药理学全套课件

绪论

Generalintroduction一、药理学的研究内容和任务药理学（pharmacology)：是研究药物(drug)与机体（包括病原体）相互作用及其规律的科学，是药学与医学、基础医学与临床医学之间的桥梁科学。内容主要包括：药物效应动力学（简称药效学Pharmacodynamics）和药物代谢动力学（简称药动学Pharmacokinetics）。药动学（Pharmacokinetics）：指研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。药效学（Pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用及作用机制的科学。阐明药物与机体相互作用的机制和规律，指导临床合理用药；提供新药有效性和安全性的药理学证据，是新药研究和开发的重要组成部分。阐明机体的生理生化过程及其本质，提供重要的科学资料。药理学科的任务药物：用于预防、治疗和诊断疾病，有目的地调整机体生理功能的物质。药物和毒物并无严格的界限，任何药物都有可能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。毒理学研究化学物质（包括药物）对机体的不良反应。药物毒理学是新药研究过程中的重要环节。学习药理学的目的掌握主要药物的药理作用和作用机制掌握主要药物的临床应用和不良反应听课笔记药理学发展史中国古代《神农本草经》（著于公元前1世纪），世界第一部药物学著作,药物365种.

李时珍（明代,1596年）《本草纲目》，全书约190万字，收载药物1892种，药方11000条。已被译成英、法、德、日、朝、拉丁等文字发表.19世纪初，有机化学和实验医学的发展，药物中分离有效成分，如吗啡（1803）、奎宁（1823）、阿托品（1833）1878年langleyJN受体概念（阿托品，毛果芸香碱）新药研究过程大致可分三个阶段：临床前研究（药物化学和药理学，对象为动物）临床研究（分为3期，以正常人和病人为对象）售后调研（上市后药物监测，评价药物的价值）新药的开发与研究新药是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物，其来源包括天然产物、半合成及全合成化学物质。新药开发是一个非常严格而复杂的过程，一般而言，开发一个新药需历时12-15年。新药临床研究

1期临床试验

:

了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。

受试者：严格筛选volunteer

II期临床试验:

小样本病人，固定适应症，进行疗效和不良反应观察。（双盲

对照

随机

基地

监督）

III期临床试验:

批准试生产后的临床试验。扩大观察新药的疗效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产药物创新化合物创新：针对现有靶标发现新结构类型活性化合物；药物靶标创新：综合运用生物信息学、分子生物学、疾病发病学和药理学等方法发现药物作用新靶点和新的药物作用机制即药物靶标创新；

发现与确证新的药物靶标是创新药物的源头，对创新药物的研制具有决定性意义。

例如HMG-CoA还原酶作为药物靶标引发了一系列他汀类药物的发现。新药的筛选计算机辅助药物设计（computer-aideddrugdesign）;集群式高通量筛选(highthroughputscreening,HTS);高内涵药物筛选(highcontentscreening,HCS)：新药研究技术平台本溪辽宁生物制药产业基地（中国北方药谷）药代动力学

Pharmacokinetics

药代动力学简称药动学，是研究机体对药物的处置和作用的科学。应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。药代动力学吸收（absorption）、分布（disribution）、代谢（metablism）和排泄（excretion）:ADME药物处置（disposition）:A+D+M消除（elimination）:D+M药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用的发生、发展和消除；药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。第一节药物的体内过程FreeBound组织器官体循环吸收游离型药结合型药代谢物分布排泄生物转化ADME药物的体内过程消除特点：

顺膜两侧浓度差转运高低不消耗能量不需载体，无饱和性各药间无竞争性抑制现象被动转运(passivetransport)一、药物分子的跨膜转运

(trans-membranetransport)跨膜转运可分为被动转运(passivetransport)和载体转运(carrier-mediatedtransport)被动转运包括:

滤过（filtration）

简单扩散（simplediffusion)滤过（filtration）：亲水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道；简单扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶扩散（lipiddiffusion)，主要与药物的脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性强的药物容易通过。大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响他们的脂溶性。解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。药物本身的特性所处环境体液pH对药物被动转运的影响弱酸类药物：pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。体液pH对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型离子型药物总量

（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法例如某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。主动转运(activetransport)特点：可逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散(faciliteddiffusion)特点：不需要能量，有饱和性（例：葡萄糖进入红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。主要影响药物通过细胞膜的因素药物的脂溶性膜面积与厚度药物的浓度差局部血流量药物的体内过程（ADME）吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程

血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。

影响吸收的主要因素：药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性

给药途径：消化道给药（口腔、胃、直肠）；

消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）吸收（absorption）（一）消化道吸收从胃肠道吸收的药物在进入体循环之前先通过门静脉入肝脏，经过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进入体循环的药量明显减少，这种作用称为首关效应。首关效应FirstPassEffect(elimination)口服给药有首关效应的药物不适合作缓（控）释制剂。1、口腔吸收：舌下sublingual(SL)=undertongue起效快，绝大部分药物直接进入体循环.

避免首关效应：脂溶性高的药物硝酸甘油：3、小肠及直肠吸收perrectum

儿童、呕吐、昏迷时采用；

50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激作用。2、胃吸收pH值的影响，弱酸性药物易吸收，弱碱性药物易造成胃内积存。皮内intradermal(ID)肌内intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)静脉内intravenous(IV)皮肤transdermal吸入Inhalation消化道外给药途径静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤给药途径对药物吸收的影响Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）Route

Onset

IV（intravenous）

…..………….….immediateSL（sublingual）……….…1-3minTransdermal……….….……………..40-60min

药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程影响分布的主要因素：分布distribution器官血流量血流量:肾0.25min；肌肉40min；2.8d。膜通透性:硫苯妥钠2.组织细胞结合碘→甲状腺，硫喷妥钠→脂肪，四环素→骨骼,地高辛→骨骼肌影响分布的主要因素：

3.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）可逆影响转运、无药理活性不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性华法林：抗凝血药，99%保泰松：抗炎、抗风湿，98%磺胺异恶唑：抗菌药，胆红素：苯妥英：抗癫痫，89%环孢素：免疫抑制，93%血药浓度测定时应注意；血浆蛋白浓度低时应注意。unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible与血浆蛋白结合率比较高的药物>95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠

4.pH与pKa巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液5、体内生物膜屏障（membranebarriers)

离子化及结合型药物不能通过血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径药物代谢的部位：

肝:肝外部位：intestines,kidneys,brain等药物代谢后的变化：

大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转化为氢化可的松才有生物活性）代谢metabolism生物转化bio-transformation药物在体内转化的两个步骤：

I相反应II相反应药物——————代谢物————结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：①灭活②形成活性代谢物③产生毒性代谢物。（一）生物转化方式专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）

生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:

专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。（二）药物代谢酶CYP2D6家族亚家族酶人体已鉴定出12种CYP酶，其中三种作用最强。CYP3A4：最常见CYP2D6：遗传氧化多态性1、CYP酶系家族成员P-450代谢药物示意图

要点：通过

p450

加入O2和2e--D-OH和

H2O2e-的供给靠NADPH2Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

e¯

e¯

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）2、CYP酶催化机制与功能

单加氧酶，羟化反应功能：例如可的松的活化；维生素D的活化；（三）影响药物生物转化的因素1、遗传因素：异烟肼的N-乙酰化：N-乙酰化转移酶有多态性。2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：3、P-糖蛋白（P-gp）：4、其他因素：异烟肼的乙酰化代谢白种人黄种人慢型快型周围神经损伤肝脏损伤常见的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平caffeine咖啡因Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的CYP分别起诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。五、排泄excretion药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。排泄途径尿液胆汁肺脏汗腺乳汁肠道（一）、肾排泄1、肾小球滤过：以膜孔扩散方式①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球滤过肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。2、肾小管分泌：近曲肾小管主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体；同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青霉素和头孢菌素的作用强度及时间。3、肾小管的重吸收：主动重吸收：近曲肾小管；被动重吸收：远曲肾小管。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救），而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物（氨茶碱、哌替啶、阿托品）则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。弱酸性药物:

巴比妥类、水杨酸类弱碱性药物：氨茶碱、哌替啶、阿托品肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug（二）胆汁排泄肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝胆道感染。强心苷类中毒的解救：同时服用消胆胺肠道：主动转运和简单扩散，母乳：偏酸性，pH约6.6偏酸性,碱性药物在母乳中浓度高（如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。肺吸入性药物的主要排泄途径汗腺、唾液腺、泪腺头发：法医学意义3.其它排泄途经：时量曲线用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-concentrationcurve)第二节药代动力学参数药动学的基本概念潜伏期:

用药开始到发生疗效的时间持续期:

药物维持基本疗效的时间残效期:

药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用药易蓄积中毒。

两个水平-----中毒浓度，有效浓度

三个时程-----潜伏期，持续期，残效期

两个点-----起效，峰值一、速率过程与速率常数（一）一级消除动力学过程(First-ordereliminationkinetics)单位时间内消除药物的百分率不变，与血药浓度成正比。血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少。恒比消除消除速率与血药浓度有关，属恒比消除（消除的量不恒定）有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线

一级消除动力学特点：血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比；平均稳态浓度与剂量成正比大多数药属此类型消除。一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度。（二）零级消除动力学(zero-ordereliminationkinetics)0级消除动力学

数学表达公式单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；恒量消除t1/2=0.5C0K0K0K0t0级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量不成正比，剂量增加时，AUC明显增加；平均稳态浓度与剂量不成正比零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线左图为常规坐标图，右图为对数坐标图零级零级一级一级二、房室模型（compartmentmodel）

根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，从实际数据中归纳而来，只要机体某些部位接受药物和消除药物的速率常数相似，不管解剖位置和生理功能都归纳为一个单位，即一个房室。

一房室模型:K值是一致的药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。一房室模型:静脉注射一房室模型一级动力学过程的数学公式C=C0e-KtCO为t=0时的血药浓度（即初始浓度），K为消除速率常数。血管外给药一房室模型一级动力学过程的数学公式C=A(e-Kt

–

e-Kat)A为经验常数；Ka为吸收速率常数二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的Ｋ值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。静脉注射二房室模型一级动力学过程的数学公式：

C=Ae-at+Be-bt图2-9血管外给药二房室模型一级动力学过程的数学公式：

图2-10C=Ae-at+Be-bt+Ge-Kat

三、血药浓度-时间曲线下面积（一）AUC的概念和意义AUC（areaundercurve）：反映药物被吸收到体内的总量；获得生物利用度的基础；图2-11（二）AUC的计算1、梯形法：公式2-7：公式2-8：一般要求获得3个以上半衰期的血药浓度-时间数据；时间间隔越短，结果越准确，但带来技术上的困难；研究前应设计全面合理。2、积分法：根据血药浓度时间函数用积分法导出的公式计算：（1）静脉注射给药一房室模型：公式2-9：二房室模型：公式2-10：（1）血管外给药一房室模型：公式2-11：二房室模型：公式2-12：四、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution)（一）表观分布容积的概念和意义Vd：药物分布所需的容积公式2-13：公式2-14：表观分布容积是一个数学概念，并不代表具体的生理空间，用来估计积体接触药物的程度与强度。表观分布容积（apparentvolumeof

distribution，Vd)药物按血浆浓度分布所需的体液容积（单位：L/kgorL)Q：药物如均匀分布全体液时药物如仅分布于细胞外液时药物如仅分布血浆中时

药物如在组织中有特殊结合部位时Vd=？Dt/CtDtCtVd值的意义:1)进行血药浓度与药量的换算；2)可推测药物在体内的分布情况以一70Kg体重的人为例，总体液大约为42L（60%）5L血浆中(7%,0.07L/kg)

10～20L细胞外液(17%,0.17L/kg)

40L全身体液(60%,0.6L/kg)

100L某一器官或组织（二）表观分布容积的计算1、静脉注射给药一房室模型：公式2-15：二房室模型：公式2-16：2、血管外给药一房室模型：公式2-17：二房室模型：公式2-18：（三）表观分布容积的应用1、估算血容量及体液量：依文蓝染料只限于血浆内，安替比林分布到全身体液；2、反映药物分布的广度及组织结合的程度：地高辛：10L/kg，有组织储存；全体液：0.6L/kg3、根据表观分布容积调整剂量五、半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血浆半衰期Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

（一）半衰期的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated

（二）半衰期(t1/2)的计算

概念:

血浆中药物浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，是药动学的又一重要参数。

=----一级动力学消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零级动力学消除0.693六、清除率（clearance，Cl)单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：ml/minorL/hr)计算公式：血浆清除率：单位时间内清除药物的血浆容积（单位：ml/minorL/hr)七、稳态血药浓度1、维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药浓度越高，波动越小。2、给药间隔一定时，给药剂量越大，稳态血药浓度越高，峰浓度与谷浓度的比值不变。3、不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过5个半衰期后，血药浓度趋近稳定，6-7个半衰期后，达到稳态水平。峰浓度：(Css)max谷浓度：(Css)min维持剂量给药间隔一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化：稳态血浓度（steadystateconcentration,Css)：药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。半衰期内给药量除以表观分布容积的1.44倍公式：1.44×D×F×Ass=t1/2τCss=1.44×D×F×t1/2τVd-Kt八、积累系数使血药浓度立即达到稳态，给予一个较维持剂量大的剂量，称为负荷剂量。如用药间隔时间为t1/2，则负荷量为给药量的倍量。九、负荷量(loadingdose)：DL=Dm1-e-Kt使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量。如用药间隔时间为t1/2，则负荷量为给药量的倍量。负荷量(loadingdose)：当已确定每次固定给药量（维持量）时：

loadingdose=Amax（或Amax/F）当希望达到某有效浓度时：

loadingdose=靶浓度（Css)×Vd/F

可靠安全系数CertainSafetyFactor(CSF)LD1ED99标准安全范围StandardSafetyMargin(SSM)LD1-ED99ED99x10010050199MeasurementsofDrugEffectseffectivedoselethaldose治疗指数TherapeuticIndex(TI)ED50LD50生物利用度(Bioavailability,F)

经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。胃肠液破坏进入体循环的药量减少药物胃肠壁破坏肝脏破坏十、生物利用度绝对生物利用度（F）=受试制剂相对生物利用度（Fr）=十、生物利用度生物利用度指药物从制剂释放后，被吸收进入血液循环的速度和程度。意义：生物药剂学:

药物质量评价:

选择给药途径:血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）

tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度制剂3无效，制剂1出现中毒浓度，制剂2能保持一定时间的有效浓度，且不致引起中毒反应恒定静脉搏滴注用药达Css状态时，给药速度应等于药物消除速度：固定剂量（D）、固定给药间隔（t）时：k0k0k0k0k0k0k0k0某药多次连续给药，其t1/2=3h，F=0.5，Vd=0.5L/kg，若每2小时用药一次，每次剂量10mg/kg，求Ass，Css。某药半衰期为5h，口服F＝0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小时给药一次，每次10mg/kg，连续口服给药按一级动力学消除，一房室处理，并忽略吸收相影响，请回答下列问题：①给药多少次体内药量趋向稳态？②Ass值是多少？③Css值是多少？④欲立即达稳态，给多少首剂量是适宜的？⑤达稳态停药后多长时间可认为药物在体内基本消除?清除率稳态血浆浓度96

药物效应动力学

Pharmacodynamics血管收缩心率加快血压升高NE

-R一、药物的作用与效应药物作用（drugaction）:药物与机体靶细胞作用点的结合;药理效应（drugeffect）：这种结合所产生的结果;通常均指药物作用与效应的总合；兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低药物不能使机体产生新的功能第一节药物作用的特征与规律二、药物作用的选择性(Selectivity)（一）受体与药物作用的选择性：肾上腺素（二）药物的立体结构：奎尼丁、奎宁（三）药物的脂溶性：苯海索、山莨菪碱（四）药物浓度：苯巴比妥、多巴胺、阿托品（五）不同组织：强心苷（六）生理生化代谢途径：青霉素三、药物的治疗作用与不良反应急者治其标，缓者治其本、标本兼治（一）药物的治疗作用1、对因治疗（etiologicaltreatment）：消除原发致病因子，彻底治愈疾病。（1）杀灭病原菌的治疗；（2）与DNA相关的治疗；（3）免疫疗法；（4）解毒药。2、对症治疗（symptomatictreatment）：如抗高血压治疗。3、替代治疗（replacementtherapy):维生素A、钙、胰岛素、皮质激素（艾迪生病）。如：哮喘（三）、不良反应（adversereaction、untowardreaction）药物所引起的与用药目的无关的生理、生化的功能紊乱、甚至器质性变化称为不良反应。1、副作用

在治疗剂量下，产生的与用药目的无关，对人体危害不大的反应。属于药物本身所固有的，可以预知，不能消除。药物作用范围广，选择性差。101

口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

102

2.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。可以预知和避免。药理作用的延伸：与药物的药理作用无因果关系特殊毒性：

致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)

103

苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦

3.后遗效应（Aftereffect）

停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时仍然存在的药理效应。4、继发反应（secondaryreaction)药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果。继发性感染:长期应用广普抗生素5.变态反应（Allergy）

少数过敏体质病人可发生，与剂量无关，与质量有关（杂质）。机理：D+PDP（半抗原）（全抗原）药物作为半抗原和血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫反应。105

6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，与遗传因素有关遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。7.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)现象。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高;突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；8、耐受性反复用药后，同一剂量的药物所引起的效应降。药代动力学方面的耐受性：肝药酶的诱导药效动力学方面的耐受性：胰岛素交叉耐药性：9、药物依赖性躯体依赖性：停药出现戒断症状

精神依赖性：难以自控地获取药物的状态药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性继发反应耐受性药物依赖性

四、药物的量效关系Dose-effectRelationship（一）量反应（gradedresponse）药理效应强弱呈连续性变化，如血压下降、肌肉收缩、尿量及心律变化等，其量效曲线称“量反应”的量效曲线最大效应也称作效能（efficacy):A=D〉B效价强度（potency):A〉B〉D最小有效量（minimaleffectivedose)阈剂量（thresholddose)2001501005000.10.31310301003001000单次剂量（mg，对数尺度）环戊甲噻嗪氢氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排钠量几种利尿药的效价强度和最大效应比较113

效能(maximumefficacy)

LgCon.

Effect

产生最大效应的能力反映药物的内在活性

引起等效反应的相对浓度或剂量同一剂量产生效应强度的比较

（二）质反应

质反应(quantalresponse)又称全或无反应(allornoneresponse)：以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。115

增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)

最大效应(效能)(maximumeffect)

EFFECT量效曲线（Doseresponsecurve）LgCon.

100%

50%

半数有效量(EC50或ED50)引起50%阳性反应50%最大效应的量最小有效浓度（阈浓度）

100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图

半数中毒量（TD50或TC50）使一半动物产生毒性反应的剂量或浓度。

半数致死量（LD50或LC50）使一半动物死亡的剂量或浓度。

半数有效量(50%effectivedose,ED50)半数致死量(50%lethaldose,LD)治疗指数(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50安全指数(safetyindex,SI)=LD5/ED95可靠安全系数(certainsafetyfactor,CSF)=LD1/ED99安全范围(safetyrange):ED95～TD5（LD5）治疗窗(TherapeuticWindow)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。

119

治疗指数(TherapeuticIndex)

表示药物安全性效应

死亡

治疗指数

Warfarin:

ASmallTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationDesiredTherapeuticEffect

UnwantedAdverseEffectPenicillin:

ALargeTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffect

122

第二节药物与受体的相互作用(DrugandReceptor)一、受体类型（一）细胞膜受体酶偶联受体:胰岛素受体配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体G蛋白偶联受体：肾上腺素受体（二）细胞内受体细胞质受体：甾体激素受体细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体二、药物作用于受体的方式（一）直接调控离子通道（A）：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体、谷氨酸受体（二）通过G蛋白偶联受体的调节（B）：M胆碱受体（三）直接调节蛋白磷酸化（C）：胰岛素受体（四）调控DNA转录（D）：甲状腺激素、肾上腺皮质激素门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）126

4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜

受体活化离子通道开放膜去极化或超极化2.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor) 最多，其作用需G-蛋白参与

肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区

G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由

、

、

亚单位组成Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

3.具酪氨酸激酶活性的受体

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子

133

配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应

4.细胞内受体（IntracellularReceptor）

配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:Steroid

Effect第二信使

(SecondMessengers)细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用三、第二信使的细胞内信号转导生物信号转到的基本过程是将细胞外的第一信使，如神经递质的信息传给细胞内的第二信使（钙、cAMP、IP3、DAG）。138

促滤泡素

黄体生成素

促甲状腺素

甲状旁腺素

thyrotropin-releasing-hormone酶

1. cAMP

CalciumWell-EstablishedSecondMessengers

2. cGMP4.IP3（三磷酸肌醇)5.DAG(二酰甘油）四、药物作用于受体的学说占领学说(ocupationtheory)：

药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。速率学说(ratetheory)：

二态模型学说(twostatetheory)：静息态活动态五、药物与受体相互作用的表达方式药物与受体结合的表达方式式中，D、R分别代表游离的药物与受体；DR代表药物受体复合物；E代表效应；Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离速率；Kd代表药物的解离常数。受体结合量与效应的关系：D+RDRE[D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：KD越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小,成反比.与受体结合的能力效价强度

KD反映亲和力大小KD与亲和力成反比

亲和力

(Affinity)[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)

激活受体的能力效能

六、激动药与拮抗药（一）完全激动药受体既有亲和力同时又有内在活性的药物，激动药能与受体结合并激动受体而产生效应，肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。（二）部分激动药部分激动药与受体亲和力可与激动药相同，也可以更强或更弱，但部分激动药的内在活性较激动药弱。例：喷他左辛（镇痛新）（三）拮抗药对受体有亲和力而无内在活性。

普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用1、竞争性拮抗药特点：与相应激动药竞争受体的相同位点;竞争性拮抗作用是可逆的；图3-4所示对于竞争性拮抗药使激动药的量效曲线自A右移至B，拮抗药剂量增大，则曲线右移多，但不影响激动剂的最大效应，表观上显示激动剂的效价强度减低。

降低其亲和力，而不改变内在活性

增加激动药剂量后量效曲线平行右移

竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)

与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonistalone

Agonist+antagonistIncreasedagonist

+antagonist激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药

激动药剂量比

对数浓度（激动药）

最大效应（%）

剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）在有拮抗药存在时，能够产生同样效应的激动药物的剂量与原剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)

3-4图平行右移2、非竞争性拮抗药特点：与受体结合是难逆的增加激动剂的浓度不能取消非竞争性拮抗药的作用如图3-4所示非竞争性拮抗药的作用特点是降低激动药的最大效应，曲线自A转变为C，非竞争性拮抗药剂量继续增大时，则转变为C’。非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax激动药

药物的对数浓度

最大效应（%）

＋竞争性拮抗药

＋非竞争性拮抗药

（四）反向激动药

反向激动药可用于拮抗激动药的作用，也可用于抑制自发性受体活性，而中性拮抗剂不能抑制自发性受体活性。例：纳洛酮。激动药（Agonist）：

（内在活性）=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗药（Antagonist） ：

=0％反向激动药(Inverseagonist)

：-100%<

<0%作用于受体的药物分类

（五）激动药、拮抗药及反向激动药之间的关系。图3-5地西泮：激动药、镇静催眠（抑制作用）DMCM：反向激动药、诱发惊厥（兴奋作用）氟马西尼：阻断剂、阻断地西泮及DMCM的作用苯二氮桌受体七、药物作用于受体的基本特征药物与受体结合引起一系列生理生化反应，如受体蛋白本身构象变化、细胞膜通透性变化、酶活性的变化、能量代谢变化等。药物与受体相互作用有以下特点。（一）特异性与敏感性特异性指受体具有识别特定药物的能力；敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应。受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)10-14（二）、可逆性与饱和性大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离。细胞受体的数量是一定的，当药物达到一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药物剂量与效应关系的基本因素。（三）、受体决定药物作用的选择性抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压作用。（四）、药物对受体的调节受体的调节可分为两种方式，即数量的调节（向下调节、向上调节）和敏感性的调节（敏感性降低、敏感性升高）。Down-regulation,DesensitisationUp-regulation,Hypersensitivity长期应用受体激动药可使受体的敏感性降低或受体数量下调，导致激动药效果下降；例：胰岛素长期应用受体拮抗药或反向激动药可使受体的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药物效应增加。

突然停药造成严重的不良反应：b受体激动药不能突然停药：哮喘b受体拮抗药也不能突然停药：高血压危象第三节药物作用的方式药物的作用方式可分为特异性与非特异性两类。一、特异性作用方式（一）作用于受体:（二）与酶相互作用:阿司匹林（环氧酶抑制剂），卡托普利（血管紧张素转移酶抑制剂）；（三）影响核酸功能：抗癌药（四）影响体内生理活性物质的合成、转运及释放。麻黄素、利舍平（五）直接影响离子通道：二、非特异性作用方式（一）改变细胞周围环境的理化性质：抗酸药、碱化尿液的药物（二）与药物直接结合：鱼精蛋白与肝素结合（三）影响细胞膜的通透性：两性菌素B与真菌细胞膜的类固醇结合增加细胞膜通透性；

第四节药效学与药动学的关系药物的吸收、分布、生物转化及排泄与药理效应有紧密的关系。1、基本同步：离子通道偶联：毫秒级G蛋白偶联：秒级激酶偶联：分级2、不同步：细胞内受体：小时级有活性代谢产物：地西泮；神经递质耗竭：利舍平影响药物效应的因素

第一节药物方面的因素一、药物的剂型与给药途径：

原料药须制成各种剂型应用，如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、喷雾剂和气（粉）雾剂、软膏剂、滴眼（鼻、耳）剂、透皮贴剂以及缓释和控释制剂等。制造工艺影响药物的理化性质,如崩解度、溶解度等，进而影响药物的吸收。吸收速度快慢：静脉注射〉吸入〉肌内注射〉口服〉直肠〉贴皮二、药物的剂量：阈剂量(thresholddose)、也叫最小有效量(minimaldose)、有效量(effectivedose)、中毒量(toxicdose)、致死量(lethaldose)。药典中规定了药物的治疗量(therapeuticdose)以及毒、剧药的极量(maximaldose)。一定范围内，效应与剂量成正比；有些药物，不同剂量下产生不同的效应，如阿司匹林；三、给药时间对药物作用的影响四、药物相互作用：药物相互作用(druginteraction)：可分为药剂学相互作用（体外的）以及药效学与药动学相互作用（体内的），其结果可增强疗效、减少不良反应或降低疗效、增加不良反应。协同作用(synergism):两种或两种以上的药物合用，使原有的效应增强。相加作用（addition）：1+1=2

增强作用（potensiation）：1+1〉2

拮抗作用(antagonism):两种或两种以上的药物合用，使原有的效应减弱。

（一）药效学方面的相互作用：

激动药和拮抗药的相互作用；体内化学结合，等（二）药动学方面的相互作用方式：1、药物竞争与血浆蛋白结合；2、影响药物生物转化：肝药酶诱导剂和抑制剂五、烟酒对药物作用的影响

（一）吸烟对药物作用的影响：1、减少药物的吸收：延迟胃排空的时间；2、加速药物的代谢：肝药酶诱导剂3、增加药物毒性：尼古丁促进抗利尿激素的分泌

（二）饮酒对药物的影响1、消化道血管扩张增加药物吸收：降压药、催眠药2、饮酒引起肝损害：3、加速药物的代谢：肝药酶诱导剂

难以预测的反应药物作用的不确定性

第二节机体方面的因素一、年龄：主要表现在老人和儿童。如氯霉素引起灰婴综合征，儿童四环素牙。二、性别：特别是妊娠期和哺乳期要考虑药物对母体或胎（婴）儿的影响。谨防药物致畸。三、营养状态：脂肪组织减少、血浆蛋白减少、肝药酶活性降低、药效增强和不良反应增加。四、精神因素：以往的用药经历和对医院和医生的信赖；安慰剂(placebo)及其意义。

五、遗传因素：主要影响药动学和药效学，研究遗传因素对药物作用影响的药理学分支学科称为药物遗传学（pharmacogenetics)。遗传因素引起的病态包括：

1）快代谢型(extensivemetabolizer)和慢代谢型(poormetabolizer)，如乙酰化速度。

2）假性胆碱酯酶缺乏，引起普鲁卡因和琥珀酰胆碱代谢异常。特异质反应六、病理因素对药物作用的影响

疾病改变机体对药物的敏感性和对药物的处置(如心脏,肾脏,肝脏和胃肠道疾病)药物引起的病态：耐受性(tolerance)：连续用药后机体对药物的反应强度递减。增加剂量可保持药效不变。快速耐受性(tachyphylaxis)：药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。耐药性(resistance):病原体对药物产生的耐受性.

药物依赖性：

七、昼夜节律：时晨药理学(chronopharmacology)：研究人体生物钟对药物作用的影响，即研究生物节律与药物效应之间的关系。药物在体内的过程有明显的时间节律性，从而影响药物的效应和毒性。血压：长效降压药：每日一次，8点以前服用人体的血压在24小时内会呈现规律性的变化，正常情况下在上午9—10点（脑溢血高发）和下午4—6点达到高峰。夜间入睡后自动调节下降（脑血栓高发）。肾上腺糖皮质激素：早上8点用药效果最好上午8-10点达最高，午夜后最低。所以通常情况下，服用强的松等肾上腺糖皮质激素药，在早上8点钟服用效果最好，降低不良反应。中效胰岛素：晚上10点半左右注射凌晨4点左右，人体的生长激素、糖皮质激素等开始分泌了，这会引起血糖升高。为了维持正常血糖，对胰岛素的需求就会相应增加。在头一天晚上10点半左右注射中效胰岛素，这样到凌晨三四点的时候，正好可以达到峰值，起到最好的控制血糖的效果。传出神经系统药理学概论DrugsAffectingtheAutonomicNervousSystem

第一节

概述

1.解剖学分类:

交感神经副交感神经2)运动神经1)

植物神经(自主神经)节前交感神经

起源T1-L3SpinalCord节前副交感神经起源BrainstemS2-S4SpinalCord节后交感神经:

起源交感链腹腔内神经节节后副交感神经:

起源脑神经节

如睫状神经节Ciliary等

效应器神经节

2)肾上腺素能神经(adrenergicnerve)2.传出神经系统按递质分类:1)胆碱能神经(cholinergicnerve)SomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomicNervousSystem骨骼肌SkeletalMuscle心血管、平滑肌器官等心脏、平滑肌器官、腺体等AChAChACh/DANAACh胆碱能神经包括:1)副交感神经节前/节后纤维

2)交感神经节前纤维

部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经

3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维

4)运动神经

肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维

第二节传出神经系统的递质和受体(一)化学传递学说的发展1869外源性muscarine可以模拟电刺激迷走神经的效应，atropine可以对抗电刺激和muscarine的作用。1905年（Longley）nicotine和curare在N-M起作用。1904年TRElliottadrenaline是交感神经的化学传递物。1907年Dixon尝试刺激狗迷走神经释放物可抑制另一狗心脏,但失败。1921年德国的Loewi利用并联灌流蛙心证明刺激迷走神经释放出抑制另一心脏的物质（1903年设想，半夜做梦醒后忘，第二夜重复梦，凌晨3点实验成功）。1930年代Dale发现Ach在N-M和神经节是传递物质。1946年VonEuler证明交感神经末梢释放的是NA而不是Adr.1921德国科学家Loewi的离体双蛙心灌流实验(二)传出神经突触的超微结构

1.突触连接：①神经元之间的衔接处即突触(Sinapse)

②神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Sinapse);

③运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscularJunction)

2.突触包括三部分:①突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜②突触间隙(synapticcleft)（15-1000nm）③突触后膜：是次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplatemembrane）1.交感神经突触的超微结构:

澎体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡

2.运动神经突触的超微结构1.乙酰胆碱的合成、储存、释放、失活过程(三)传出神经递质的生物合成和储存2.去甲肾上腺素的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：

合成NE的限速酶：

酪氨酸羟化酶(Tyrosinehydroxylase)NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。

①活性低，反应速度慢

②对底物要求专一③胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶去甲肾上腺素的贮存：

特点乙酰胆碱量子释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个量子,一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200

300个量子释放;静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。3)消除

(四)传出神经系统神经递质的释放

去甲肾上腺素神经递质的释放：1)胞裂外排,大量量子释放；2)静息时少量量子释放；3)某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺等去甲肾上腺素作用的消失：

再摄取1(Reuptake1)（75%~90%）为储存型；

再摄取2(Reuptake2)为代谢型，由COMT和MAO代谢。(五)传出神经递质作用的消失由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解:一分子的AchE水解6×105

个ACh分子/min。乙酰胆碱作用的消失：

二、传出神经系统的受体

M受体：

副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinicreceptor），简称M受体。

(－)传出神经系统受体的命名：胆碱受体：能与ACh结合的受体，称为ACh受体N受体（配体门控型阳离子通道型受体）：

位于神经节和神经肌接头及肾上腺髓质该类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinicreceptor）。除突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体，M－受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈）N－受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体，分为

,β两型。

受体又分为

1

和

2在突触前膜的

2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)

β受体又分为β1和β2

在突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈)肾上腺素受体突触前膜a2

和

b2受体的反馈调节β2-RcirculatingAD+1.M胆碱受体亚型：M1、M2、M3、M4、M5

根据配体对不同组织的M受体相对亲和力不同而分为五型。

（二）传出神经系统受体分型：

M1M2M3

组胃壁细胞心脏外分泌腺织神经节脑平滑肌分CNS自主神经节血管内皮布平滑肌脑

自主神经节

2.烟碱型胆碱受体（NicotinicReceptors，N受体）

stimulatedbynicotine

存在于神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、神经肌肉接头骨骼肌细胞膜等