克赛在各个的应用

克赛产品卡

仅供内部培训用产品(通用名，商品名)平均分子量（道尔顿）梯度法Dalteparin

达肝素6100Enoxaparin

依诺肝素－克赛4170Nadroparin

那屈肝素4470Tinzaparin

亭扎肝素6100依诺肝素（克赛）平均分子量最低

Anti-Xa

Anti-IIa

比率

(IU/mg干质) (IU/mg干质)Enoxaparin1依诺肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素

103.6 29.9 3.5Dalteparin1达肝素 167.2 64.2 2.4Tinzaparin1亭扎肝素 99.6 53.7 1.9UFH3普通肝素 193 193 1.0

克赛具有最好的分子结构：短链aXa-IIa

比值最高UFH15kDaLMWH4-6kDaAnti-Xa/IIa=2.5-7.5Anti-Xa/IIa=1.0达肝素最接近UFH没有充分证据证明两者的相关性:低分子肝素的临床疗效仅仅有20-30%是由于抗凝血酶III！其余70-80%的临床效应是由于释放组织因子通路抑制剂（TFPI）以及许多其他药理学作用的结果为什么不针对低分子肝素的抗Xa活性进行比较？释放组织因子通路抑制剂（TFPI）与肝素辅助因子II的相互作用促进纤维蛋白溶解蛋白质结合调节血管内皮作用抑制白细胞促凝作用抗Xa活性(通过抗凝血酶III)1,6AHR(1,6脱水环)20-30%70-80%FareedJ,etal.Semin

Thromb

Hemost.1996;22Suppl1:77-91最新研究发现了克赛独有的指纹结构－－

1,6AHR(1,6脱水环)依诺肝素比其他LMWH复杂的多的原因之一就是其独特的指纹结构－－1,6AHR在依诺肝素与其它抗-Xa、分子量和抗-Xa/抗-IIa比都相似的化合物的比较中，发现很重要的不同点是：1,6AHR出现频率的差异在精确控制下，解聚过程中形成；任何改变都有可能使其消失，或改变其相对数量。试验表明1,6AHR必须以15-25%的频率出现，才能取得与依诺肝素一样的抗凝效应

FareedJ,etal.Semin

Thromb

Hemost.

2004Dec;30(6):703-13

创造非凡从来都不容易！

引自AntmanEM,etal.

EurHeartJ2002;23:308-14普通肝素依诺肝素25.8%23.3%死亡、再梗或血运重建的患者数（%）月RRR=10%P=0.008UA/NSTEMI急性期治疗抗凝治疗值得深入考虑的问题－－仅使用克赛8天就可以病人带来长达一年的显著的保护！急性期之后:

3个月达肝素治疗显示与安慰剂相似的治疗结果P=0.048P=0.34ns长期的随访发现，在非介入方案下，早期的获益没能维持住。－－自FRISCII文献原文1如其他研究一样，长期联合阿司匹林使用LMWH，带来了更多的出血风险。－－自FRISCII文献原文1长期给药仅限于保守治疗和基础TnT水平升高的患者。部分保守治疗或血管造影术推迟的患者可能受益于延长使用LMWH－－－ACC/AHA2

达肝素与安慰剂死亡/心梗的发生率1FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701–7152Braunwald

etal.2002ACC/AHAPracticeGuidelines如果使用克赛8天就能显著改善对患者的保护长达一年，为什么还要用证明无远期作用的法安明长达3个月？FRISCIIP=ns达肝素与安慰剂死亡/心梗、血运重建的发生率FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701-715话说法安明－本质:ACC/AHA的指南推荐长期使用法安明ACC/AHA1:

长期给药仅限于保守治疗和基础TnT水平升高的患者。部分保守治疗或血管造影术推迟的患者可能受益于延长使用LMWH有数据证实法安明长期使用ACC/AHA研究结论：FRISC2:达肝素使用6-45天；延长期治疗对病人没有额外受益FRIC3:在最初的6天过后，患者再随机接受达肝素40天；延长期的治疗没有额外受益FRISCII4:急性期时所有病人都接受达肝素治疗，随机分组是在急性期之后法安明:2项研究证明急性期之后患者无受益.1项研究表明仅部分病人受益1Braunwald

etal.2002ACC/AHAPracticeGuidelines2Lancet.1996;347(9001):561-8.3KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701–715法安明声称 ACC/AHA表示法安明的aXa-IIA比为2:1，与WHO的推荐最接近参考信息不能找到，信息来源始终不明确法安明的aXa-IIa比相当接近最低标准——因为1:1的比率就是普通肝素了！部分竞争品代表称TIMI-11B的出血率高，且长期使用无益－竞争产品给出误导信息-所有LMWH都显示轻微出血会有所增加（ACC/AHA也有如此表述)-研究表明住院治疗期间，8天的克赛治疗，主要出血指标上未显示克赛与普通肝素有差异（而且我们不推荐长期使用！）-克赛治疗最多8天，就能为患者提供一年的持续保护，而法安明1）急性期治疗未能证明优势2）长期随访结果表明法安明疗效未能持续至6个月。最重要的判断标准是－－疗效！AntmanEM,etal.Circulation,1999,100:1593-1601话说法安明－本质:246810121416182002468101214普通肝素(急性期UFH，之后安慰剂)克赛(急性期克赛。之后克赛)16.7%14.2%%天14.5%12.4%14天时与阿司匹林联用治疗NSTEACS,克赛有效性明显优于普通肝素：

三重终点:缓解期理论曲线：理论上证明延长治疗有额外获益的曲线急性期慢性期8天之后，延长治疗没带来额外获益AntmanEM,etal.Circulation,1999,100:1593-1601克赛–经头对头研究证实的信心

在NSTEACS抗凝方面,克赛组有优于法安明组的趋势与达肝素相比，依诺肝素aXa-aIIa比更高分子量更低(链更短)释放vWF更少证实在UA/NSTEMI患者优于普通肝素在UA/NSTEMI,STEMI,PCI患者有无数研究数据ARMADA.MontalescotetalAMJCard2003;91:925联合终点死亡、心梗、缺血复发p=0.45p=0.30p=0.08克赛的安全性值得您信赖！克赛的安全性结论来自大样本临床：我们的临床涉及广泛有药物治疗，合并或不合并GPIIb/IIIa，做或不做PCI.在UA/NSTEMI患者，克赛的疗效显著优于普通肝素；并且优越的疗效不伴大出血增加

！22,000名UA/NSTEMI患者－已证实显著减少30天内死亡或非致死性心梗，且安全性相当——有哪个药能提供这样的证据？UA/NSTEMISTEMITIMI11A

ESSENCE

TIMI11B

ACUTEI,II

INTERACTA-ZHARTII

AMI-SK

Bairdetal.

ASENOX

ENTIRE-TIMI23ASSENT3

ASSENT3-PLUS

NICE1,4,3Colletetal.

PEPCI-PKCRUISE

以内科治疗为主与GPIIb/IIIa合用PCI依诺肝素众多的临床研究覆盖ACS各方面PCI-EXTRACTSYNERGYSTEEPLE(择期PCI)5个3期临床共计21,946病人UA/NSTEMI20,506病人（中国入组：424病人)STEMIACS临床研究~47,000在ACS依诺肝素拥有大量研究:没有其他低分子肝素有这么多高质量循证医学证据UA/NSTEMI–不论病人介入与否：

19%相对风险下降（

死亡/再梗）

JAMA292:89,2004

3,528择期PCI病人5项里程碑研究的META分析证实，在NSTEACS中,联合克赛抗凝不论采取何种治疗策略，克赛都优于普通肝素不论是否合并介入手术:

克赛都可以更好地保护您的急性冠脉综合征（ACS）患者(无随机前已治疗的人群)

研究题目/适应症发表期刊/年ESSENCE比较LMWH和UFH用于不稳定型冠脉疾病。非Q波冠脉事件皮下注射依诺肝素的疗效和安全性研究NEJM1997;337:447-52TIMI11b依诺肝素预防UA/NQWMI患者的死亡和心脏缺血事件Circulation1999;100:1593-601ASSENT-IIITenecteplase联合依诺肝素、abciximab或UFH的疗效和安全性Lancet2001;358:605-13HARTII随机比较依诺肝素加UFH，辅以重组组织纤溶酶原激动剂溶栓和阿司匹林Circulation2001;104:648-52Colletetal皮下注射依诺肝素预处理UA患者后行PCICirculation2001;103:658-63NICE1-4PCI期间依诺肝素和abciximab的辅助药物治疗JInvasiveCardiol2001;13:272-8PLOONIA局部给予依诺肝素减少支架植入后的再狭窄：多中心试验的初步结果Circulation2001;103:26-31ACUTEII依诺肝素与普通肝素比较的随机双盲安全性研究，用于接受Tirofiban和阿司匹林治疗的非ST段抬高急性冠脉综合征患者：ACUTEII研究。Tirofiban和依诺肝素联合抗栓治疗。AmHeartJ2002;144:470–7

RITA不稳定型心绞痛或非ST段抬高心梗的介入和保守治疗比较：英国心脏基金会RITA3随机试验Lancet2002;360:743–51;2005dataonfile

AMI-SK依诺肝素作为链激酶溶栓的辅助治疗，用于急性心梗改善再灌注和临床结局EurHeartJ2002;23:1282–1288

ENTIRETimi23依诺肝素作为辅助抗栓治疗用于ST段抬高心梗：ENTIRE-TIMI23试验的结果AntmanEMetal.Circulation2002;105:1642–1649

ARMADA在UA/NSTEMI患者比较依诺肝素、达肝素和普通肝素对血细胞活性标记物的作用AmJCardiol2003:91:925-30INTERACT在接受糖蛋白IIb/IIIa

抑制剂eptifibatide的非ST段抬高急性冠脉综合征高危患者，随机评价依诺肝素和普通肝素的安全性和疗效GoodmanSGetal.fortheINTERACTTrialInvestigators

Circulation2003;107:238–44SYNERGY依诺肝素与普通肝素相比，用于非ST段抬高急性冠脉综合征计划早期介入治疗的高危患者：SYNERGY随机试验的主要结果TheSYNERGYTrialInvestigatorsJAMA2004;292:45–54A-Z依诺肝素与UFH相比，用于接受tirofiban和ASA的NSTEMI患者的安全性和疗效。随机对照试验

JAMA2004;292-55STEEPLE克赛用于行PCI患者的安全性和疗效ResultsinhotlineESC2005DataonfileRIVIERA

ResultsACC2006EXTRACT

ResultsACC2006

克赛没有新的研究？哪个LMWH在过去6年间发表了18项ACS领域大型试验——且还有数项准备发表？！不断有新研究涉及克赛治疗的新领域。*按照制药业的惯例，不会重复投入已开展过的大型的临床研究。ExTRACT–TIMI25与普通肝素相比，依诺肝素对ST段抬高心梗患者在溶栓辅助抗凝中的作用

NEnglJMed2006;354:1-12PCI－

ExTRACTExTRACT-TIMI25研究经皮冠脉介入亚组研究

–主要结果发表于

WorldCongressofCardiology-EuropeanSociety,Barcelona,4September,2006RIVIERA接受选择性或直接经皮冠脉介入PCI）患者预后结果的预测因素：RIVIERAPresentedbyDrGMontalescotatWCC-ESCBarcelona,Spain,5September2006STEEPLE*依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的安全性和有效性：跨国随机研究

NEnglJMed2006;

355:1006-17依诺肝素在ACS的剂量（基于临床研究方案的剂量）治疗UA–NSTEMI:

1mg/kgQ12hS.c.

合并阿司匹林2－8天/直到稳定治疗STEMI（按研究的用法）:<75y:30mg静推负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h2-8天≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h2－8天

CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24hPCI患者（按研究的用法）：-对于PCI前8小时内使用依诺肝素的ACS患者=>不追加

-最后一剂LMWH在PCI前>8小时=>在PCI时追加依诺肝素(0.3mg/kg)-PCI前未用LMWH抗凝的ACS患者，PCI时用0.5mg/kg或0.75mg/kg静推本学术信息源于临床研究，仅供参考，详细用法用量请参见详细说明书；赛诺菲安万特不推荐任何适应症以外的应用最新PCI辅助抗凝研究中依诺肝素的用法用量建议：患者年龄≥

75岁:无需给予负荷剂量，皮下给予0.75mg/kg，q12h

肌酐清除率CrCl≤30ml/min的患者:皮下给予1.0mg/kg，q24h拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静脉给药4小时后）拔管。s.c.：皮下注射；q12h：每隔12小时给药一次；i.v.：静脉给药非ST段抬高性心梗/不稳定性心绞痛患者(SYNERGY研究)择期PCI患者(STEEPLE研究)在1mg/kgs.c.q12h治疗基础上一般患者给药剂量为：0.5mg/kgi.v.

手术时间长的复杂患者给药剂量：0.75mg/kgi.v.在1.0mg/kgs.c.q12h联合溶栓治疗的基础上ST段抬高性心梗患者（EXTRACT研究的PCI亚组分析）当末次皮下给药8小时内进行PCI,无需额外追加剂量当末次皮下给药超过8小时进行PCI，则需静脉给药一次，剂量为0.3mg/kg克赛在ACS的优势来自：独特的分子结构！独特的

aXa-IIa比4.1平均分子量3500-5500D对vWF释放的独特作用

依诺肝素vs

达肝素依诺肝素>达肝素UA/NSTEMI–LMWH急性期疗效临床终点达肝素vs

安慰剂达肝素vsUFH依诺肝素vsUFH那屈肝素vsUFH依诺肝素vs

亭扎肝素生物学指标依诺肝素vs

达肝素有效无差异更有效无差异Enox>Tinzap.FRISCFRICESSENCE/TIMI11BFRAXIS

EVET达肝素vs

安慰剂达肝素vsUFH依诺肝素

vsUFH

那屈肝素vsUFH无获益无获益最多8天的治疗，获益在一年后持续存在无获益UA/NSTEMI–LMWH最多8天的治疗，

长期获益怎样冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识

中国医师协会循证医学专业委员会NSTEACS急性期治疗与UHF比较，LMWH疗效相似或更优，其中TIMI11B和ESSENCE研究中依诺肝素略优于普通肝素，FRIC和FRAXI

显示，达肝素和那屈肝素与普通肝素的疗效与安全性相似。总体上，LWMH至少与UFH等效，但在无需监测凝血功能和操作方便等方面具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。

PCISTEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH与普通肝素比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，分为三组依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果显示依诺肝素组严重出血减少57％。

STEEPLE研究推进了PCI术中低分子肝素取代普通肝素的进程。在PCI中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的。PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，因此成功的PCI术后无需常规应用。

克赛的有效性在整个ACS领域得以证明医生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更优于UFHUA/NSTEMI:TIMI11B,ESSENCE,TESSMAJAMA荟萃分析

1)8天克赛治疗提供病人长达一年的保护2)JAMA2万名患者的荟萃分析:降低死亡/心梗风险达19％STEMI:EXTRACTTIMI25

1)

降低主要终点事件17％;3)从临床净获益看，克赛策略显著优于UFHPCI:STEEPLE/SYNERGY安全性，有效性UA/NSTEMI:2002AHA/ACC指南

依诺肝素优于普通肝素STEMI:2004AHA/ACC指南2B级推荐依诺肝素联合TNK，但2005ACC上专家指出ExTRACT研究必将推动指南的更新LMWH是不同的，克赛活性最强在ACS患者拥有强有力的循证医学证据最多ACC/AHA指南唯一推荐使用的低分子肝素(UA/NSTEMI);8天克赛治疗提供病人长达一年的保护克赛的有效性在整个ACS领域得以证明（大规模临床－4万多名患者）需求克赛的益处指南推荐关键信息

克赛---在UA/NSTEMI患者中,

唯一被证明优于普通肝素的低分子肝素医生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更优于UFH引自ACCP/ACC-AHA指南LMWH-

相对UFH更有效地抑制Xa

；-

抗凝效果可预测-

不需要实验室监控抗凝活性，使用方便－UFH抗凝效果并不十分理想，死亡/心梗发生率仍然很高克赛的益处：TIMI11B,ESSENCE,TESSMAJAMA荟萃分析克赛在急性期的疗效显著优于UFH8天克赛治疗提供病人长达一年的保护,一年时死亡/心梗/血运重建相对危险下降10％

JAMA2万名患者的荟萃分析显示，克赛可降低死亡/心梗风险达19％，并且不增加大出血风险2002AHA/ACC指南:

对UA/NSTEMT患者，依诺肝素优于普通肝素在UA/NSTEMI患者,

唯一被证明优于普通肝素的低分子肝素ACC/AHA指南唯一推荐使用的低分子肝素LMWH是不同的，克赛活性最强，8天克赛治疗提供病人长达一年的保护

世界销量第一的低分子肝素，克赛在心内循征医学证据最多需求克赛的益处指南推荐关键信息ExTRACT-TIMI25

研究设计医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg负荷剂量

12U/kg/h静脉维持48小时以上依诺肝素(用至出院，最多8天)

<75y:30mg负荷剂量（静推）

皮下1.0mg/kgq12h

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h

CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，中位住院时间10天N=20506AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

STEMI<6小时

符合溶栓指征依诺肝素在STEMI患者中的有效性

显著优于普通肝素天*ITT:Intent-to-treat与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点

事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17％次级终点(%)p<0.0001

依诺肝素普通肝素051015202530天03691215p=0.02

p<0.000148h

8天11.7%14.5%5.3%

6.1%

8.5%

11.6%

RRR19%RRR12%依诺肝素的显著优势在早期（48小时）

即显示出来（次要终点：死亡/非致死MI/紧急血运重建）Cannonp<0.0001

依诺肝素普通肝素05101520253003691215主要终点事件(%)p=0.08

p<0.000148h

8days

9.9%12.0%4.7%

5.2%

7.2%

9.3%

RRR17%2

8

108AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

依诺肝素与UFH相比出血风险较高，但这

种严重出血的发生率与既往研究结果相比

显著降低，且两组间颅内出血风险无差异依诺肝素(n=10,176)普通肝素(n=10,151)p<0.0001

p<0.0001

p=0.142.10.81.41.80.72.6010严重出血*轻微出血颅内出血Patients(%)2.53.31.42.101234出现严重出血的患者%住院期间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析

EikelboomCirculation20051住院期间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25UFH依诺肝素ExTRACT-TIMI25

44%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67研究提示：在老年人及肌酐清除率≤30ml/min

的患者中，应减量应用依诺肝素AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

无论患者PCI与否，都能从克赛获益事件发生率（％）13.811.4相对风险下降23％相对风险下降16％p<0.001p<0.0004n=4676(23%)n=15,223(75%)P值<0.0010.56n=4676(23%)n=15,223(75%)同时不增加严重出血风险!实施介入（PCI)的患者，依诺肝素与UFH相比，降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%，单纯药物治疗的患者与UFH相比依诺肝素仍然获益显著AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

ExTRACT-TIMI25研究分析显示：依诺肝素与氯吡格雷联用，为急性心梗病人提供更强保护/article/654379.do相对风险下降15％相对风险下降24％12.211.4P值0.00050.0006n=14,752(78%)n=5,727(28%)死亡、再梗事件率％AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

每1000例接受依诺肝素治疗的患者,比普通肝素多减少缺血事件28次，

仅增加4次TIMI非致命性严重出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI

严重出血(非致命)(不增加非致命性颅内出血)AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68<75y:

30mg负荷剂量静推

皮下1.0mg/kgq12h2-8天

≥75y:

无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h2－8天CrCl≤30ml/min:

1.0mg/kgq24hEXTRAXT中依诺肝素剂量该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

很难有研究像－

EXTRACT研究一样具有说服力

在超过2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFH相比，30天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少17％（9.9%对12.0%，P=0.0001）。这种作用见于早期（48小时），所有亚组均可一致观察到这一结果。接受PCI的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果（n=4676），30天死亡或非致死性心梗的相对危险下降23%，而出血危险相当（TIMI大出血率在依诺肝素组为1.4%，在普通肝素组为1.6%）。依诺肝素组TIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1%对1.4%）。必须注意的是，这种严重出血的发生率是既往临床研究报告的最低者。就颅内出血（ICH）（最严重的出血类型）而言，两治疗组之间没有显著差异(依诺肝素的0.8%对普通肝素的0.7%）。对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致残性卒中）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺肝素治疗组显著获益，相对危险下降18%（P=<0.0001）。AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68该研究为适应症以外的临床应用，仅供内部培训人员参考。赛诺菲安万特不推荐任何超出产品已批准适应症以外的临床应用。

关键信息

ExTRACT-TIMI25令人振奋的结果

专家共识:EXTRACT结果将推动指南的更新EXTRACT:<75y:30mg静推,sc1.0mg/kgq12h

>75y:sc0.75mg/kgq12hCrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h克赛2－8天EXTRACT研究结果提示－对STEMI抗凝，从临床净获益看，依诺肝素显著优于普通肝素医生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更优于UFH引自ACCP/ACC-AHA指南LMWH-

相对更有效地抑制Xa

；-

抗凝效果可预测，稳定-

不需要实验室监测抗凝活性，使用方便－UFH抗凝效果并不十分理想，死亡/心梗发生率仍然很高ACCP、ACC/AHA:对于小于75岁和肾功能正常的患者,我们建议使用依诺肝素(30mg静推后,1mg/kgsc，q12h)克赛的益处：EXTRACT-TIMI251)与UFH相比，克赛显著降低主要终点

事件（死亡或非致命性心梗）17％;从临床净获益看，克赛策略显著优于UFH；2)接受PCI的患者,克赛与UFH相比降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%3)克赛还有其他的STEMI辅助抗凝的研究，如HARTII,ASSENTIII等。需求克赛的益处指南推荐如何用连贯治疗组（更客观可信的结果）6138名患者随机治疗期间同样的药物非连贯治疗组随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分患者在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方案，使研究结果变的复杂SYNERGY研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的一项UA/NSTEMI的前瞻性、随机、开放、多中心大样本研究－评价依诺肝素用于介入患者这张片子和下面一张放在同一张卡片上Enoxaparin

Pre-treatment(44%)UFHPre-treatment(29%)Enoxaparin(12%)UFH(12%)Enoxaparin(22%)UFH(21%)Enoxaparin(14%)UFH(15%)UFHEnoxaparin

UFHEnoxaparinUFHEnoxaparin分组前有治疗*随机分组RandomizedTX**违反试验方案

MahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.*3%分组前有依诺肝素&UFH治疗**只有一部分是连贯治疗的研究入组情况NoPre-treatment(24%)连贯治疗依诺肝素组30天死亡和心梗风险降低17.9%20

151050Cumulativepercentageofpatients051015202530UFHEnoxaparin15.612.8P=0.0029RRR=17.9%N=5637

Enoxaparin UFH P值 (n=4993)(n=4985)

GUSTO严重出血 2.9 2.4 0.107需要输红细胞 17.0 16.0 0.155总的TIMI大出血 9.1 7.6 0.008

与CABG有关 6.8 5.9 0.081

与CABG无关 2.4 1.7 0.025ICH <0.1 <0.1 NS

交替使用LMWH容易引起出血！！对所有病人（含不连贯治疗组）的安全性评价一开始使用克赛即持续使用，

换药导致出血增加一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地送病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血SYNERGY研究表明持续使用依诺肝素的病人预后良好MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-173528例拟行择期经股动脉PCI病人随机化分组（1：1：1）按是否将使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂分层IV.依诺肝素0.5mg/kgIV.依诺肝素0.75mg/kg普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT200-300秒）N=1070人N=1228人N=1230人主要终点PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率次要终点PCI手术始末抗凝血水平（Anti-Xa、ACT达标）复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、接受急诊血管成形术的发生率复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率STEEPLE:

依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的安全性和有效性：跨国随机评估研究主要终点——非CABG相关的出血发生率严重出血轻度出血严重和轻度出血病人比例（％）STEEPLE研究依诺肝素组(0.5mg/kg和0.75mg/kg)严重出血的病人比例较普通肝素组相对风险下降57%MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17依诺肝素的安全性得到了进一步证实

次要终点：Anti-Xa达标，ACT达标

依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是

普通肝素组的4倍ACT达标：200-300s(使用GPIIb/IIIa

抑制剂);300-350s(不使用GPIIb/IIIa

抑制剂)Anti-Xa达标：0.5-1.8IU/ml手术开始手术结束手术开始＋手术结束MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17

PCI抗凝未被满足的需求：首先普通肝素需要监测，使用不方便第二：目前PCI治疗中常根据医生经验来选择肝素的剂量，但由于受到患者个体差异、合用药物等的影响，相同剂量的普通肝素在不同个体所得的ACT值最终会有很大的差异；很难得到最佳剂量（指：既保证有效抗凝，又不增加出血风险的剂量）所以目前情况下，有相当一部分患者不能达到有效抗凝克赛的益处：STEEPLE,SYNERGYEXTRACTSYNERGY:克赛组与普通肝素相比死亡和心梗的RRR为18%（PCI术前术中持续同一抗凝药），而在安全性方面无显著差异STEEPLE:PCI前未使用抗凝药的PCI患者，PCI时用：克赛0.5和0.75mg/kg静注。结果：克赛组（0.5和0.75mg/kg）的严重出血比UFHRRR57％EXTRACT:4676名PCI患者显示克赛与UFH相比死亡/非致死性心梗RRR23%ACCP&AHA/ACC2005:（除一项研究外）几乎所有用于评判LMWH有效性和安全性的临床研究都选用的是依诺肝素。PCI术前8小时内接受克赛治疗的患者=>PCI时不再追加克赛术前8～12小时接受最后一次依诺肝素治疗的患者=>PCI时静脉注射0.3mg/kg的克赛ACCP:如果患者进入导管室前已用LMWH，建议在PCI治疗期间继续使用LMWH（2C）这也正是SYNERGY的结果之一克赛--ACC/AHA指南唯一推荐使用的低分子肝素(UA/NSTEMI)PCI术前,术中连贯用同一种低分子肝素可以减少出血需求克赛的益处关键信息克赛用法克赛在介入抗凝中的应用STEMI分层安慰剂普通肝素第一层第二层N=5658N=6434戊聚糖钠2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰剂安慰剂o.d.sc(1stdoseIV)X8days戊聚糖钠2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰剂静注+滴注24-48小时普通肝素静脉注射60IU/kg+12IU/kg静滴24-48hs安慰剂o.d.sc(1stdoseIV)x8days12,092患者新的抗凝药物：戊聚糖钠的研究OASIS6OASIS-6TrialGroup.JAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038.

第1层:5658例患者(47%)安慰剂:396/2835例患者(14%)Fonda:317/2823例患者(11.2%)溶栓4413例患者(78%)未实施再灌注1357例患者(24%)第2层:6434例患者(53%)UFH:281/3221

例患者(8.7%)

Fonda:268/3213例患者(8.3%)直接PCI

3789例患者(59%)未实施再灌注1620例患者(25%)溶栓1025例患者(16%)UFH:97/1903(5.1%)

Fonda115/1886(6.1%)相对风险下降=21%(P<0.05)相对风险下降=4%NS对照组:677/6056例患者(11.2%)Fonda:585/6036例患者(9.7%)相对风险下降=14%(P<0.01)HazardRatio=1,2NS共有12092例患者UFH:122/810(15.1%)

Fonda99/810(12.2%)相对风险下降=19,2%NSUFH:62/512(12%)

Fonda54/513(10.6%)相对风险下降=12.2%NS安慰剂:102/678

(15.1%)

Fonda83/679(12.2%)相对风险下降=19,2%NS安慰剂:294/2206(13.3%)

Fonda:234/2207(10.6%)相对风险下降=20,2%NS普通肝素平均使用时间仅为1天仅优于安慰剂此部分患者未能接受任何抗栓或再灌注治疗OASIS-6TrialGroup.JAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038.

如同

ExTRACT

仅跟安慰剂对照,有获益;

在如同EXTRACT-TIMI25的亚组上没有获益!对PCI患者没有获益!对于PCI患者，获益？????Q:有的医生认为低分子肝素不能监测，我们如何确认依诺肝素能达到足够的抗Xa因子活性?

A:事实上低分子肝素无需监测这张跟下面一张，放在同一张卡上依诺肝素1mg/kgSC：有效抗凝时间至少可保持8小时

12小时后，抗凝活性已回落至0.5AXaIU/ml1.0mg/kgs.c.steadystate0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(hours)Anti-Xa(IU/mL)s.c.injections.c.injections.c.=subcutaneous.Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.如PCI持续时间为最后一次皮下注射依诺肝素8小时以内，

则不用追加；如在8-12小时内，则必须静脉追加0.3mg/kg依诺肝素，使抗Xa活性保持在0.5以上1.0mg/kgs.c.持续抗凝活性

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(hours)Anti-Xa(IU/mL)+0.3mg/kgi.v.s.c.injections.c.injection0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(h)aXaIU/ml静脉给予0.5mg/kg依诺肝素的抗凝时间窗

抗Xa活性迅速升高，达到抗凝水平在1.0IU/ml左右，

在2个小时之内PCI可以顺利实施跟下面这张放在同一张卡上择期PCI术中静脉给予依诺肝素

约95％的病人抗Xa因子活性达到抗凝水平5％（第一条线），50％（第2条线），95％的病人抗Xa因子活性曲线Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.02468Anti-Xa(IU/mL)Time(hours)2.52.01.51.00.503.0依诺肝素0.5mg/kgi.v.(如果手术延长，在第2小时追加0.25mg/kg

)IU=internationalunits;i.v.=intravenous;

PCI=percutaneouscoronaryintervention.克赛用于骨科

最多仅有20%的DVT有症状—80%无症状

未被发现观点：“亚洲人是不同的”AIDA:骨科手术后如无DVT预防性治疗，亚洲人群的DVT率是38%；该比率和欧美国家一样高Colwell,Planes,Geerts膝，髋关节置换，大型创伤手术克赛显著优于UFH(Planes研究近端DVT相对风险下降59％),不伴大出血增多克赛比新的低分子肝素fondaparinux

更安全!ACCP指南:预防性用于骨科手术，至少10天，推荐级别1A关键信息:研究表明克赛40mg,每日一次皮下注射,用于矫形手术的DVT预防是有效的，不增加大出血风险克赛在肾科引用ACCP/ACC-AHA指南

LMWH-

相对更有效地抑制FXa

-

较少的血浆蛋白和内皮细胞结合-

剂量依赖性清除率，且半衰期更长，从而有更肯定和稳定的抗凝疗效-

不需要实验室监控活性克赛－独特的分子

更强的活性vWF的释放明显减少最大100aXa-IU/kg克赛至少与UFH同样安全，有效，但使用更方便良好的获益－风险比几个研究显示:克赛能够有效地替代UFH.安全性良好注:防止血栓形成：100AxaIU/kg；有高度出血倾向的血透患者，应减量至双侧血管通路给予低分子肝素50AxaIU/kg或单侧血管通路给予75AxaIU/kg;作用时间一般为4小时克赛比其他LMWH能更强效和更长久地抑制Xa克赛释放更少的vWF=>诱导更少的血小板聚集

克赛是疗效卓越的低分子肝素可能源于的两个主要原因2002