药物动力学课件

药物动力学概述

PHARMACOKINETICS血药浓度00时间最小中毒浓度最小有效浓度药物效应与血药浓度ABC一、药动学的定义药动学(Pharmacokinetics，“PK”)应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。Absorption+Distribution+Metabolism＋ExcretionADME转运（transport）？处置(disposition)？消除(elimination)？研究体内药物存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的学科。一、药动学的定义Pharmacokinetics,“PK”药动学不推荐名称：药物代谢动力学药代动力学Pharmacodynamics,“PD”药效学一、药动学的定义新药开发研究中的药动学：临床前药动学（Pre-ClinicalPharmacokinetics）：是药物开发研究进入临床以前，以实验动物进行的药动学研究工作，又称基础药动学研究或动物药动学研究。临床药动学（ClinicalPharmacokinetics）：是药物开发研究进入临床后，在人体内进行的药动学研究工作。研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。

一、药动学的定义中药研究中的药动学：证治药动学【SyndromeandTreatmentPharmacokinetics】

中药胃肠药动学【GastrointestinalpharmacokineticsofTCM】……*中药：TraditionalChineseMedicine，“TCM

”一、药动学的定义其它药动学：群体药动学(populationpharmacokinetics,PPK)：研究由个体构成的群体的药动学规律，建立个体特征与药动学参数间相互关系的科学。研究群体动力学规律与混合效应对此规律的影响的科学。生理因素（年龄，体重等）、病理因素（肾衰，心衰，肝功能异常等）及其它因素（合并用药，食物等）对药动学参数的影响有一定规律，称为固定效应；药动学参数个体间及个体内（也称残差）变异也称随机效应；固定效应与随机效应合称为混和效应。根据研究目的确定的研究对象的全体称为群体（Population）二、药动学的发展概况►1913年Michaelis和Menten提出了具有饱和过程的动力学方程；►1919年Widmark首先利用数学公式对药物动态规律进行了科学的分析；►1937年Teorell发表了“物质在体内的分布动力学”一文，第一次提出了药物的体内动力学过程；►1953年Dost在其著作中首次提出了Pharmacokinetics这一术语；►20世纪60年代随着分析技术的飞速发展，痕量分析成为可能，人们可以了解许多药物在体内的变化情况，促进了学科的发展；►1972年在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所（N.I.H）由国际卫生科学研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）召开的药理学与药动学国际会议上，正式确认为独立的学科；……30年来，药动学在理论研究、实验方法、应用等方面发展极为迅速，并推动着药物开发研究和临床药物治疗的发展，成为最具活力的药学新学科。

三、研究内容药动学学科的魅力在于学科自身发展完善所具有的吸引力和在药学领域里广泛应用所具有的吸引力。1、建立药动学模型；2、探讨药动学参数与药物效应间关系；3、探讨药物结构与药动学规律的关系，开发新药；4、探讨药物剂型因素与药动学规律的关系，开发新型给药系统；5、以药动学观点和方法进行药物质量的认识与评价；6、应用药动学方法与药动学参数进行临床药物治疗方案的制定；……三、研究内容理论研究：药动学理论研究的主要任务在于提出合理的数学模型描述不同药物的复杂的体内过程，并求出模型的解。体内药物量与时间的关系、药物输入与输出的关系、药物在体外溶出或释放与体内吸收的关系、药动学与药效学的关系、特殊个体动力学参数与群体动力学参数的关系等都需要用合理的数学表达式进行描述。由于药动学研究对象不断增加、应用领域不断扩展，都需要从药动学理论获得支持，药动学的研究也不可能终结。

三、研究内容生理药动学模型(physiologicalpharmacokineticmodel):根据生理学、生物化学和机体解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官或组织相互联结研究药物体内过程的药动学方法。此模型中，每一房室即代表一种或一组特殊器官或组织，每一器官或组织(房室)在实际血流速率和组织／血液分配系数以及化合物性质的控制下遵循物质平衡原理进行药物的运转。

可进行种属内与种属间类比可进行生理或病理因素对药动学参数影响的推测可提供药物在体内分布的资料不依赖于室模型的药动学研究方法三、研究内容实验方法研究：药动学实验方法研究的主要任务在于以合理的实验设计与科学的实验方法准确的获得不同时间点体内药物量，用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律。在线检测技术、固相微萃取技术、液质联用技术等取样或检测方法的发展与应用；Laplace变换法、输入函数与配置函数法、流线图法、残数法及人工神经网络技术等数据处理方法都广泛地用于药动学模型求解。三、研究内容应用研究：药动学应用研究的主要任务是指导新药的定向合成、结构改造、新型药物传输系统的设计、药物制剂生物等效性评价、给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化等。从药动学角度看，新药设计的目的，是通过对先导化合物的结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的高效低毒药物，以满足临床药物治疗的要求；在控释制剂、缓释制剂、靶向制剂、速效制剂、择时给药系统等新剂型的设计中，均需参考药物体内动态变化规律和临床用药要求，而药物进入机体后的药时曲线是否具有控、缓释特征、速释特征或择时释放特征、药物分布是否具有靶向特征等，已成为这些新剂型研究成功与否的重要评价指标；利用药动学参数进行生物利用度研究已经成为最常用的制剂生物等效性评价方法；利用临床药动学研究结果制定临床给药方案和以临床药动学为基础开展TDM工作，已经成为临床药物治疗水平提高的有效措施。药动学与临床药动学研究已经分别成为新药开发研究中，临床前与临床研究的重要内容。三、研究内容药动学研究在新药开发研究中的作用Prentis等在1988年的统计结果：研究药物总数：319个。经过临床研究后因药效、毒性、药动学原因而淘汰的：198个，占62%。

198个淘汰药物，有严重的药动学问题的77个，占40%。三、研究内容定量构动关系(quantitativestructure-pharmacokineticsrelationship，“QSPR”)生物利用度的定量构动关系清除率的定量构动关系药物血浆蛋白结合率的定量构动关系……*定量构效关系(quantitativestructure-activityrelationship，“QSAR”)三、研究内容治疗药物监测

（TherapeuticDrugMonitoring，“TDM”）

在药物治疗过程中，监测体内药物浓度，以药物浓度为信息，利用药动学原理和计算机技术，判断药物应用合理性和制定合理给药方案的临床药学实践。TDM是临床药学实践的重要内容之一。四、药动学在药学学科中的地位药动学的研究结果已经应用到深刻认识与客观评价药物、能动的设计新药和设计新型药物传输系统，设计合理给药方案等领域。药动学的基本分析方法已经渗透到多种药学相关学科领域中，成为这些学科的最主要和最密切的基础，推动着这些学科的蓬勃发展。药动学与药学其它相关学科有着密切的相关关系，相互促进而推动着药学学科的蓬勃发展。*生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学、药物治疗学、分析化学……

五、药动学的基本概念1、药动学模型P160

药动学模型：用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。

包括隔室模型、非线性动力学模型、生理药动学模型、药理－药动学模型、统计矩模型等

开放模型：既有药物进入，又有药物从消除的模型。

拟合：对一组药时数据按某种数学模型的数学表达式进行处理的过程。五、药动学的基本概念室模型(compartmentmodel)

：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药动学数据的方法。SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特点：相对性；客观性；抽象性

五、药动学的基本概念单室模型（singlecompartmentmodel,一室模型）：将整个机体看作一个隔室，药物进入体内以后，迅速分布达到平衡,整个机体被视为一个“均匀”体系。双室模型（twocompartmentmodel,二室模型）：药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些药物，需要一段时间才能完成分布。中央室——血液及血流丰富的心、肝、脾、肺、肾等器官；（快速分布）周边室(外室)——血供较少的其他组织、器官，如：骨骼、皮肤、脂肪、肌肉等；（缓慢分布）

五、药动学的基本概念药动学药效学链式模型（pharmacokinetic–pharmacodynamiclinkmodel，”PK-PDmodel”）受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。

五、药动学的基本概念２、药物转运速度过程P161一级速度过程零级速度过程非线性速度过程五、药动学的基本概念一级速度过程（firstorderprocesses）：指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。又称为一级转运速度或一级动力学过程。

药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多为一级动力学过程。

特点：

半衰期与剂量无关

单剂量给药的AUC与剂量成正比

单剂量给药的尿排泄量与剂量成正比五、药动学的基本概念零级速度过程(零级动力学过程)（zeroorderprocesses）：指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关的速度过程。线性速度过程（linearprocesses）

:当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度—时间曲线下面积与剂量成正比时的速度过程。五、药动学的基本概念非线性速度过程（nonlinearprocesses）（米氏动力学过程）：当药物在体内动态变化过程不具有线性速度过程特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度—时间曲线下面积与剂量不成正比时的速度过程。

特点：

体内浓度下降不是指数关系；

消除半衰期随剂量增加而增加；

AUC与药物吸收量不成正比；

药物的排泄量受剂量和剂型的影响；

存在竞争性抑制；

维持治疗时，维持剂量稍有增加，能引起稳态血药浓度很大变化；……五、药动学的基本概念3药动学参数P162速度常数(rateconstant)

dx/dt=kXn

dx/dt：药物转运速率；X：药物量；k：转运速率常数；n：级数n=1为一级动力学过程

n=0为零级动力学过程K：表示药物转运速度的快慢，其值愈大，速度愈快。单位：时间的倒数（h-1

、min-1……）。【数值与时间单位大小】

kake

k=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10

α，β分布相和消除相的混杂参数五、药动学的基本概念生物半衰期（消除半衰期)(biologicalhalf-life，t1/2

）半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，单位取“时间”单位。表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V

）表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。单位通常以“L”或“L/kg”表示。2024/3/2229第一节药物的膜转运与胃肠道吸收

膜转运（membranetransport）:

物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一。

药物的吸收（absorption）:

是指药物从给药部位进入体循环的过程。2024/3/2230（一）生物膜的结构

细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型

1）经典模型

由Danielli与Davson提出细胞膜经典

模型（classicalmodel）

脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶

2）液态镶嵌模型

由Singer和Nicolson提出生物膜液

态镶嵌模型（fluidmosaicmodel）

流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白

3）晶格镶嵌模型

由Wallach提出晶格镶嵌模型

脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性一、生物膜结构与性质2024/3/2231上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图2024/3/2232（二）生物膜性质1.膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。

2.膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。

3.膜结构的半透性

膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。2024/3/2233（三）膜转运途径

1.细胞通道转运(transcellularpathway):

-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。-存在多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运(paracellularpathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。

-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。

2024/3/2234二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图2024/3/2235定义：被动转运（passivetransport）是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。

1．单纯扩散单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律：

dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，

P＝DAk/h

。

则上式可简化为：

dC/dt=PCGI

（一）被动转运2024/3/22362．膜孔转运（membraneporetransport）：药物通过含水小孔转运的过程。

上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。

膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。

被动转运的特点是：

①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。

②不需要载体，膜对药物无特殊选择性。

③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细

胞代谢抑制剂的影响。

④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。

2024/3/2237

定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）。

1．促进扩散促进扩散（facilitateddiffusion）又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能）。

例：甲氨喋呤进入白细胞2．主动转运借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（activetransport）。（二）载体媒介转运2024/3/2238主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运；

-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；

-需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；

-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；

-结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；

-受代谢抑制剂的影响；

-有结构特异性和部位特异性。2024/3/2239

被动转运与载体媒介转运速率示意图2024/3/2240载体：

离子泵：

Na-K-ATP

Ca2+泵

I2泵

药物外排泵”（drugexfluxpump），P-糖蛋白（P-glycoprotein）:

可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。2024/3/2241

（三）膜动转运

定义：（membranemobiletransport）是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）

胞饮作用（pinocytosis）：摄取的药物为溶解

物或液体

吞噬作用（phagocytosis）：摄取的物质为大分子或颗粒状物

2024/3/2242三、胃肠道的结构与功能

胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。2024/3/2243人体胃肠道解剖图2024/3/2244胃肠道生理和药物吸收部位pH长度（cm）表面积转运时间胃1～4－小0.5~3(hr)十二指肠4～620～30较大6(sec)空肠6～7150～250很大1.5~7（hr）回肠6.5～7.5200～350很大盲肠/右结肠5.5～7.590～150较小14~80(hr)左结肠/直肠6.1~7.52024/3/2245（一）胃胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，酸性药物可吸收。成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%~0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。

2024/3/2246（二）小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ，直径约4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大量指状突起的绒毛(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体--派伊尔氏结（Peyer’spatches，PPs），与微粒吸收密切相关。2024/3/2247小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图（二）小肠2024/3/2248（三）大肠黏膜上有皱纹但没有绒毛停留时间长：20~30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多菌群丰富，厌氧菌400余种：糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶分泌液少，药物释放可获高浓度梯度pH可能比小肠低2024/3/2249一、消化系统因素

-1.胃肠液的成分与性质

-2.胃排空和胃空速率

-3.肠内运行

-4.食物的影响

-5.胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素三、疾病因素第二节影响药物吸收的生理因素2024/3/2250（一）胃肠液的成分与性质

-pH环境：1~7.6不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态

-含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质

-胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。

-粘性多糖－蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。

-不流动水层（stagnantlayer）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障

-溶媒牵引效应（solventdrageffect）：水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用

一、消化系统因素2024/3/2251(二）胃排空和胃空速率胃排空胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃空速率胃排空的快慢用胃空速率（gastricemptyingrate）来描述。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：

lgVt＝lgV0－Kem·t/2.303胃排空速率与胃内容物体积成正比2024/3/2252影响胃空速率的因素：

①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；②胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃空速率较大；③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪；④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等使胃空速率都可下降；⑤其他因素：如右侧卧比左侧卧胃排空快，精神因素等也会对胃排空产生影响。2024/3/2253（三）肠内运行小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间（20min），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收

--肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响2024/3/2254

（四）食物的影响延缓或减少药物的吸收-固体制剂崩解、溶出↓，扩散↓,-药物溶解度↓等-胃排空↓促进药物的吸收-胆汁分泌↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；-胃排空↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加3~6倍以上。

2024/3/2255（五）胃肠道代谢作用的影响消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌丛产生的酶肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。主要有水解反应、结合反应等2024/3/2256

二、循环系统因素（一）胃肠血流速度-当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态（sinkstate），药物吸收降低。-在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态

2024/3/2257（二）肝首过作用在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应（liverfirstpasseffect）”。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。

淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的

1/500~1/1000。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。大分子药物、淋巴靶向药物（三）淋巴循环2024/3/2258三、疾病因素疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的pH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；-腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；-器官组织切除-甲状腺功能障碍-肝脏疾病：--门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收--肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加2024/3/2259一、解离度和脂溶性（一）解离度构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。

pH－分配假说（pH-partitionhypothesis）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。

第三节影响药物吸收的物理化学因素2024/3/2260-Hendreson-Hasselbalch方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数，弱酸性药物：pKa–pH=lg(Cu/Ci)

弱碱性药物：pKa–pH=lg(Ci/Cu)

式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。

-通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有：①小肠吸收表面微环境比肠内pH低；②小肠吸收表面积大。2024/3/2261（二）脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。针对单纯扩散的药物2024/3/2262药物脂溶性、分子量与透膜性的关系2024/3/2263药物溶出原理示意图

二、溶出速率定义：溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

2024/3/2264Noyes-Whitney溶出方程：

（一）药物溶出理论在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sinkstate）。与Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不计。影响溶出速度的因素：1.粒径大小2.溶解度

3.粘度和温度2024/3/2265

（二）影响溶出的药物理化性质1.药物的溶解度弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。弱酸的总溶解度为：

(2-9)[HA]是未解离的酸性药物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是阴离子浓度。阴离子浓度可用解离常数Ka与C0的乘积表示，则有：（2-10）同理，弱碱性化合物的溶解度为：

（2-11）将上述两式分别代入NoyesWhitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：

同理，弱碱性药物的溶出速率方程：2024/3/2266

2.粒子大小

-从NoyesWhitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。

-粒径和表面积的关系为：S=（6/d）×（W/D）

粒子直径（μm）1克粒子的总表面积(cm2)100060100600106000160000临界粒径（criticalparticlesize，CPS）：是指不影响药物吸收的最大粒径

（二）影响溶出的药物理化性质2024/3/22673．多晶型

-化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（polymorphism）。

-稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢。

-亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定

-不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。

-无定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但晶型可以转化，应注意以下操作条件：（1）熔融和加热（2）粉碎与研磨。

（二）影响溶出的药物理化性质2024/3/22684．溶剂化物

-药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。

-溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。

-溶出速度大小一般顺序：水合物＜无水物＜有机溶剂化物

口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度

（二）影响溶出的药物理化性质2024/3/2269

三、药物在胃肠道的稳定性1.受胃肠道的pH的影响

-硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低2.受胃肠道酶（上皮细胞内的酶系、肠内菌丛）降解作用

-阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。防止药物在胃肠道不稳定的方法：

-制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。青霉素------氨苄青霉素红霉素--------红霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定

-制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。2024/3/2270第四节剂型及剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出

（一）崩解

崩解(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。

-除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。

-固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。

-固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。2024/3/2271（二）溶出1、溶出度的测定溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。

-测定方法溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法（转篮法）、第二、三法（桨法）。

-溶出介质溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件。2024/3/2272

2.溶出度参数进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有:

-由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；

-以体外若干参数为指标，比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；

-寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。

2024/3/2273三种不同片剂（A、B、C）和糖衣片D的累积溶出百分率示意图

2024/3/2274理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。溶出试验的实验设计要尽可能根据体外－体内的相关性来制定中国药典2005版二部附录中规定，普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%～50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%～75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于75%。3.固体制剂溶出标准的制订2024/3/2275二、剂型对药物吸收的影响剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：

溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片2024/3/2276

（一）液体制剂1.溶液剂

-吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。2．乳剂

-口服乳剂生物利用度较高。

-乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积

-乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用

-油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收

-油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3．混悬剂

-溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。2024/3/2277

（二）固体制剂1．散剂

-吸收较快，生物利用度较高。

2．胶囊剂

-服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。

-明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有10～20min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。

3．片剂2024/3/2278三、制剂处方对药物吸收的影响

（一）辅料的影响

1.粘合剂过量能延缓片剂的崩解。

2.稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，药物很难释放出来，生物利用度会显著降低。亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于吸收。

3.崩解剂

4.润滑剂疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。

5.增粘剂溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。

6.表面活性剂增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收。2024/3/2279三、制剂处方对药物吸收的影响

（二）药物间及药物与辅料间的相互作用

1.胃酸调节若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。

2.络合作用药物在制剂中可能与辅料形成络合物，药物络合物的性质，可能与原来的药物有很大的差别。

3.吸附作用若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。

4.固体分散作用

5.包合作用2024/3/2280四、制剂制备工艺对药物吸收的影响

（一）混合与制粒

1.混合

2.制粒（二）压片与包衣

1.压片压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。

2.包衣包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。2024/3/2281第五节口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统（一）分类

1.分类依据

BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性。药物的BCS分类与体内外相关性预测类型溶解度渗透性体内外相关性预测Ⅰ高高如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无Ⅱ低高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅲ高低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅳ低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性2024/3/22822．分类标准的定义

-剂量值在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。

-溶解性高溶解性的药物是指在37℃下，pH在1～7.5的范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的药物。在pH1～7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

-渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收（指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）。2024/3/22833．分类系统与剂型设计

-Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则，生物学实验免做（biowaiver）目前只限于I型药物，制剂还必须满足以下条件：①为速释型口服固体制剂（30min内释放85％以上）；②辅料不能影响主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则。2024/3/2284-Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

-Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。

-Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药。2024/3/2285（二）分类系统与有关参数的关系生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。

-吸收数（absorptionnumber,An）

-剂量数（dosenumber,Do）

-溶出数（dissolutionnumber,Dn）对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。2024/3/2286

二、促进药物吸收的方法（一）提高药物溶出速度

1．增加药物的溶解度

-(1)制成盐类

-(2)制成无定型药物

-(3)加入表面活性剂

-(4)用亲水性包合材料制成包合物

2．增加药物的表面积通常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加药物的表面积。2024/3/2287

二、促进药物吸收的方法（二）加入口服吸收促进剂

-透过促进剂（permeationenhancer）或吸收促进剂（absorptionenhancer）能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质

-影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层:延缓药物的扩散不流动水层:限制药物在绒毛间的扩散细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过

生物膜:限制低脂溶性药物的透过在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。

2024/3/2288

改善跨细胞膜途径吸收机制有：

-改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠

-提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠

-膜成分的溶解作用：胆酸盐

-与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的空隙增大，开放极性通道。促进细胞旁路转运机制有：

-溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散

-肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸

-此外，细胞外Ca2+的螯合作用、上皮细胞ATP的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接物的调节及NO对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。2024/3/2289药物口服吸收促进剂一览表胆盐

胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠表面活性剂聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、脂肪酸癸酸钠、油酸环糊精羟丙基β-环糊精、甲基β-环糊精甘油酯植物油、中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水杨酸盐水杨酸钠、甲氧水杨酸钠螯合剂EDTA、皂角苷可溶胀性聚合物淀粉、壳聚糖、polycarbophil其他柠檬酸、CO2泡腾剂、NO供体类

别物质2024/3/2290三、控制药物释放剂型设计速释制剂（immediate-releasepreparation）

-相对于缓控释制剂的普通制剂

-采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂

口崩片和口溶片

分散片和泡腾片缓、控释制剂(sustained-releasepreparationandcontrolled-releasepreparation)-通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内持续释放以达到长效作用。2024/3/2291设计缓、控释系统时主要应考虑以下因素药物的油水分配系数

-药物的透膜能力取决于油/水分配系数药物的稳定性

-在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物则不适于设计成口服缓、控释给药系统药物体内吸收特征

-根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂昼夜节律药物的运行状态2024/3/2292迟释制剂（定位释药制剂）

1.口服胃滞留制剂

-①胃内漂浮型：服药后在胃内环境作用下体积膨胀，导致其相对密度小于胃内容物而在胃液中呈漂浮状态，延长其在胃内停留时间

-②胃内膨胀型：可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃内释药

-③胃壁粘附型：利用生物膜粘附性聚合物与胃黏膜之间静电或氢键作用，延长胃内滞留时间2024/3/22932．口服小肠迟释制剂

-防止药物在胃内失活或对胃产生严重刺激性或将药物输送至某一特殊部位

-pH敏感型：选用不同类型的pH肠溶材料包衣

-时控型：通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放时间及释放位置2024/3/2294

3．口服结肠迟释制剂

即：口服结肠定位给药系统（oralcolon-specificdrugdeliverysystem,OCDDS）

-适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物的口服给药

-适用于改善结肠局部病变（溃疡性结肠炎、结肠癌和结肠性寄生虫等）的治疗

-OCDDS的设计主要基于结肠的以下生理特征：①结肠液pH值较高（6.5～7.5或更高）②小肠转运较恒定，口服后到达结肠约在5h左右③结肠中含有丰富的菌群可产生偶氮还原酶、多糖酶或糖苷酶④结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大

-OCDDS主要有以下几种类型：

pH敏感型、时控型、酶解型、压力控制型一、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：上腔静脉

下腔静脉

心

肺（肺首过效应）

全身作用部位动脉注射：无肺首过效应，但危险性大第一节注射给药静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂静脉注射（滴注）肌内注射较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当容量一般为2~5ml溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释皮下与皮内注射血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量1~2ml皮内注射容量0.1~0.2ml皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验二、影响注射给药吸收的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素生理因素药物的理化性质剂型因素（血管外注射）注射部位的血流状态：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和热敷运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收生理因素分子量解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜800的药物分子通过难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量药物的理化性质溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂剂型因素溶液型注射剂混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好严重偏离生理pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀渗透压：低渗→被动扩散速率↑；高渗→被动扩散速率↓；以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.1~2

m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月

混悬型注射剂O/W型乳剂，粒径为1

m左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收乳剂型注射剂第二节口腔黏膜给药局部治疗：漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂全身作用：舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片颊黏膜(buccalmucosa)和舌下黏膜(sublingualmucosa)是药物全身吸收的良好部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位口腔吸收可绕过肝首过效应唾液pH=5.8~7.4二、影响口腔黏膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下＞颊＞牙龈＞腭药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收对药物的味觉要求较高：制剂应矫味唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短剂型因素口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说，受脂溶性、解离度、分子量的影响。舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等第三节皮肤给药经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem)贴片(patches)软膏剂(ointments)局部或全身作用药物在皮肤内的转运细胞间隙扩散（皮肤附属器途径）通过细胞膜扩散（表皮途径）【主要】皮肤的结构角质层是药物渗透的主要屏障影响药物经皮渗透的因素生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、

年龄、性别、用药部位、皮肤的状态部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部皮肤的水化作用微生物的降解作用角质层的积蓄问题病理状态温度剂型因素药物的理化性质分子量：＞600的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层分子型易透过给药系统的性质药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大脂质体促透溶解与分散药物的介质的影响给药系统的pH值给药系统的表面积：调节给药剂量透皮吸收促进剂作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等第四节鼻黏膜给药局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏全身作用多肽和蛋白质药物的吸收剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂一、鼻腔的结构和生理鼻腔生理鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大血流丰富，通透性高，吸收迅速有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径黏液影响药物的吸收蛋白水解酶影响药物的活性二、影响鼻黏膜吸收的因素生理因素经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好避开肝首过效应及胃肠的影响鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔分泌物富多种酶类鼻黏膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利用度剂型因素剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂药物脂溶性和解离度药物的相对分子质量粒度大小：>50μm沉积于鼻腔；<2μm

被带入肺部；2~20μm可被鼻腔吸收吸收促进剂蛋白与多肽类药物的吸收第五节肺部给药局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂一、呼吸器官的结构与生理呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊肺部总表面积约为100m2肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1μm。是气体交换和药物吸收的良好场所。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。一、呼吸器官的结构与生理肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）二、影响肺部药物吸收的因素生理因素药物粒子大小与肺部停留的关系肺泡部位药物可停留24小时黏液层可能减慢药物的吸收黏膜中的巨噬细胞与代谢酶药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快分子量：小分子药物吸收快（＜1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。

蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点2024/3/22124第一节概述定义：药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。2024/3/22125

药物体内转运的基本过程

药物与血浆蛋白结合达到平衡游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡透过细胞膜进入细胞2024/3/22126作用部位

R+DRDD‘P＇DD

代谢非特异性结合贮存血浆

D+PD＇

PD分布分布排泄吸收一般组织

D药理效应排泄物

D+D＇D：药物；D＇：代谢物；P：血浆蛋白；P＇：组织蛋白；R：受体药物的体内分布过程2024/3/22127分布特征：

1）与靶组织结合----特异性结合(药理效应)2）与药理作用无关的成分结合----非特异性结合(局部滞留作用)药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力血药浓度和药理效应密切相关分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度一、组织分布和药效2024/3/22128二、组织分布与化学结构结构差异（脂溶性）戊巴比妥与硫喷妥构型差异普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬

2024/3/22129三、药物的体内分布与蓄积蓄积概念：药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势蓄积产生原因药物对某些组织有特殊亲和性药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢蓄积的意义：药物贮库和药物中毒2024/3/22130四、表观分布容积1.定义：

在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积

V=D/C（单位:L或L/kg）体液体积（L）占体重%细胞内液2513细胞间液84血浆2.541合计365860Kg成人体液分布和比例2024/3/22131四、表观分布容积——药物分布的特性参数，评价药物的分布程度药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积伊文思兰——血浆容积溴离子——细胞外液容积安替比林——体液总容积2.意义2024/3/22132药物与血浆或组织蛋白结合时：C血＞C组时：药物主要与血浆蛋白结合

V<真实分布容积

C血＜C组时：药物较多的分布在组织中

V>真实分布容积四、表观分布容积2024/3/22133一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）药物Vd（L/kg）药物Vd（L/kg）安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45异戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生长激素0.071～0.093普鲁卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶碱0.33～0.74胰岛素0.054～0.112华法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.912024/3/22134第二节影响分布的因素一、体内循环与血管透过性对分布的影响二、药物血浆蛋白结合力对分布的影响三、药物理化性质对药物分布的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用对分布的影响2024/3/22135一、血循环与血管透过性对分布的影响血液循环：取决于循环速度和灌注速率具有不同循环速度的人体各组织的血流量

组织重量(占体重的%)心脏每搏输出量的%血流量(ml/100g组织·min)①循环快的脏器脑肝肾②循环中等程度的组织肌肉皮肤③循环慢的组织脂肪组织结缔组织220.4407157154524155215516545035112024/3/22136血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：

被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200～800