻醉药静脉注射或点滴第一节全身麻醉药起效快，停药后迅速清除安全范围广，毒性低，对肝、肾、心、肺等无害；易于控制麻醉的深度和时间性质稳定、不易燃烧，贮存、运输、使用方便在体内代谢率低、代谢物无毒性第3页,共41页，2024年2月25日，星期天一、吸入麻醉药结构特点：一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体。化学结构类型：脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等。特点：易挥发，化学性质不活泼，脂溶性较大

乙醚：易燃、易爆、气味难闻、刺激呼吸道

笑气：N2O麻醉作用弱;

氯仿：CHCl3

毒性大，已被淘汰第4页,共41页，2024年2月25日，星期天（二）吸入麻醉药的构效关系通常认为，吸入麻醉药属结构非特异性药物。药物的理化性质，即药物在脂质和血液中特定的溶解度。脂/水分配系数，lgP值在2左右时麻醉作用最强，即要有适度的亲脂性。油气分配系数；如易由气体扩散溶于油中，则油气分配系数大，作用也强。第5页,共41页，2024年2月25日，星期天代表药物异氟烷（isoflurane）具有旋光性，目前药用其消旋体，左旋体>右旋体性质稳定，在阳光、紫外线下，或遇强碱、碱石灰均不分解，经有机破坏后可显氟离子的特殊反应。麻醉作用较强，毒性很小，对心血管功能稳定，可安全地用于各种年龄，尤其是危重患者的全麻，肌肉松弛良好，易于控制与调节麻醉深度。全麻诱导和麻醉恢复迅速，不引起惊厥。第6页,共41页，2024年2月25日，星期天恩氟烷（enflurane）无色澄明液体，不易燃，不易爆，易溶于水；性质稳定代谢：大部分在肺中以原形气体的形式排出，约10%在肝中代谢，主要产物为氟代羧酸合氟化物（肾毒性）。麻醉作用较强，起效快，肌松作用良好，无黏膜刺激作用，毒副作用较小，一般用于复合全身麻醉，是目前国内较为广泛的一种吸入麻醉药。第7页,共41页，2024年2月25日，星期天二、静脉麻醉药特点：直接由静脉给药，其麻醉作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少，使用方便硫代巴比妥类：由于脂溶性较大，极易通过血脑屏障到达脑组织，很快产生麻醉作用，吸收分布迅速，但麻醉作用时间短，一般仅能维持数分钟。临床上主要用于诱导麻醉、基础麻醉及复合麻醉。第8页,共41页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓类：具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用，大剂量时产生催眠作用，并使意识丧失，广泛用作静脉麻醉药。咪达唑仑静脉注射用于术前准备和诱导麻醉。镇痛药芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼为强效麻醉性镇痛药，镇痛作用强，作用时间短，配合吸入麻醉药，用于麻醉前给药和维持麻醉。芬太尼与抗精神病药氟哌利多按1:50组成制剂，称为依诺伐，用于诱导麻醉。第9页,共41页，2024年2月25日，星期天代表药物

盐酸氯胺酮（ketaminehydrochloride）具旋光性（合成品为外消旋体），其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，出现恶梦幻觉等副作用也比左旋体少。第10页,共41页，2024年2月25日，星期天体内代谢有镇痛作用，相当于氯胺酮的1/5~1/3，其消除半衰期更长。第11页,共41页，2024年2月25日，星期天临床应用能选择性地阻断痛觉向丘脑和大脑皮层传导，麻醉时患者呈浅睡状态，痛觉完全消失，意识模糊，呈僵木状态，这种意识和感觉分离的现象称为分离麻醉。其缺点是肌张力增加，心率加快，血压上升，并有幻觉恶梦等副作用。本品为静脉麻醉药，也可肌肉注射。用于休克患者的手术，由于麻醉作用时间短，故多用门诊患者和儿童及烧伤患者的换药。第12页,共41页，2024年2月25日，星期天丙泊酚（propofol）临床用其含有大豆油、甘油和磷脂的乳状液。本品是新结构类型的静脉麻醉药，其麻醉作用可能与阻断钠离子通道有关，与γ-氨基丁酸（GABA）受体复合物发生相互作用而产生麻醉作用。麻醉作用与thiopentalsodium类似，但麻醉强度不同。第13页,共41页，2024年2月25日，星期天临床应用既可作为诱导麻醉药，又可作为静脉麻醉药，还具有镇痛作用；可迅速诱导麻醉，连续注射给药可以维持麻醉，常与镇痛药或吸入麻醉药合用；具有入睡迅速、维持时间短、清醒快、恢复好、体内无积累、毒性小的特点，故目前已成为门诊小手术有价值的辅助用药，被广泛用于各种手术。注意有呼吸暂停、循环系统抑制等副作用的报道。第14页,共41页，2024年2月25日，星期天第二节局部麻醉药理想的局麻药的特性：麻醉作用强，吸收快，作用时间长；无明显毒性，安全范围大，对神经组织及其他组织无刺激性和局部毒性；能透过黏膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强；性质稳定，可制成水溶液等。

第15页,共41页，2024年2月25日，星期天1.苯甲酸酯占有重要地位从南美洲古柯树叶中Cocaine到Procaine水解爱康宁均无局麻作用用其他羧酸代替成酯后，麻醉作用降低或完全消失一、普鲁卡因的发现第16页,共41页，2024年2月25日，星期天2.甲氧羰基并非活性所必须的基团3.莨菪烷双环结构并不是必须的托哌可卡因具局麻活性莨菪酮还原再酯化生成简化爱康宁结构合成均具局麻活性α、β优卡因结构与可卡因、爱康宁不同之处，主要是将后者结构中四氢吡咯环打开，并保留了苯甲酸酯结构。第17页,共41页，2024年2月25日，星期天氨基羟基苯甲酸酯具有局部麻醉作用当认识到苯甲酸酯重要性后，苯甲酸酯类化合物研究随即兴起，1890年首先证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。苯佐卡因的发现启示人们可卡因与苯佐卡因在结构上应有某种联系，之后发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用。如：奥索卡因、新奥索仿第18页,共41页，2024年2月25日，星期天终于在1904年开发出了普鲁卡因证实了氨代烷基侧链的重要性此类药缺点：溶解度小，不能注射应用，其盐酸盐酸性过强也不能应用考虑到可卡因分子中醇胺的存在合成系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯确认了局部麻醉药基本结构第19页,共41页，2024年2月25日，星期天二、局部麻醉药的结构类型酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因氨基酮类局部麻醉药：盐酸达克罗宁氨基醚类局部麻醉药氨基甲酸酯类局部麻醉药脒类局部麻醉药局部麻醉药作用机理

降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导发挥作用第20页,共41页，2024年2月25日，星期天酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分。分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）为其代表药物。Procaine是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的。一、芳酸酯类第21页,共41页，2024年2月25日，星期天苯环上酯的邻位以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。氨基的H以烷基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。氨基以烷氧基取代时，局部麻醉作用与氨基化合物相似，如对乙氧卡因侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。以S代替酯键中的O，则脂溶性增大，显效快。硫卡因（毒性大，已停用）第22页,共41页，2024年2月25日，星期天氨基醇芳香酸临床应用

至今仍为广泛使用的局部麻醉药-苯甲酸酯类局麻药-具有良好的局部麻醉作用，毒性低，时效较短，无成瘾性-用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法碳链氨基侧链盐酸普鲁卡因结构特点第23页,共41页，2024年2月25日，星期天重铬酸钠Ⅰ＋（Ⅱ＋Ⅲ）对硝基甲苯氧化对硝基苯甲酸β－二乙氨基乙醇酯化二甲苯▲脱水硝基卡因２对硝基苯甲酸２－二乙氨基乙酯还原成盐ⅠⅡⅢ盐酸普鲁卡因２1化学合成第24页,共41页，2024年2月25日，星期天Procaine含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。Procaine芳伯氨基，易被氧化变色。其氧化受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，加速氧化。紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。理化性质第25页,共41页，2024年2月25日，星期天Procaine化学结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。随着pH的升高，水解速度加快；pH相同时，温度升高，水解加快。Procaine在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。水解性质第26页,共41页，2024年2月25日，星期天用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。

2612盐酸利多卡因第27页,共41页，2024年2月25日，星期天结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻

-使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解

-体内酶解的速度比较慢此为利多卡因较普鲁卡因作用强、维持长、毒性大的原因之一。第28页,共41页，2024年2月25日，星期天在体内大部分由肝脏代谢代谢途径第29页,共41页，2024年2月25日，星期天盐酸阿替卡因更高的脂溶性，因此更加易于穿过脂质膜。体内首先被血浆胆碱酯酶代谢，所以作用时间比利多卡因短。代谢物阿替卡因酸由于其极性大，很难通过血脑屏障和心脏的脂质膜，从而降低了中枢和心脏毒性。第30页,共41页，2024年2月25日，星期天临床应用特别适用于涉及切骨术及黏膜切开的外科手术过程，是口腔专用的麻醉剂。因其毒副作用小，更适用于小儿、孕妇、老年人和心脑血管疾病患者。我国多使用复方阿替卡因，是由阿替卡因和肾上腺素组成的注射剂。在阿替卡因溶液中添加1/100000肾上腺素的作用在于收缩局部血管，延缓麻醉剂进入全身循环，维持局部组织浓度，同时也可获得出血极少的手术效果。局部麻醉作用在给药后2~3min出现，可持续60min。牙髓麻醉时，可缩短2~3倍时间。第31页,共41页，2024年2月25日，星期天3.氨基酮类局麻药达克罗宁：很强表面麻醉作用，对粘膜穿透力强起效快，作用较持久毒性较普鲁卡因低只作表面麻醉药

-由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射对皮肤具有止痛、止痒和杀菌作用。达克罗宁丙哌卡因第32页,共41页，2024年2月25日，星期天4.氨基醚类局麻药第33页,共41页，2024年2月25日，星期天5.氨基甲酸酯和脒类第34页,共41页，2024年2月25日，星期天三、局部麻醉药的构效关系亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。

亲脂性部分中间部分亲水部分第35页,共41页，2024年2月25日，星期天第36页,共41页，2024年2月25日，星期天中间部分－决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用强度：