药物化学课件

解热镇痛药和镇痛药（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一节解热镇痛药与非甾体消炎药（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）

解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物，其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药（NSAIDs）。

解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑制花生四烯酸环氧化酶。一、作用机制

花生四烯酸的代谢途径环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。

环氧化酶二、解热镇痛药

常用的解热镇痛药按其化学结构类型

分为三类：

（一）水杨酸类

（二）苯胺类

（三）吡唑酮类

（一）水杨酸类

1、发展概况（1）水杨酸和乙酰水杨酸（2）水杨酸和乙酰水杨酸衍生物2、代表药物*乙酰水杨酸①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。

还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。④阿司匹林的稳定性与以下因素有关：

a)颗粒大小

b)相对湿度

c)润滑剂，如三硅酸镁、硬脂酸镁钙、氢氧化铝等

d)温度、微量金属（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成

⑥副反应乙酰水杨酸酐⑦代谢（二）苯胺类1、发展概况（1）苯胺及乙酰苯胺（2）对氨基酚衍生物2、代表药物

*对乙酰氨基酚

①化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。②具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。

*贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛

采用前药拼合原理，为乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮类1、发展概况（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物

Δ3，5-吡唑二酮衍生物构效关系:

(1)

抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。2、代表药物*安乃近（MetamizoleSodium）

（1）化学名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠，又名罗瓦尔精（Novalgin）。（2）作用：具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强，特别适用于儿童的退热。（3）副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。（4）合成：

三、非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎症的发展过程：（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生（二）非甾体抗炎药发展简介1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药

现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药对环氧化酶1和环氧化酶2两种异构体都产生抑制作用，其中对环氧化酶1的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧化酶2则可以减少胃肠道不良反应。（三）非甾体抗炎药的结构类型1、吲哚乙酸类（1）发展概况（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。

⑤构效关系：

1)结构中的羧酸基是抗炎活性所必要的。

2)氮原子上用脂烃酰基、脂烃基或芳烃基取代则活性降低。

3)氯原子为三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎镇痛活性。

4)3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。2、邻氨基苯甲酸（FenarnicAcid，灭酸）衍生物∆3、芳基烷酸衍生物

（1）发展概述ΔΔ（2）构效关系芳基丙酸类抗炎药具有下列通式：1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；2）羧酸基的α位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于α甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用较强；4）芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好。5）另一个疏水性取代基Ar对于产生抗炎作用较为重要，Ar一般处于α-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。（3）代表药物*布诺芬（Brufen，Ibuprofen）1）化学名：（±）2-（4-异丁基苯基）丙酸2）作用：在动物实验中，布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药。无阿片样中枢副作用。

3）布诺芬的一些酯也具有抗炎作用如布诺芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布诺芬相似，但胃肠道的刺激性比布诺芬差。4)旋光体差异:(S)比(R)异构体活性强28倍5)代谢1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯并噻嗪类，昔康类（Oxicams）

（1）发展概况（2）代表药物

*吡罗昔康（Piroxicam）

1）化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又称炎痛喜康。2）是第一个在临床上使用的长效抗风湿病，每日服用一次，24小时有效。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。3)代谢5、其他类药物四、抗痛风药（GoutSuppressant）

痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一种疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。尿酸的生成：(一)抗急性痛风性关节炎的药物1、Δ秋水仙碱化学名：N-(5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚间三烯并庚间三烯-7-基)乙酰胺（1）对痛风性关节炎急性发作有特异抗炎作用

（2）作用主要与其抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用有关

（3）有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近2、非甾体抗炎药，吲哚美辛

3、促肾上腺皮质激素及皮质激素鉴别反应:（二）抗血中尿酸过高的药物1、促进尿酸排泄药物2、抑制尿酸生成的药物代表药物：（1）*丙磺舒a.化学名：4-[（二正丙氨基）磺酰基]苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在肾小管中的再吸收，促进尿酸的排泄，降低血中尿酸盐浓度。竞争性抑制某些有机酸在肾小管的转运，如延长青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸疗效c.临床上主要用于慢性痛风（2）Δ磺吡酮化学名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亚磺酰乙基）-3,5-吡唑烷二酮b.作用：强力抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血中尿酸的浓度。c.代谢：体内代谢为活性的硫化物。d.临床应用：主要用于慢性痛风，痛风性关节炎。也用于缺血性心脏病的治疗。

肾上腺素Epinephrine

去甲肾上腺素Norepinephrine

属儿茶酚胺类Catecholamines

邻苯二酚:儿茶酚Catechol肾上腺素:

R=CH3

去甲肾上腺素:

R=H肾上腺素Epinephrine

希腊文[epi-on+nephros-kidney]

Adrenaline

拉丁文[ad-near+ren-kidney]

Nor:去甲基

INN的规定的名称为Epinephrine

肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一自主神经系统:包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。

20世纪初发现肾上腺素的活性;1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。第一节去甲肾上腺素的生物合成、

代谢和作用机理

Biosynthesis，Metabolism，and

ActionMechanismof

Norepinephrine

一.生物合成与代谢

去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍。

去甲肾上腺素与肾上腺素能或

受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。

去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1)

酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）

MAO(Monoamineoxidase)单胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)

儿茶酚-O-甲基转移酶;AR醛还原酶;

AD醛氧化酶

二.受体的结构与分类

1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为-受体和-受体;

-受体分为

1和

2亚型；

-受体分为

1和

2亚型

人的

2受体:

膜内:7个亲脂性氨基酸残基区段;膜内外表面:亲水性氨基酸残基

第二节肾上腺素能激动剂

AdrenergicAgonists

一．作用于α-受体或

α-、β-受体的激动剂(一)α-受体的激动剂

重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）

R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）激动受体,对受体的作用很弱;具很强的血管收缩作用;升压,治疗休克本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;120℃加热3分钟或在80～90℃与浓硫酸共热2小时，均发生消旋化;本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保存及避免与空气接触;本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。(二)α-、β-受体激动剂

1．肾上腺素Epinephrine

R-4-[(甲胺基)-1-羟基乙基]-1,2苯二酚肾上腺素虽然也没有口服活性，但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多α-激动剂，收缩血管，升高血压，用于抢救过敏性休克；β1-激动剂，兴奋心肌，治疗心脏骤停;β2-激动剂，支气管舒张，缓解哮喘

2．麻黄碱Ephedrine

是从几种麻黄属植物分离出来的天然产物;1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱，临床应用早于去甲肾上腺素和肾上腺素(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

化学结构：1.与肾上腺素相比，增加CH3，没有3,4-二羟基2.有2个手性C，4个异构体(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

药理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性较高;2.没有3,4-二羟基,口服,但活性低用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药(一．作用于α-受体或

α-、β-受体的激动剂)

二.中枢α2-受体激动剂

1.

可乐定（Clonidine）

它兴奋中枢突触后的α2-受体，使血管舒张，血压下降，产生降压作用可乐定的pKa为8.05，在生理pH时约82%解离。正电荷被3个氮所共有，由于2个邻位氯的位阻影响，两个环被迫处于非共平面状态。

2.甲基多巴（Methyldopa）

3-羟基-α-甲基-L-酪氨酸；(l-)

脱羧羟化

生物前体药物（Bioprecusor），它必须经代谢得α-甲基去甲肾上腺素；后者作用于中枢神经系统，产生α2-受体激动活性

三.β1-受体激动剂

多巴酚丁胺Dobutamine

多巴胺的衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素,安全

四．β2-受体激动剂

1.

硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长;支气管平滑肌的

2-激动剂;防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛

2．奥西那林（Orciprenaline）

3’4’-二羟基化合物口服活性很低,因为它们迅速被COMT代谢;3’5’-二羟基化合物,能抵御COMT的代谢,有β2受体的选择性;

口服的支气管扩张剂

3.比托特罗Bitolterol

叔丁肾上腺素的前药,β2,治疗哮喘

酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持续时间延长为8hr，是原药的2倍五.构效关系

(一)苯乙醇胺的基本结构

1.R1:-Hα受体

-CH3α,β受体

-CH(CH3)2，-C(CH3)3

β受体2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黄缄）3.R3:a.3,4-二羟基是基本结构,易被氧化；

b.无羟基,活性低,较稳定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羟基(口服)d.酯化,前药(二)作用受体与活性α去甲肾上腺素升压,休克α/β肾上腺素同上;兴奋心脏;舒张支气管α2

可乐定;甲基多巴降压

β1

多巴酚丁胺强心药

β2

沙丁胺醇舒张支气管,哮喘(三)稳定性

1.自动氧化性

酚类药物，特别是多元酚类药物都有

较强的还原性；具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，极易自动氧化而呈色酚类药物的还原性

因介质的不同而不同:

在碱性介质中，苯氧负离子使自动氧化加快；

在酸性介质中，还原性减弱去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素易生成红色色素，并可进一步聚合成

棕色多聚物。

2.

-碳原子的消旋化

去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生消旋化而降低药效；加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更快

第三节肾上腺素能拮抗剂

AdrenergicAntagonists

一.与α-受体相关的药物(一)选择性

1-拮抗剂1960年代后期,选择性

1-拮抗剂——抗高血压药；它能选择性地阻断突触后膜

1-受体，松弛血管平滑肌

哌唑嗪Prazosin

第一个

1-受体拮抗剂

,降压药

母核为喹唑啉;4－氨基，6,7－二甲氧基;2-位与1-哌嗪的氮相连联；4-哌嗪的氮与羰基、呋喃的2-位相连

类似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;

曲马唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪

这个R基团的不同，使它们的药动学性质有很大的差异(二)影响储囊的药物

利舍平(Reserpine)——抗高血压药

利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张二．-拮抗剂

(一)-拮抗剂的发展1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）；这是一个-拮抗剂

丙萘洛尔Pronethalol

用碳桥替代DCI中3,4二氯得丙萘洛尔，1962年曾作为临床候选药物，因动物试验发现致癌，1963年即被撤消（二）第一个临床成功的-拮抗剂

普萘洛尔Propranolol

芳环和侧链之间插入氧亚甲基（OCH2），将侧链从萘环的

位移至

位普萘洛尔:

用于治疗各种心血管疾病

最初用于心绞痛;后来又作为抗心律失常药，在临床实践中，发现具

抗高血压活性。氧亚甲基（-OCH2-

）的重要性在芳环和侧链之间插入氧亚甲基（-OCH2-

），带来较高的-拮抗活性;从而导致了一系列-拮抗剂的发展（三）4-取代的-拮抗剂

普拉洛尔Practolol选择性抑制心脏的兴奋；这个发现导致新的认识：即-拮抗剂并不都是一样的通用规则：

4-取代药物是选择性-拮抗剂

一般-拮抗剂(Genaral

-antagonists)有

2-受体拮抗活性，引起哮喘等副作用；

选择性-拮抗剂(Selective

-antagonists)对心脏的

1受体有高选择性（四）-拮抗剂的结构特征

与选择性R=取代芳基R’=-CH(CH3)2;

4-

取代:有选择性

-C(CH3)3

2,3-取代:无选择性普萘洛尔

Propranolol

R=2,3-取代的苯基;R’=-CH(CH3)2;无选择性比索洛尔

Bisoprolol

R=4-取代的基团;特异性最高的

1-受体阻断剂之一;为强效、长效

1-受体阻断剂，普萘洛尔的4倍；(五)药物的亲脂性影响

亲脂性强的药物在肝脏清除；

亲水性强的药物在肾脏清除;这对肝或肾病患者用药的选择有一定的意义

-拮抗剂亲脂性对清除的影响

药物分配系数(正辛醇/水)主要清除部位普萘洛尔美托洛尔吲哚洛尔阿替洛尔纳多洛尔20.400.980.820.0080.006肝脏肝脏肝脏和肾脏肾脏肾脏（六）构效关系

1.-拮抗剂的基本结构

取代的芳基;氧亚甲基;异丙肾上腺素侧链(N-烷基略有差别）

2.侧链的SAR侧链的羟基和胺基：是与受体结合的重要基团；胺基上取代基与-受体结合，以异丙基或叔丁基效果较好3.氧亚甲基的SAR:

提高活性芳氧丙醇胺类与苯乙醇胺类的构象比较表明：其芳环、羟基和胺基完全重叠，符合与-受体结合的空间要求4.取代芳基的

SAR苯环4-位取代：对

1-受体具较好的选择性，称为选择性

-拮抗剂；苯环2,3-位取代：对-受体无选择性，称为一般-拮抗剂5.分子脂溶性的影响亲脂性药物主要在肝脏清除;亲水性药物主要经肾脏清除;因此在临床应用时，需考虑特定患者的耐受性(七)盐酸普萘洛尔

PropranololHydrochloride

1-异丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride又名:心得安;萘心安

本品为外消旋体：左旋体的阻断作用强，右旋体弱；本品在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质；本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀；高亲脂性：本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢；治疗：心绞痛，心律失常，高血压2,3-取代：可引起支气管痉挛及哮喘盐酸普萘洛尔的合成（1）

一、四环素类抗生素概况:

由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素（I）、土霉素（II）、四环素（III）及半合成的抗生素均是氢化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）

（III）R=R’=H(四环素)有相似的抗菌谱理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶于碱或酸液中。该类抗生素广谱。

主要用于各种G+和G-细菌所引起的感染，对某些立克次体，滤过性病毒和原虫也有作用。易产生耐药性；血药浓度维持时间短；对幼儿能引起骨色素沉积，牙齿变黑，故幼儿用药限制。二、构效关系及稳定性：

构效关系

1.环上1-4位及10-12位的取代基不能加以变动，否则抑菌作用显著降低，或无活性；5-9位的改变则保留或增加效力。2.氢化骈四苯是抗菌活性必须的骨架。3.C2的酰氨基-CONH2是主要功能基之一。4.C4上的二甲氨基易发生差向异构化，生成的差向异构体无活性，毒性↑稳定性：

1.酸性下脱水2.碱性下内脂化：

3.易形成络合物：

（C10酚-OH和C12烯醇羟基）

Fe3+＞Al3+＞Ca2+＞Fe2+＞

红色黄色Co2+＞Mn2+＞Mg2+第四节氨基糖甙类抗生素

化学结构以碱性环已多元醇为甙元，与氨基糖缩合而成的甙，糖上的一个-OH被氨基取代。

一.典型药物:

1.链霉素：（Streptomycin）

结构为一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成的碱性甙，分子中有三个碱性中心，可以与各种酸成盐，临床用其硫酸盐。对结核杆菌的抗菌作用很强。缺点是易产生抗药性。主要的副作用是对第八对脑神经有严重的损害，严重时产生眩晕、耳聋等，对肾脏亦有毒。2、卡那霉素：（Kanamycin）

广谱抗菌素，临床上用于败血症、心内膜炎、肺部感染、尿路感染等。对链霉素有耐药性的结核杆菌也有效用。

3、庆大霉素：（Gentamicin）

常用混合物的硫酸盐。临床上用于败血症、尿路感染、呼吸道感染、消化道感染、烧伤感染等均有效。4、丁胺卡那霉素（阿米卡星，Amikacin）

是在卡那霉素R6基因上引入较大的丁胺基因而成的半合成衍生物。临床评价很高，抗菌谱较卡那广，对绿脓杆菌有效。其突出特点是对庆大、卡那等氨基甙类有抗菌性的绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌肺炎杆菌、肠菌属仍有强大抑制作用。5、妥布霉素（3’-去氧卡那霉素）（Tobramycin）

是由卡那B3’位上-OH去氧而成。抗菌作用与庆大相似，突出特点是对绿脓杆菌作用强，临床上主要用于各种严重的革兰氏阳性菌感染，但一般不做首选药，常用羧苄青霉素合用治疗抗庆大的绿脓杆菌的感染。

二.氨基糖甙类的共同特点:

1.化学结构中含多个氨基或胍基，呈碱性，碱性环境中作用较强。2.易溶于水，性状较稳定。3.药物的解离度大脂溶性小，在胃肠道吸收差，注射后大部分以原形经肾排出。4.抗菌谱广。5.主要不良反应为不同程度的第八对脑N毒性及肾脏损害。细菌对本类药物可产生不同程度的抗药性，各药间交叉抗药。2024/3/22药物化学第一节强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物

CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs强心药物(Cardiacagents)抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心绞痛药物(AntianginalDrugs)

2024/3/22药物化学强心药物(Cardiacagents)强心药（正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径)①抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类；②β-受体激动作用的β-受体激动剂类；③激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；④加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药。2024/3/22药物化学强心苷类紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、铃兰毒(Convallatoxin)毒毛花苷K(β-trophanthin-K)2024/3/22药物化学洋地黄毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)2024/3/22药物化学毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

铃兰毒苷(Convallatoxin)

2024/3/22药物化学强心苷的作用机理：心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。

2024/3/22药物化学强心苷类药物的结构特点

卡烯内酯(Cardenolide)

蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)由苷元和糖两部分组成环A-B和C-D之间为顺式稠合B-C为反式稠合分子的形状是以U型为特征分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型3位羟基通常与糖相连接

2024/3/22药物化学强心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响。2024/3/22药物化学强心苷的结构与活性的关系研究

17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换C19甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。

2024/3/22药物化学地高辛Digoxin化学名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide

治疗血药浓度为0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血药浓度为2ng/ml临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速

2024/3/22药物化学

β-受体激动剂类作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为β1-受体，当兴奋β1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。肾上腺素多巴胺

多巴酚丁胺(Dobutamine)

2024/3/22药物化学异波帕胺(Ibopamine)

地诺帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)

布托巴胺(Butopamine)2024/3/22药物化学磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶点；为水解和灭活cAMP和cGMP，目前已经发现7种同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，抑制PDE-Ⅲ的活性，将明显减少心肌细胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力农(Amirinone)

对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等米力农(Milrinone)

2024/3/22药物化学依洛昔酮(Enoximone)

匹罗昔酮(Piroximone)

2024/3/22药物化学抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种

抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极和复极，形成动作电位。它分为5个时相，0相为除极，是Na+快速内流所致。1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。3相为快速复极末期，由K+外流所致。0相至3相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na+内流2024/3/22药物化学所至，其通道在-50mV开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到-60mV~-50mV时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与AOD的长短变化相应，但程度可有所不同。一个APD中，ERP数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。

2024/3/22药物化学①降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4相Ca2+内流就能降低自律性。药物促使K＋外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。②减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2＋内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效③改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。④改变有效不应期及动作电位时程而减少折返2024/3/22药物化学抗心律失常药的分类分类典型药物作用IA、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺降低去极化最大速率，延长动作电位时间IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去极化最大通量，缩短动作电位时间IC氟尼卡降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响Ⅱ普萘洛尔抑制交感神经活性III胺碘酮、托西溴苄胺、索他洛尔抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程Ⅳ维拉帕米抑制钙离子缓慢内流2024/3/22药物化学①IA类抗心律失常药物

奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物化学名为(9S)-6’-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质；奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同，[

]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收(大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。

2024/3/22药物化学

双氢奎尼丁

2024/3/22药物化学药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏

2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物2024/3/22药物化学化学名为4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普鲁卡因胺Procainamide普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达70~80%。

2024/3/22药物化学普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的N-乙酰基转移酶催化生成N-乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于III类抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控，因此存在个体差异。普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。IB类抗心律失常药物

主要有:利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡(Tocainide)

苯妥英(Phenytoin)

2024/3/22药物化学IC类抗心律失常药物

IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化学名为(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其盐酸盐[α]26D-20.0°，S型为右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其盐酸盐[α]26D+20.0°。2024/3/22药物化学普罗帕酮(Propafenone)化学名为1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普罗帕酮的作用特点：可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为O和4相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-阻滞活性并还具有钙拮抗活性

因其具有两个对映的旋光异构体(R)和(S)，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但(S)型异构体的β-受体阻断作用是(R)型异构体的100倍，单次应用(S)型体和(R)型体时，(S)型异构体的代谢清除率大于(R)型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，(S)型体的代谢清除率又小于(R)型体，2024/3/22药物化学在体内的光学异构体的相互作用。(R)型异构体通过竞争CYP2D6减慢(S)型异构体的代谢，(S)型异构体在体内的消除减少，而(R)型异构体的消除增大，(R)型异构体竞争性抑制(S)型异构体的体内消除。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，(R)型异构体与(S)型异构体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但(R)型异构体对酶的亲和力大于(S)型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少(S)型异构体与酶的结合机率，从而使(S)型异构体的消除减慢，血药浓度增加。口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等

2024/3/22药物化学普罗帕酮的合成

2024/3/22药物化学④钾通道阻断剂钾通道阻断剂也被称为Ⅲ类药物，它可使APD延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期(平台)的延长盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。2024/3/22药物化学天然产物凯林具有解痉和扩冠作用

胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用

主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。

Ⅱ类β-受体阻断剂和Ⅳ类钙离子拮抗剂2024/3/22药物化学三、抗心绞痛药物(AntianginalDrugs)心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧

抗心绞痛药物分类：硝酸酯基亚硝酸酯类；钙拮抗剂β受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯

硝酸酯和亚硝酸酯类2024/3/22药物化学硝酸甘油亚硝酸异戊酯丁四硝酯戊四硝酯硝酸异山梨酯2024/3/22药物化学硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物的磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。由于肌凝蛋白轻链去磷酸化过程调控平滑肌细胞收缩状态的维持，因此，松弛血管平滑肌。现已证明，NO既为内皮衍生的松驰因子(EDRF)在冠状粥样硬化以及急性缺血时，EDRF释放减少，外源性硝酸酯可以补充内源性NO的不足，这些非内皮依赖性的NO供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用2024/3/22药物化学硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系药物起效时间(min)最大有效时间(min)作用时程(min)亚硝酸异戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸异山梨醇酯31560四硝酸赤藓醇酯1532180硝酸异戊四醇酯2070330硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性。原因是“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排泄。主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄

2024/3/22药物化学硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate化学名为1，4，：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。又名硝异梨醇，消心痛。硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种

2-硝酸异山梨醇酯，半衰期为1.8~2h

5-硝酸异山梨醇酯，半衰期为5~7.6h

硝酸异山梨酯的合成2024/3/22药物化学5-单硝酸异山梨醇酯的合成

2024/3/22药物化学第二节抗高血压药物(AntihypertensiveAgents)高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命。抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物、血管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物、钙离子通道拮抗剂、利尿药等2024/3/22药物化学2024/3/22药物化学一、交感神经药物SympatholyticDrugs交感神经药物主要包括中枢作用的降压药物、神经节的阻断药物、β-肾上腺素受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、混合α/β-肾上腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经元阻滞剂此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用

盐酸可乐定胍那苄胍法辛选择性的激动延髓孤束核次级神经元突触后膜的α2-受体和延髓服外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低从而导致血压下降

2024/3/22药物化学鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用为刺激α2-肾上腺素受体和I1-咪唑啉受体，导致了新一代中枢抗高血压药物的开发，既I1-咪唑啉受体拮抗剂的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)对I1-咪唑啉受体显示出高度的亲和性，而对α2-肾上腺素受体的亲和性较弱，因此在产生抗高血压作用时，几乎没有像盐酸可乐定等激动α2-肾上腺素受体所产生那样的镇静、心动过缓和精神抑郁副作用。莫索尼定利美尼定莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。莫索尼定降压作用可靠，疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物电子等排置换后所得。对咪唑啉受体I亚型的亲和力是a2-受体的2.5倍，不抑制心脏收缩，不改变肾功能，副作用较小。利美尼定的另一重要作用是减少钠潴留2024/3/22药物化学2.作用于神经末梢的药物利舍平Reserpine化学名为11，17

-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特点；利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，因而表现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。

2024/3/22药物化学利舍平的理化性质；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性[

]23D–118°(CHCl3);[]26D–164°(C=0.96吡啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱碱性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氢和C17上的甲氧基为α-构型。根据利舍平酸易形成γ-内酯而不发生转向的事实，证明C16和C18的取代基处于同边为-β构型。在光和热的影响下，利舍平的3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平(3-Isoreserpine)。2024/3/22药物化学本品及其水溶液都比较稳定，最稳定的pH为3.0。但在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸。利舍平的构效关系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基对于其抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，加分子中的C、D环芳构化活性也消失，将11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。2024/3/22药物化学利舍平进行逆合成分析

利舍平的合成

2024/3/22药物化学2024/3/22药物化学2024/3/22药物化学3.神经节阻断药神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神经节阻断药的降压作用强而可靠，但起对肾上腺素能神经和胆碱能神经均可产生重大作用，没有选择性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物口服给药吸收效果差，故一般是注射应用，其作用发生快，作用强，一般用于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节阻断剂对于一般性高血压已少应用。

美卡拉明潘必定2024/3/22药物化学二、血管扩张药物(Vasodilators)血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感神经活性，所以体位性低血压作用不明显此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物

1.钾通道调节剂苯并肽嗪类衍生物

肼屈嗪双肼屈嗪托屈嗪布屈嗪2024/3/22药物化学

苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道，通过激活此通道在血管平滑肌上产生直接松弛作用，这种激活增加了来自引起血管平滑肌细胞超极化，细胞的钾离子外流，延长了钾通道的开放，导致在动脉比静脉更大的松弛作用。苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸共轭。

此类药物的乙酰化受基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类，因此应依于其代谢速度调整其使用剂量。2024/3/22药物化学米诺地尔又名长压定，其本身无药理活性，米诺地尔在胃肠道被收吸收，在肝脏中经转磺酶(sulfotranaferase)代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后，30分钟内起效，2~8小时其作用达最大，持续时间为2~5天，这种持续的降压作用为其活性代谢物的贡献。

2024/3/22药物化学钾通道开放剂是氰胍类的吡那地尔Pinacidil吡那地尔的基本结构为三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。其构效关系大致如下，氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。2024/3/22药物化学2.NO供体药物硝普钠(SodiumNitroprusside)

三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统2024/3/22药物化学肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素Ⅰ转化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表达促进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用。血管紧张素原是一种α2

球蛋白，分子量为58,000至61,000。血管紧张素原包含了452个氨基酸，主要存在于血浆，它由肝脏不断的合成和分泌。包括糖皮质激素，甲状腺激素，以及血管紧张素Ⅱ在内的大量激素都可刺激血管紧张素原的合成，这种化合物最主要的部分是N-端，特别是Lew10-Val11肽键，肾素可以催化将这个键断开，生成十肽的血管紧张素I(一种非活性十肽)，然后，ACE催化血管紧张素I的Phe8-His9肽键断开，生成了八肽的血管紧张素Ⅱ(一种活性八肽)，氨肽酶能够通过去掉N-端的精氨酸残基，进一步使血管紧张素Ⅱ转化成七肽的血管紧张素Ⅲ，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，导致非活性肽片段的生成。

2024/3/22药物化学2024/3/22药物化学肾素对血管紧张素Ⅱ的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧张素酶原中的Lew10-Val11肽键,肾素的刺激作用能够被血液动力信号、神经元信号以及体液信号精确地控制。2024/3/22药物化学ACE是一种锌蛋白酶，在血管紧张素Ⅱ生成过程中，ACE的酶催化作用并不是一个速率限制步骤，ACE是一种相对非特异性的二肽羧肽酶，它对底物要求仅是一个三肽，这个三肽的唯一结构特征是在肽序列中倒数的第二个氨基酸不能为脯氨酸，而血管紧张素Ⅱ肽序列中倒数第二位含有一个脯氨酸，因此，血管紧张素Ⅱ不能被ACE进一步催化。ACE对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也称为激肽酶Ⅱ，它不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。2024/3/22药物化学2.ACE抑制剂此类药物有三类：含硫基的ACE抑制剂卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制剂依那普利马来酸盐EnalaprilMaleate含磷酰基的ACE抑制剂福辛普利(Fosinpril)

一、含硫基的ACE抑制剂卡托普利(Captopril)替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素)

2024/3/22药物化学羧肽酶A与底物的键合模型

ACE与底物的键合模型2024/3/22药物化学

通过对替普罗肽和其它肽的类似物研究，提高对ACE性质的认识，根据对底物特异性和对ACE具有类似的性质的腺羧肽酶认识，提出此酶活性位点的假想模型。羧肽酶A与ACE相同是一种含锌的外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用；首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶上带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合；最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，其作用是当一个水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，它能够使带负电荷的四面体中间体保持稳定。同样，底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，假定血管紧张素Ⅰ带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键形式结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。然而，与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。2024/3/22药物化学琥珀酸-L-脯氨酸

替普罗肽的1／500

D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸

替普罗肽的1／300

3-巯基丙酰基-L-脯氨酸