药剂学全套课件

随着药剂学的发展，逐步形成了一系列的分支学科工业药剂学、生物药剂学、药物动力学、药用高分子材料学、物理药剂学、临床药剂学药剂学GMPGMP（goodmanufacturingpractice)“药品生产质量管理规范”关键点：人、环境、过程要素：人的错误最低；避免低质量；高质量的系统设计1963，美国；1982，中国（试行）1999，中国（正式），但未全部GMP（1）GMP是一种管理规范，它强调制度。核心思想是：在工业化的生产中，制度是唯一可信赖的工业药剂学培养的正是从业专业人员的这种“唯制度”的素养几个概念药典药品标准处方药和非处方药GLP(goodlaboratorypractice)药物非临床研究质量管理规范GCP(goodclinicalpractice)药物临床研究实验管理规范药剂学发展的四个阶段传统的片剂、胶囊剂、注射液缓释制剂、肠溶制剂，第一代DDS控释制剂以脂质体、微球为载体的靶向制剂，为第二代DDS有体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS液体制剂

药物分散在适宜的分散介质中形成的液体形态的制剂按分散体系分类（nm）：

溶液剂<1稳定溶解法制备溶胶剂1~100不稳定溶胶法制备乳剂>100不稳定分散法制备混悬剂>500不稳定分散和凝聚法制备常用溶剂和附加剂溶剂：水、甘油、DMSO；乙醇、丙二醇、PEG；脂肪油、液体石蜡附加剂：增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂等请查阅资料，说明掩盖不良臭味的方法请归纳防腐剂的种类、用量、浓度及注意事项三种附加剂的区别增溶：难溶性的药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液（形成胶束）。具有增溶能力的表面活性剂为增溶剂助溶：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或者缔合物。第三者为助溶剂潜溶：利用多种混合溶剂，提高药物溶解度。其溶剂就是潜溶剂。潜溶剂是两种溶剂间发生氢键缔合或者溶剂的介电常数发生改变溶液剂举例处方：碘50G碘化钾100G蒸馏水加至1000ML制备：取碘、碘化钾，加蒸馏水100ML溶解后，加蒸馏水至1000ML既得请实验时体会混悬剂

混悬剂指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂WHY溶解性差剂量超过溶解度两种溶液混合时，有固体药物析出可产生缓释作用质量要求（混悬剂）药物的化学性质稳定微粒大小根据用途不同而有不同要求粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象有一定黏度外用混悬剂容易涂布混悬剂的稳定性混悬剂主要存在物理稳定问题混悬粒子的沉降速度其速度符合STOKES定律微粒的荷电与水化双电层、水化膜（亲水性药物受电解质影响较小？）絮凝与反絮凝混悬剂的稳定性（1）混悬剂微粒形成疏松聚集体的过程电解质为絮凝剂和反絮凝剂絮凝的原理？结晶增长和转型分散相的浓度和温度混悬剂的稳定剂助悬剂

低分子：甘油、糖浆高分子：树胶类、纤维素类、含水硅酸铝（硅皂土）、触变胶（？）润湿剂

HLB值在7~11之间的表面活性剂（聚山梨酯类）絮凝剂和反絮凝剂混悬剂的制备（一）分散法：亲水性药物、疏水性药物、中药（水飞法）（二）凝聚法：物理凝聚法（醋酸可的松滴眼液）化学凝聚法（钡餐剂）乳剂（1）

互不相溶的两种液体混合，其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。属于热力学不稳定体系乳剂的大小一般小于100微米。当粒径小于0.1微米时，为纳米乳（目前最时尚的乳剂）乳剂（2）特点：大的分散度，生物利用度高剂量准确掩盖不良臭味靶向性外用时，良好的渗透性乳剂的质量要求

乳剂是一个很好的药物载体。用途广泛，很难有统一的质量标准基本质量指标：粒径指标。四种测定方法：显微镜法、库尔特记数法、激光散射光谱（PCS）、透射电镜法（TEM）分层观察乳滴合并速度测定。乳剂的形成乳剂包括水相、油相和乳化剂形成：乳化剂降低了油、水两相间的表面张力，并形成牢固的乳化膜，保证了乳剂的稳定关键因素：乳化剂表面活性剂（1）表面张力表面活性剂：使液体表面的张力显著下降的物质表面活性剂结构：非极性烃类和一个以上的极性基团。Eg:脂肪酸类（肥皂）（R—COO—）。R—为亲油基团，COO—为亲水基团表面活性剂（2）

当表面活性剂在水中溶解时（低浓度），表面活性剂在水—空气界面做定向排列，亲水基团朝向水而亲油基团朝向空气，在水的表面形成单分子层。则溶液表面层的表面活性剂浓度大大高于溶液中的浓度，使溶液的表面张力降低到纯水表面张力以下表面活性剂（3）胶束的结构：当表面活性剂在溶液表面的吸附到到饱和以后，继续加入表面活性剂，则其分子转入溶液中。表面活性剂依靠自身的范氏引力聚集，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围内的胶束表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度叫临界胶束浓度表面活性剂（4）由于表面活性剂浓度的不同，在溶液中，胶束的形状有球型、棒状、六角束状、板状、层状等在高浓度的表面活性剂水溶液中，如有少量非极性溶剂存在，则可能形成反向胶束。既亲水基团向内、亲油基团朝向非极性液体表面活性剂（5）HLB（hydrophile-lipophilebalance):表面活性剂亲水和亲油基团对油或着水的综合亲合力HLB=Σ（亲水基团HLB数）—Σ（亲油基团HLB数）+7对非混合离子型表面活性剂，HLB具有加合性表面活性剂（6）阴离子表面活性剂：高级脂肪酸盐（肥皂类）硫化物类（十二烷基硫酸纳）磺酸化物阳离子表面活性剂：季铵化物如苯扎卤铵两性表面活性剂：卵磷脂氨基酸型和甜菜碱型乳化剂条件：良好的乳化能力无毒副作用稳定性好表面活性剂类乳化剂天然乳化剂（O/W）固体微粒乳化剂（氢氧化镁O/W，氢氧化钙W/O）辅助乳化剂（一般无乳化能力，但能增强乳化膜强度）种类：乳剂的制备工业上常规的有7种新生皂法（经典）：油水两相混合时，两相界面上生成新生皂，产生乳化。温度70，尤其适用于乳膏剂的制备设备：搅拌是乳剂产生的唯一途径搅拌机、乳匀机、胶体磨、超声乳化机乳剂的稳定性分层：也称乳析。分散相和分散介质密度差造成。符合STOKES公式。振摇可恢复絮凝：乳滴发生可逆的聚集现象。其限制了乳滴的的移动并产生网状结构。有利于乳剂稳定转相：乳剂类型的改变合并与破裂：乳化膜破裂，乳滴变大酸败：一种变质现象乳剂实例鱼肝油乳剂处方：鱼肝油500ml阿拉伯胶细粉125g西黄耆胶细粉7g糖精钠0.1g挥发杏仁油1ml尼泊金乙酯0.5g蒸馏水ad1000ml主药、乳化剂、辅助乳化剂、矫味剂、防腐剂按同一个方向搅拌其他液体制剂请熟悉以下制剂名称：芳香水剂、糖浆剂、醑剂、甘油剂、酊剂、溶胶剂、搽剂、涂膜剂、洗剂、含漱剂、合剂、滴耳（鼻、牙）剂液体制剂的包装标签习惯：内服：白底蓝（黑）字外用：白底红（黄）字作业翻译一篇有关乳剂或混悬剂的英文资料。内容不定、年代不限，字数800以上完成一篇有关乳剂或者混悬剂的综述任选其一，一个月完成第二讲灭菌制剂注射液（针剂）：指专供注入人机体的一种制剂。包括灭菌或者无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型讨论：在明确定义的条件下，学生讨论如何制备注射液（水为溶媒）注射液的特点药效迅速、作用可靠用于不宜口服给药的病人用于不宜口服的药物局部定位使用不方便工艺复杂、价格较高（？）注射液质量要求无菌：无任何活的微生物和芽孢无热原澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或者异物（？？）安全性：不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应注射液质量要求渗透压：与血浆等渗pH：4~9稳定性降压物质注射液给药途径注射液的给药途径有：皮内注射（ID）、皮下注射（SC）、肌内注射（IM）、静脉注射（IV）、脊椎腔注射、动脉内注射等等注射用水注射用水为蒸馏水或者去离子水蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水（？？？）注射用水质量要求要完全符合药典的要求注射用水的制备是注射液制备的最基础的一个步骤注射用水“中国药典”规定：注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水灭菌注射用水为经过灭菌后的注射用水纯化水为原水经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或者其他适宜的方法制得的供药用的水注射用水的制备经典流程：自来水→细过滤器→电渗析（或者反渗透）→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床→蒸馏水机→热贮水器（80ºC）→注射用水渗透与反渗透渗透：半渗透膜两侧不同溶液的以渗透压差为动力，低浓度一侧的水向高浓度一侧转移反渗透（以盐水为例）：如果在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而使盐水分离反渗透机理由于膜材的不同，反渗透的机理也不相同Gibbs公式：溶质的吸附量和溶质浓度及单位浓度的溶质表面张力成正比。（恒温下）表面层溶质浓度比溶液内部的小，称为负吸附。这就意味着如果有合适的膜材，膜表面可以选择性的吸附水分子而排斥溶质分子膜材的孔隙的有效直径如果为纯水层厚度的两倍，则有良好的盐水分离电渗析在电场的作用下，离子做定向迁移；交换膜对离子有选择性的通透。电场和交换膜的结合，使不同离子得以分离尤其适合含盐量较高的原水的盐水分离离子交换利用离子交换树脂独特的作用，除去决大多数的阴、阳离子原理：离子交换树脂中的氢离子或者氢氧离子与溶液中的阳或阴离子进行交换为减轻阴树脂的负担，通常在阳树脂床后加脱气塔由于交换饱和，树脂需要再生或者更换蒸馏法工业化的蒸馏重点在于节能、高效果目前较多使用的是多效蒸馏器。原理为：前效产生的高压蒸汽为后效的热源四种方法对阴、阳离子、细菌、热原都有清除作用。特点不同、效果不一。建议综合使用热原热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。脂多糖是内毒素的主要成分表现：被注射约半小时，产生寒战、恶心、呕吐、体温升高等症状，随后有短暂的平静期。而后，体温快速升高，严重者昏迷、虚脱、甚至有生命危险热原被多数人认为的机理：细菌性热原自身不引起发热（或者说仅仅一过性发热），而是因为其进入体内后使体内多型核白细胞及其它细胞释放一种内源性热原，作用于视丘下部体温调节中枢，引起5-羟色胺的升高而导致发热热原耐热性：200ºC、60分钟（相当的F值）才能彻底破坏过滤性：体积仅1~5nm，即使微孔滤膜也不能截留水溶性：多糖成分使其溶于水不挥发性能被强酸、碱；强氧化剂；超声波等使其失活热原主要污染途径：注射用水原辅料容器、器具、管道与设备生产环境输液器具热原去除方法：高温、酸碱法、吸附法（0.05~0.5%的活性碳）、离子交换法、凝胶过滤、反渗透、两次以上的湿热灭菌、微波法等等灭菌灭菌（sterilization):除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的技术防腐（antisepsis):抑制微生物的生长和繁殖的手段消毒(disinfection):去除病原微生物的手段灭菌法灭菌法分三类：物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法干热灭菌法湿热灭菌法：利用饱和蒸汽、沸水或者流通蒸汽进行灭菌的方法物理灭菌法：灭菌法（1）

热压灭菌法：利用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。蒸汽的潜热大，穿透力强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢卧式热压灭菌柜使用注意事项：用饱和蒸汽排尽空气记时以全部药液达到所要求的温度开始将压后开门灭菌法（3）灭菌可靠性参数：D值、Z值、F值和F0值D值：在一定温度下杀灭微生物90%所需的时间Z值：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度数F值：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相当时，T0温度下所相当的灭菌时间灭菌法F0值：在湿热灭菌时，参比温度定为121ºC，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121ºC时，Z值为10ºC。则F0为：一定灭菌温度（T），Z为10ºC所产生的灭菌效果与121ºC，Z值为10ºC所产生的灭菌效力相同时所相当的时间。就是说：将所有温度下灭菌效果都转化成121ºC下灭菌的等效值灭菌法F0=ΔtΣ10T-121/10举例：T0123456789~394041424344T´100

102104106108110112115114115

110108106102110灭菌法F0=1×[（10100—121/10）+（10102—121/10）+……+(10102—121/10)+(10100—121/10)]=8.49(分钟）结果表明44分钟内，在一系列温度下的灭菌效果相当与在121ºC灭菌8.49分钟内的灭菌效果灭菌法F0值的计算要求测定灭菌物品内部的实际温度，并将不同温度与时间对灭菌的效果统一在121ºC湿热灭菌的灭菌效力，它包括了灭菌过程中升温、恒温、冷却三部分热能对微生物的总致死效果。故F0值可作为灭菌过程的比较参数，对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果具有重要意义。该值用时间表示，但不是“时间”量值灭菌法另一个说法：F0值是121ºC时微生物降解所需的时间。既F0值等于D121值与微生物的对数降低值的乘积

F0=D121×（lgN0—lgNt)Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数。一般为10-6。既100万个制品中只允许一个制品染菌灭菌法举例：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%的GS以121ºC热压灭菌时，其D值为2.4分钟。则F0=2.4×（lg200—lg10-6)=19.92(min)灭菌法由上式可知道：为保证灭菌效果：被灭菌物品中微生物数量越多，既N0越大，则灭菌时间越长适当考虑增强安全因素，一般增加50%。如规定F0为8分钟，则实际操作应控制在12分钟为好灭菌法化学灭菌法：气体灭菌法：如环氧乙烷药液法：如75%乙醇、0.1%~0.2%的苯扎溴铵滤过滤过机理：介质滤过：药液通过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固-液分离的操作筛析作用：固体粒子的粒径大于滤过介质的孔径，离子被截留在滤过介质的表面深层截留作用：粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的一定深度，被截留在介质的深层而分离。与惯性、重力、扩散等作用形成的滤渣层（架桥）有关，也可能是静电力或者范氏力的作用滤过

滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质的表面上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。（如药材浸出液的滤过）滤过滤过器：砂滤棒：粗滤垂熔玻璃滤过器：微孔滤膜：孔径在0.025~14微米。精滤滤过气泡点：每种微孔滤膜都有特定的气泡点。是滤膜孔隙度额定值的函。既推动空气通过被液体饱和的滤膜器所需的压力。在未达到此压力以前，滤孔仍滞留着液体。当压力不断增加，使液体从孔中排出，气泡出来，这个压力值就是气泡点GMP规定，微孔滤膜使用前后都要进行气泡点实验滤过滤器的安排：由粗到精加压过滤减压过滤静压过滤洁净室GMP洁净度标准洁净级别尘粒数（粒/L≧3.5微米）菌落数

100≤3.5<110000≤350<3100000≤3500<10>100000≤35000缺层流

层流：又称平行流。指空气流线呈平行。层流的流线为单一方向而且相互平行，各流线间的尘粒不容易从一个流线扩散到另一个流线。从而容易保证洁净度洁净室的设计室间压力差为10Pa不同级别室间，门向高级别一侧开“人物分流”工艺流程制水配液滤过灌装分检灭菌灯检包装工艺流程注射液工业流程的设计要遵循的基本原理：必须完全符合GMP要求人物分流减少人为操作唯制度主义渗透压渗透压的调节注射液特殊的给药形式，必须考虑到渗透压（1）冰点降低数据法：血浆的冰点为-0.52ºC，任何溶液，只要其冰点降低为0.52ºC，就可以认为与血浆等渗。[一般为1%（g/mo)水溶液冰点降低]渗透压（2）示例：配置100ml2%的盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？普鲁卡因冰点降低0.12，氯化钠为0.58需要加入的NaCL=0.52-0.24/0.58=0.478%渗透压（3）（2）氯化钠等渗当量法：与1g药物呈等渗效应的氯化钠量例如：盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因溶液能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应渗透压计算配制2%盐酸麻黄碱200ml，欲使其等渗，需要加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，无水葡萄糖的氯华钠等渗当量为0.18。氯化钠量=（0.9-0.28*2）*200/100=0.68无水葡萄糖量=0.68/0.18=3.78或者=（5%/0.9%）*0.68=3.78这个计算有问题吗？渗透压（4）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液：指渗透压与血浆相等的溶液。渗透压是溶液的依数性之一，等渗是个物理化学概念等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。等张是生物学概念渗透压（5）等渗并不等张：2.6%的甘油与0.9%的绿化钠等渗。但2.6%的甘油完全溶血。所以不等张当制备成10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化钠的复方甘油注射液，则是等张溶液渗透压（6）药物的等张浓度，用溶血法测定等张浓度的概念，对安全使用注射液有实际意义渗透压参考资料两种硝酸异山梨酯注射液的制剂质量的比较（见WORD文档）检验和包装

澄明度检查：灯检—黑色背景、20W照明荧光灯灯源，目检微粒检测仪热原检查：家兔法鲎试验法：利用鲎的变形细胞溶解物与内度素之间的凝集反应鲎试验法原理鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原。其凝固酶原被内毒素激活而成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变成凝固蛋白而形成凝胶鲎试验法能检测出0.0001微克的内毒素，而家兔法只能检测出0.001微克的内毒素鲎试验对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能替代家兔法检查和包装无菌检查和降压物质检查均按药典进行包装：按GMP及有关部颁、省标文件执行说明书应包括：name、composition、characteristicspharmacologicalandtoxicologicalproperties、pharmacokineticproperties、therapeuticindications、dosageandadminstration、adverseeffects、contra-indications、warningsandspecialprecautionsuse、pregnancyandbreastfeeding、children、elderlysubjects、interactionwithothermedicinalproductsandotherformsofinteraction、overdose、strength、presentation、shelflife、specialstorageconditions、importdrugpermitNO、importrepackageNOrepackagedby、licenseholder、manufactor注射液实例[处方]

注射用GS50G

盐酸适量注射用水加至1000ml[制备]

取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成为50%~70%浓溶液，用盐酸调节pH至3.8~4.0，同时加0.1%（g/ml)的活性炭，煮沸约20分钟，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至所需量。测pH值及含量，合格后滤至澄明。罐装，115ºC、30min热压灭菌即得处方分析澄明度问题：用浓配法颜色变黄、pH下降：高温时，葡萄糖在酸性溶液中会降解，生成5-HMF，进一步产生有色物质。故要注意灭菌时间和pH根据该处方：处方分析请注意复方氨基酸输液的方分析构成成分和澄明度的控制注射液新产品的研制主药溶解性稳定性安全性处方及工业条件的制定一般质量控制试验、药理试验、临床观察冷冻干燥技术了解水的三相平衡图将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空下冰直接升华。从而将水分以水蒸气的形式除去，得到干燥的产品无菌粉末的制备眼用液体制剂（滴眼液）

供洗眼、滴眼用以治疗或者诊断眼部疾病的液体制剂。质量要求：pH值：5.0~9.0渗透压：0.6%~1.5%氯化钠溶液无菌：对眼部外伤治疗，绝对无菌澄明度黏度：是个问题？药物在眼部的停留时间稳定性无菌度的保持

滴眼液是多剂量制剂，在使用过程中无法始终保持无菌。因此选用适当的抑菌剂。有：有机汞：硝酸苯汞季铵盐类：苯扎氯铵醇类：三氯叔丁醇尼泊金类山梨酸工艺流程滴眼液的制备流程与注射液相同课堂练习OBJECTIVE:ToobservethestabilityofEtimicinsulfateinjectionininfusionsolutionsMETHODS:Themethodutilizedpre-columnderivationwithOPAbyHPLC.Thecolorandclaritywereassessed,andPHwasmeasuredat25ºCand30ºCfor6hRESULTS:At25ºC,allsolutioncontainingEtimicinretainedmorethan90%oftheirinitials,PHandappearancehadnosignificantchange.Therewassignificantdeclinationoftheirlevelsat35ºCfor4hCONCLUSION:Etimicinininfusionsolutionsshouldbeusedin2~4hat35ºC作业（1）One

of

the

reasons

for

this

might

be

that

the

Emulsion

Polymerisation

has

a

complex

particle

nucleation

stage

which

can

be

very

sensitive

towards

residence

time

distribution.

Furthermore,

the

demand

for

high

conversions

and

the

need

of

a

flexible

reactor

system

to

accommodate

the

production

of

a

lot

of

different

grades,

makes

a

"traditional"

continuous

flow

process

like

a

series

of

Continuous

flow

Stirred

Tank

Reactors

ill

suited.

For

this

reason,

a

special

type

continuous

flow

tubular

reactor

has

been

developed

in

our

laboratory作业

其中一个原因可能是乳剂聚合产物有一个复杂粒子核化阶段，而该过程又是对其放置的时间分布非常敏感的。此外，高转化的要求和灵活反应堆系统的需要可适应不同阶段的产品，使传统的连续流过程像一系列的不适合的连续流搅拌容器反应堆。因此，我们实验室将它发展成了一个特殊类型的管状反应堆我的翻译

原因之一，乳剂聚合有一个复杂的离子成核化过程。这个过程对保留时间的分布极其敏感。为保证乳剂聚合反应不同阶段的需要，整个反应系统必须具有高度的转换性和灵活性（柔性）。“传统”的连续搅拌反应系统，比如连续搅拌桶状反应器显然不适合以上要求。基于这个原因，我们实验室研发出一种特殊的管状反应器Manydrugs,includinggabapentin,arenotapprovedbytheFoodandDrugsAdministrationforuseinchildrenyetareroutinelyprescribedforpediatricpatients.Inmostofthesecasesaliquiddosageformisnotcommerciallyavailable.Insuchofflabelsuethephysicianshouldbeabletoprescribe,andthepharmacistshouldbeinapositiontoprepare,anextemporaneousdosageformfoinfantsandyoungchildren.Alternatively,adrugmaybeindicatedinadults,butitmaypreparedextemporaneouslyfortheelderly,whooftenprefernottotakeacapsuleAndanotherinequalvolumesofcommerciallyavailablesuspendingagents/syrup(Oraplus/OraSweet)Thesefindingsprovideanalternativeforeitherusingacommerciallyavailableflavoredsuspendingagent(OraPlus)withsyrup(OraSweet)orextemporaneouslypreparedsuspensioninmethylcelluloseandsyrup粉体学粉体的性质：被称为是：第四种物态小于100微米“粉”大于100微米“粒”必要性：70%~80%是固体制剂与液体相似的流动性与气体形似的压缩性具有固体的抗变形力粒径

长径：粒子最长两点间的距离短径：粒子最短两点间的距离

定向径：全部粒子按同一方向测得的粒子径等价径：与粒子投影面积相等的圆的直径

外接圆等价径：离子投影外接圆的直径几何学径：粒子径比表面积径：用吸附法或透过法测定芬体的比表面积后推算出的粒子径有效径：STOKES径。用沉降法测得。与被测定粒子有相同沉降速度的球型粒子的直径平均粒荆：长度平均径、面积平均径等粒子径的测定方法光学显微镜法：药典规定。测定的是粒子的投影而不是粒子本身筛分法：一般45微米以上粒子径常采用库尔特记数法：沉降法：利用Stokes定律求出粒子径

t=C×1/d2比表面积法：了解粉体的流动性表示方法：休止角：静止状态的粉体集体自由表面与水平面之间的夹角流出速度：单位时间内流出的粉体的量流动性影响因素粒度：在临界粒子径以上，随粒子径增加，粉体流动性增加。

临界粒子径：当粒子径小于100微米，粒子容易发生聚集，内聚力超过粒子重力，妨碍了粒子的重力行为，这时的粒子径称为临界粒子径粒子形状和表面粗糙性：不规则、粗糙，流动性差影响因素吸湿性：吸湿性大，休止角大，流动性差。但当吸湿量超过一定值后，水分起到润滑作用，流动性增加。加入润滑剂：改善流动性的方法适当增加粒子径控制含湿量：过高：流动性差；过低：易分层添加少量细粉：一般加量为：1%~2%流变学简介流变学：研究物体变形和流动。1929年提出基本概念：弹性形变：给固体施加外力，固体就变形，外力解除，固体恢复原有的形状粘性流动：液体受应力作用变形，产生流动。应力解除后，变形状态仍保持不变，不能恢复到原有状态牛顿流动理想液体服从牛顿粘度法则：切变速度D与切应力S成正比：

S=ŋD其中ŋ为粘度系数，只与温度有关系。随温度升高而降低符合牛顿定律的液体称为牛顿液体，其流动形式为牛顿流动低分子的纯溶液或者稀溶液为牛顿液体非牛顿流动大多数液体为非牛顿液体一、塑性流动：当切应力小于某个值的时候，液体在该力下不发生流动，不表现液体的性质，表现为弹性体性质。当超过这个值时，D（切变速度）和S（切应力）呈直线关系。此为塑性流动。引起流动的最低切应力被称为屈伏值。网状结构没最低切应力破坏。ZNO在植物油中的混悬液，糊状粘土非牛顿流动二、假塑性流动：该流动没有屈伏值。随着切变速度增大，液体粘度下降。该流动也称切变稀化流动某些亲水性高分子溶液、微粒分散体系处于絮凝状态的体系切应力使交错的分子成直线排列，减弱了流动阻力非牛顿流动胀性流动：该流动与假塑性流动很相似。不同的是：当切变速度很低时，液体流动速度较大。当切变速度增加时，液体流动速度逐渐减小。又称切变稠化流动该流动是含有细小微粒高浓度的混悬分散体系表现的流动。切应力小时，微粒间可互相滑动，对抗外力阻力小，粘度小。反之，紧密排列被打破，体积膨胀，对抗外力阻力增大，粘度增加50%淀粉混悬剂非牛顿流动触变流动（thixotropicflow):等温时，凝胶和溶胶的可逆转换是触变流动的特点对流体施加切应力后，破坏了液体内部的网状结构，当切应力减小时，液体又重新恢复到原有结构，但恢复过程需要较长的时间浓的混悬剂、乳剂和某些高分子溶液，都具有触变流动半固体制剂

软膏剂：指药物与适宜基质混合均匀制成具有适当稠度的半固体外用制剂质量要求：均匀、细腻、无刺激性；易于涂布无酸败、变色、油水分离等变质现象由于大面积烧伤，或着是眼膏，须无菌条件下配制软膏剂分类：按分散系统可分为：溶液型、混悬型、和乳剂型按基质和用途分：油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂软膏剂基质

一、油脂性基质：能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用。一般不单独使用，常制成乳剂型基质使用烃类：凡士林、石蜡类脂类：羊毛脂、蜂蜡、硅油软膏剂基质

二、乳剂型基质：将固体油相加热熔化后与水混合，在乳化剂作用下乳化，在室温下成半固体的基质。分O/W和W/O两个类型

O/W型基质外相含水，易霉变和挥发，常加甘油、丙二醇等做保湿剂软膏剂基质

三、水溶性基质：由天然或者合成的水溶性高分子物质组成。最常见的是合成的PEG类高分子物

PEG：吸水性强，不可久用基质处方分析（乳剂型）[处方]：硬脂酸100g蓖麻油100g

液体石蜡100g三乙醇胺8g

甘油40g蒸馏水452g[制法]：将硬脂酸、蓖麻油、液体石蜡在水浴上（75~80ºC）加热使熔化。另取三乙醇胺、甘油与水混匀，加热至同温度，缓缓加入油相中，搅拌至乳化完成，放冷既得基质处方分析三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机胺皂起乳化作用如果处方中加有单硬脂酸甘油酯，是为了增加油相吸水性，稳定该基质附加剂一般的附加剂主要是抗氧剂和防腐剂请了解常用的防腐剂软膏剂的制备

一、研磨法：此法仅仅用于油脂性基质，且药物不溶于基质。适用于小量制备。具体方法：常温下，药物和基质等量递加混合均匀二、熔融法：将基质高温熔化，加入药物，搅拌冷却可得。适用于大剂量制备油脂性基质。为使其细腻，可用研磨机软膏剂制备

三、乳化法：见处方分析。为最常用的O/W型软膏剂的制备方法药物的加入药物不溶于基质，必须将药物粉碎至细粉，再与基质混匀药物可溶于基质某组分时，“相似相溶后”，再吸收混合或者乳化混合药物直接溶于基质，先溶于O或者W，再与各自基质混合特殊性质药物：如有共熔性组分，樟脑、薄荷脑，先共熔，再于基质混合栓剂栓剂：将药物和适宜的基质制成就有一定形状供腔道给要的固体状外用制剂该制剂如果通过直肠给药，可避免首过效应，不受胃肠道的影响，使其应用前景看好基质油脂性基质：可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯水溶性基质：甘油明胶、PEG、聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类制备冷压法：将药物和基质置于冷却的容器中混合均匀，然后压模成型热熔法：将计算量的基质加热熔化，加入药物，混合，倾入模型中，放冷，凝固置换价置换价：药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价

DV=W/G–（M–W）G：纯基质平均栓重；M：含药栓的平均重量；W：每个栓剂的平均含药重量置换价的测定

取基质做空白栓，称得平均重量为G，另取基质与药物定量混合做成含药栓，称得平均重量为M，每粒栓剂中药物的平均重量为W，按公式计算可得置换价置换价的作用用置换价可以很方便的计算出准备某种栓剂需要的基质的重量xx=（G—y/DV）•ny：处方中药物的剂量；n：栓剂的枚数以可可豆脂及半合成脂肪酸为基质，其重量定为1，可得到常用药物的置换价作业请论述掩盖药物不良臭味的药剂学方法气雾剂

气雾剂：药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂特点：速效和定位作用稳定使用方便、无首过效应准确气雾剂成本高抛射剂的制冷效应引起的不适氟氯烷烃类抛射剂可引起心率失常吸收肺部巨大的吸收面积，使药物的吸收速度不亚于静脉注射肺的吸收面积可达到25~100m2雾滴大小一般为0.5~10微米气雾剂的组成

抛射剂：多为液化气体，在常压下沸点低于大气压。在耐压容器中，利用抛射剂的压力将药液以雾状喷出达到用药部位抛射剂应该：常温下蒸汽压应大于大气压；无度、无刺激；惰性；不于药物发生反应；不易燃易爆；无色、无臭、无味；价廉易得抛射剂氟氯烷烃（氟里昂）：最常用的抛射剂，符合抛射剂的各项要求。但破坏臭氧，被禁用碳氢化合物：如丙烷、正丁烷和异丁烷。但易燃易爆压缩气体：二氧化碳等。因为常温下蒸汽压过高，对容器要求过高耐压容器主要的阀门系统，见书P188~189气雾剂由于受到条件的限制，在没有找到好的抛射剂之前，其开发受到限制气雾剂的前景例如：深圳星银药业的曲安奈德喷雾剂找到合适的抛射剂在容器定量装置上的改进浸出制剂浸出技术：用适当的溶剂和方法，从药材中浸出有效成分的工艺技术以浸出的有效成分为原料的制剂称为浸出制剂特点不同于单体，药材中浸出的各成分综合作用，有利于发挥某些成分的多效性作用缓和持久，毒性较低提高了有效成分的浓度，减少剂量龙胆泻肝丸？关木通？浸出过程

浸出也可以称为萃取：溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全过程。就是以扩散原理为基础的溶质由固相转移到液相的过程：浸润、渗透解吸、溶解扩散置换注意事项浸润、渗透：非极性容易浸出，药材应干燥，潮湿药材不易被润湿；油脂性药材应脱脂扩散：边界层内外药物的浓度差是扩散的动力置换：保持最大的浓度梯度影响浸出的因素一、浸出溶剂

水：对极性物质最常用的浸出溶剂

乙醇：含醇量的不同，浸出的物质不同

90%适于浸取挥发油、有机酸、树脂等；50~70%浸取生物碱、苷类；50%以下浸取蒽醌类等二、药材的粉碎程度：扩散面积大，扩散快。但过细的药材使溶剂的流通阻力增大，降低了浸出效率三：温度：控制在药材有效成分不被破坏的范围内四：浓度梯度：设法得到最大的浓度梯度五：浸出压力：溶剂充满后，浸出压力对扩散没影响浸出方法一、煎煮法：取规定药材，成粗粉。置适宜煎煮容器中，加水浸没药材。适宜时间后，加热至沸腾，保持微沸一定时间，分离煎出液，药渣同法煎煮数次，至煎出液味淡薄为止该法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热稳定的药材。该法浸出成分较复杂浸出方法二、浸渍法：取药材成粗粉，置有盖容器中，加入定量溶剂，密盖，振摇。在常温暗处浸渍3~5天或规定时间。有效成分充分浸出，倾出上清液，过滤，压榨残渣，与滤液合并，静置24小时，过滤该法适宜于粘性药物、无组织结构的药材、新鲜药材。简单易行，但浸出效率差，不适合对贵重或者有效成分含量低的药材的浸出浸出方法三、渗漉法：药材成粗粉，装入渗漉筒内，在药粉上添加浸出溶剂使其渗过药粉，在流动过程中浸出有效成分。具体见实验该法适宜于高浓度浸出溶剂的制备，药材中有效成分含量低时的充分提取。但对新鲜易膨胀药材、无组织结构药材不适合常用的浸出制剂汤剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、颗粒剂等等请加深理解什么是剂型？中药提取的工艺与检测手段的提高，中药前途无量极品蓝山的制备生活是黑咖啡，爱情是白砂糖。如果说我们不能永享爱情的甜美芬芳，那么，就让黑咖啡伴你静下心来，轻品一口，齿颊留香。黑咖啡的三种制备传统滤泡式、虹吸式、电动式试一把滤泡式制备法注意事项：水温：92ºC高会烫伤咖啡，味道变酸或者涩。低则没有咖啡的香浓水流应该均匀并保持圆形的轨迹：水流接触咖啡的时候，尽量保持圆形，由外而内、由内而外周而复始，保证咖啡与水充分接触药物制剂的设计设计内容：处方设计：全面了解理化性质、药理学、药动学。获得足够的参数根据药物性质，确定给药途径，选择合适剂型根据剂型，选择辅料或添加剂确定考察制剂质量的方法采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选制剂设计的基本原则安全性（safety)有效性(effectiveness)可控性(controllability)稳定性(stability)顺从性(compliance)开发新制剂的工作内容药物从合成开始到最后上市，需要进行以下工作：药理活性筛选初步毒理学及分析方法研究处方前工作临床研究处方及制备工艺研究申报工作处方前工作获取新药的相关理化参数：溶解度、解离常数、分配系数、熔点和多晶型、吸湿性、粉体学性质等测定其动力学参数测定与处方有关的物理性质获取新药与普通辅料间的相互作用文献检索中国科技期刊光盘数据库主要的两种检索工具：处方优化设计见统计学相关内容申报新制剂的主要内容处方、制备工艺、辅料稳定性试验溶出度或释放度试验生物利用度固体分散技术

固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速度和溶解度。从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂依据：Noyes-Whitney方程，溶出速度随分散度增加而提高载体材料

固体分散体最核心的部分。载体分为：一、水溶性载体材料：聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的溶点（50~63ºC），化学性质稳定。常用的有PEG4000和6000聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定。易吸潮载体材料

其他有表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物等二、难溶性载体材料：纤维素类：如乙基纤维素（EC）聚丙烯酸树脂类

纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）聚丙烯酸树脂类三、肠溶性载体材料：固体分散体的类型简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中固体溶液：药物在载体材料中一分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物制备方法

一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物制备方法

三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂制备方法

五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体六、双螺旋挤压发：固体分散体的速释和缓释速释：药物在载体中一分子状态、胶体状态、亚稳定态和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放缓释：如果药物采用疏水或者脂质类载体材料制成。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，可以达到缓释目的包合技术InclusionTechnology包合技术包合技术指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物主分子为包合材料，客分子为药物包合后，可增加药物的溶解度，提高稳定性，液体药物可粉末化，可以掩盖药物的不良味道，提高生物利用度包合物和溶剂化物很相似，但溶剂化物收化学计量约束，也不存在包合物的空穴结构包合材料

环糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形。空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有α、β、γ三中CYD，最常用的为β-CYD

定义发展组成及分类包合原理包合材料Outline定义包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程包合物：一类独特形式的络合物发展1886年对苯二酚+挥发性化合物1916年去氧胆酸+脂肪酸1940年尿素+辛醇1947年樟脑+硫脲1948年环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景组成主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子胶囊分类按结构和性质分：多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚单分子包合物：环糊精大分子包合物：葡聚糖凝胶图例两种CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛包合原理物理过程，主、客分子之间不发生化学反应形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性包合材料（环糊精）1分子结构实例照片性质项目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单体数678Mr97311351297分子空洞内径0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空隙深度0.7~0.8nm0.7~0.8nm0.7~0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232结晶形状（从水中得到）针状棱柱状梭柱状分子空洞内径溶解度（g/L,25℃）应用

增加药物的溶解度和溶出度液体药物粉末化与防挥发掩盖药物的不良臭味和降低刺激性提高药物稳定性防氧化防光分解防热破坏包合物的制备

一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥既得二、研磨法：取CYD加入2~5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥既得包合物的制备

三、冷冻干燥法四、喷物干燥法以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定包合物的验证见书P355微囊的制备技术

微囊既微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料作为囊膜，将固态或者液体药物包裹而成的药库型微囊药物微囊化后：1、掩盖药物的不良味道；2、提高药物稳定性；3、减少对胃的刺激；4、减少复方药物的配伍变化；5、可制备缓释或者控释制剂；6、可使药物浓集于靶区囊材要求：性质稳定有适宜的释药速率无毒、无刺激能与药物配伍，不应药物的药理作用及含量测定有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物就有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性囊材分三类：

1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。壳聚糖**：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，就有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶囊材2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素等

3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等微囊化方法

一、物理化学法：又称相分离法。该法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出。

单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊

原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊工艺流程（单凝聚法）

固体或液体药物3%~5%明胶溶液混悬液（乳状液）

50º10%醋酸溶液调节PH3.5~3.8，加60%

硫酸钠凝聚囊加稀释液沉降囊

15ºC37%甲醛溶液（20%NaOH调节

PH8~9

固化囊水洗至无甲醛微囊流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围一般的，增加明胶浓度可加速凝胶。同一浓度时，温度越低，越易凝胶药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊由于明胶中有氨离子，在PH为3.2~3.8之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳PH范围是8~9RNH2+OHC－（CH2）3—CHO+H2NR’RN=CH—（CH2）3CH=NR’+2H2O微囊化方法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法微囊化方法二、物理机械法：在气相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾凝结法空气悬浮法多孔离心法锅包衣法微囊化方法

三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊界面缩聚法辐射交联法微囊中药物的释放微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解。而囊壁的溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、PH值以及温度等。这个属于物理化学过程。这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊中释放出来因此使药物缓慢释放的方法之一，是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微囊化微球的制备

微球是近年来发展的新剂型，它是以清蛋白、明胶、聚乳酸等材料制成的球状载体给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，微球直径大小一般为0.3~100μm。不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的给药系统清蛋白微球

清蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性热变性法：将药物与25%的清蛋白水溶液混合，加入含适量乳化剂的绵子油制成W/O的初乳。另取适量油加热至100~130°C或着160~180°C（根据药品性质与释放速度而定），控制搅拌速度将初乳加入热油中，约20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得清蛋白微球化学交联法用化学交联剂同清蛋白发生交联反应使之变性常用的交联剂有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮对苯酰氯等聚合物分散法界面缩聚法清蛋白微球目前已经研制的清蛋白微球有环丙沙星清蛋白微球：采用“喷雾干燥-热变性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布氟尿嘧啶清蛋白微球：微球粒径较小（0.4-1.0μm），企图通过静脉注射达到靶向目的聚乳酸、聚乳酸乙酸微球

聚乳酸（PLA）是一种无毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLA和PLCA微球均采用乳化分散法和相分离凝聚法制备。相分离法适合水溶性药物微球的制备，乳化分散法对水溶性、脂溶性药物均适宜明胶微球

明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性，具生物降解性，是目前动脉栓塞的主要材料。有人用乳化化学交联法制备阿霉素明胶微球，动物实验显示其末梢动脉栓塞作用强，不易产生侧支循环，提高了对肿瘤细胞的杀死指数壳聚糖微球

壳聚糖无毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一种极有发展前途的药用辅料。壳聚糖微球的制备有乳化交联、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥等方法聚羟基丁酸酯微球

聚羟基丁酸酯（PHB）为微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中长期降解周期。适合作为中长期控释药物的载体磁性微球首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最后吸附药物制备含药磁性微球磁性微球可减少用药剂量，增强药物对靶组织的特异性，提高疗效，减少不良反应生物粘性微球生物粘性微球只指药物与粘附材料发散在载体中或者与粘附材料包被含药微球而制得。治疗时，微球到达黏膜表面时，其中黏附材料可与生物黏膜产生黏附作用，从而在黏膜表面滞留较长时间，持续释放药物其材料有脱乙酰壳多糖、聚丙基纤维素、卡波泊、羧甲基纤维素钠（CMC-Na)等。制备方法有喷雾干燥、溶媒干燥法等。目前处在研究阶段靶向制剂1906年提出靶向制剂概念，但直到1980年代，随着分子生物学、细胞生物学、和材料科学等的发展，靶向制剂才算有了实质性的进展，包括其制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理靶向制剂：指将载体将药物通过局部或者全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统靶向制剂可提高药效、降低毒付作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性靶向制剂三要素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解分类

一、被动靶向制剂：自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞巨噬细胞摄取，是通过正常生理过程运送到肝、脾等器官。若要求达到其它的靶部位就有困难二、主动靶向制剂：药物经修饰后定向运送到靶区浓集。比如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位

三、物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如：磁性材料与药物结合的磁导向制剂、热敏感制剂等等被动靶向制剂（之脂质体）脂质体：将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。也称类脂小球或液晶微囊。双分子层厚度为4nm1971年，脂质体出现在英国研究方向：模拟膜的研究；制剂的可控制释放和在体内靶向给药；在体外培养中将基因和其它物质向细胞内传递组成和结构脂质体由磷脂为膜材及附加剂组成。磷脂为两性物质，含有亲水的磷酸基和季铵盐基，疏水的烃基（两个）。适当的条件下可形成双分子层和胶束的区别：胶束是单分子层形成以磷脂和胆固醇为膜材：磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成脂质体的特点靶向性和淋巴定向性缓释性：将药物包封于脂质体内，可以减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，延长药物的作用时间细胞亲和性与组织相容性：脂质体是类似生物膜结构的泡囊，对正常组织和细胞无损害和抑制作用特点降低药物的毒性保护药物，提高稳定性制备脂质体的材料磷脂类胆固醇类制备

薄膜分散法：将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶解于氯仿中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使其在瓶内壁形成薄膜；将水溶性药物溶解于磷酸缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，既得制备

逆相蒸发法：将磷脂溶于有机溶剂中，加入待包封的药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1：3~1：6），进行短时超声，形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得到水性混悬液，通过凝胶色谱法或者超速离心法，除去未包入的药物，即得制备

复乳法：将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化（第一次），形成W/O的反相胶团，减压出去部分溶剂，然后加入大量的水相进行乳化（第二次），形成W/O型复乳，减压蒸发除去有机溶剂，得脂质体。包封率为20%~80%。如：甲氨蝶呤脂质体制备其他制备方法：熔融法注入法冷冻干燥法表面活性剂处理法离心法超声分散法[见陆彬主编的《药物新剂型与新技术》]作用机制

脂质体属于胶体系统，与细胞膜组成相似，可在细胞水平上作用。有以下几种：吸附：与细胞吸附脂交换：脂质体的类脂与细胞膜上类脂发生交换内吞：主要作用机制。被巨噬细胞作为异物吞噬融合：脂质体膜材与细胞膜的构成相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物脂质体的质量评价形态与粒径及其分布包封率渗漏率磷脂的氧化程度包封率包封率是指测定脂质体中的总药量后，经色谱柱或离心分离，测定介质中未包入的药量包封率药物总量－介质中未包入的药量药物总量=×100%影响包封率的因素药物的性质和浓度对于一定的膜材和工艺制备的脂质体其包封率由被包封的药物本身的性质决定：主要取决于药物的溶解特性。脂溶性或者水溶性特别好的药物可以被包封为具有较好包封率的脂质体；药物的电性与脂质体膜电性相反，包封率较高；药物的相对分子量大的比小的包封率高影响因素其他影响因素还包括脂质体的制备方法和结构类型、类脂膜的组成、溶剂的组成等一般的，具有高的油水分配系数Poct值的药物都能成功包封在脂质体中，并具有较高的包封率，是适合于脂质体剂型的理想的药物Poct为药物在辛醇-水两相中的分配系数。对于具有中间值（0.3~4.5）的药物，难于形成理想的脂质体影响因素

对于不具备适当的油水分配系数的药物，可以在保留药物活性的前提下，通过改变药物的化学结构，使其成为具有药物活性和高的油水分配系数的衍生物，将这样的衍生物包封在脂质体中比原药的效果要好举例

氢化可的松本身具有中间的Poct（0.59~1.93）因此用一般的方法不能将氢化可的松制具有高包封率的脂质体。如果将药物制氢化可的松酯，Poct=9。即可以制成具高包封率而且低渗漏率的脂质体给药途径静脉注射肌内和皮下注射口服给药眼部给药肺部给药经皮给药鼻腔给药脂质体的修饰

脂质体属于被动靶向制剂，作为药物载体不能将药物定向运送到任何需要的靶区并分布于靶区。为此需要进行修饰长循环脂质体脂质体表面经过适当的修饰后，可避免单核吞噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间脂质体用聚