HP国内外研究进展

Hp国内外研究进展〔2010〕1

1.Hp的感染情况全球范围内，幽门螺杆菌的感染率在7%-87%。但西方人群与亚洲存在差异，其中欧洲人群感染率在7%-33%，亚洲人群在37.5%-66%。〔一〕流行病学RevEnvironHealth2009;24:249–5;ScandJGastroenterol2009;44:1060–6;ImmunolMedMicrobiol2009;56:63–622.Hp感染的危险因素因为大多数研究都是横断面研究，至今没有研究能够揭示Hp感染的危险因素和统计学数据之间的联系，但有研究说明年龄、家庭的经济状况、家庭人口、文化程度及居住地等社会综合因素显著相关。经济状况差，居住越拥挤，父母文化程度越低，其Hp感染率越高。

ActaPaediatr2010;99:279–82.Helicobacter2009;14:460–5;Helicobacter2009;14:286–97;JFormosMedAssoc2009;108:929–36;3(二)发病机制●HP宿主和相伴的环境因素决定了HP感染的不同临床表现和预后。●HP感染引起宿主细胞发生免疫反响并改变宿主细胞的代谢。●HP的适应及各种毒力因子与胃肠疾病相关。

Helicobacter,2010;15:14–204〔二〕Hp激活的细胞内通路★Hp参与细胞凋亡：动物实验证实CagA阳性的HP可以通过ADAM-17调节与肝素结合的表皮生长因子的释放从而激活表皮生长因子受体，激活Akt，减少Bax的表达，增加Bcl-2的表达。〔Gastroenterology2009;136:1297–307〕★Hp参与STAT信号途径：Hp诱导IFN-γ产生下调Sox2对IL-4/STAT6信号途径的作用，引起胃粘膜萎缩和肠化。〔AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2009;297:G312–22.〕〔一〕Hp的适应★细菌的拟态伪装：使细菌不受胃粘膜免疫反响的损伤。★遗传多样性：有利于细菌适应新的宿主环境。5Hp依赖于其外表的碳水化合物的表达，通过结合到树突状细胞C型凝集素(DC-SIGN〕，影响IL-10的分泌。NatImmunol2009;10:1081–8.TLR-2增加免疫抑制因子IL-10的转录活性，因此增加IL-10会降低宿主适应性的免疫反响。NatImmunol2009;10:1081–8.Hp内检测到〔TLR-2,-4,-5,-7,-8,-9〕，以及宿主抗原递呈细胞MyD88依赖模式的信号分子。Gastroenter-ology2007;133:150–63.Hp与宿主的炎症反响67〔三〕HP相关性胃十二指肠疾病8Hp与消化不良只有少局部患者消化不良的病症归结于消化性溃疡的存在。虽然HP的根治与消化不良病症的关系不是十分确定，然而，对于存在消化不良病症的患者，强烈推荐进行HP的检测并进行铲除治疗。9Hp与消化性溃疡最新的国际共识认为：对于伴有出血的消化性溃疡应当检测其HP的感染，如有感染应当予以根治，即使在出血期间检测阴性，仍需在随访期间复查HP，因为出血会影响HP的检测。共识还指出，必须控制与溃疡出血相关的所有病因，这样即使是NSAID相关的溃疡出血也仍然需要检测HP,对于这些继续需要使用NSAID的患者要给予足够的重视。

〔AnnInternMed2010;152:101–13.〕10Hp与消化性溃疡对HP相关的胃炎如何开展到消化性溃疡的机制的探索：研究发现在HP相关的胃炎组和HP相关的溃疡组，发现在溃疡组，Tr下降了2.4倍，而Th1和Th2分别上升了3.2和6.1倍。〔Gut2008;57:1375–85.〕宿主基因多态性在HP相关的消化性溃疡中也有研究，有研究说明IL-6，8，10的多态性与HP相关的消化性溃疡有关。〔JClinGastroenterol2009;43:420–8.〕11Hp与GERD一项前瞻性随机研究关于上海人群中HP感染与萎缩性胃炎关系，以及它们与内镜下所见和GERD病症的关系。71.7%的患者感染HP，其中63.8%的患者有萎缩性胃炎〔30.5%有中重度萎缩〕。HP感染在不同年龄组无统计学差异，但是发现在女性患者中随着年龄的增加萎缩性胃炎的严重程度也增加。反流性食管炎的病症与萎缩性胃炎呈负相关。病症明显的GERD与萎缩性胃炎没有明显相关性。JGastroenterolHepatol.2010Dec28.doi:10.1111/j.1440-174612Hp铲除对GERD的影响背景：Hp感染可能是GERD的一个保护性因素，然而长期服用PPI类药物和感染Hp都会导致胃萎缩。Helicobacter.2008;13(5):352–360我们所做的相关工作：〔一〕一篇关于《Hp铲除对GERD的影响》的meta-analysis已投稿。结果显示Hp铲除与未铲除的患者GERD的病症和内镜下改变没有统计学差异。13背景：Hp感染可能是GERD的一个保护性因素，然而长期服用PPI类药物和感染Hp都会导致胃萎缩。Helicobacter.2008;13(5):352–360我们的荟萃分析结果(共4662例，铲除组2690例，抚慰剂组1972例)１、无论是病症还是内镜下改变，幽门螺杆菌的铲除组和未铲除组之间，没有统计学差异２、即使进行不同地区、不同随访时间、不同根底疾病的亚组分析中，没有统计学的意义缺乏：很多数据不能提取〔如内镜分级、病理分级、GerdQ量表分数〕。结论：幽门螺杆菌的铲除不会增加GERD的病症或内镜学的反流表现，在需要长期PPI治疗患者，铲除幽门螺杆菌可以减少萎缩性胃炎发生的可能性。QianB,ShiJ,…ZhangG.EffectsofHelicobacterpylorieadicationongastroesophagealrefluxdisease:Ameta-analysis〔Helicobacter2011,accepted〕Hp铲除对GERD的影响14(二)铲除幽门螺杆菌与胃食管反流病关系的随机、平行对照研究目的：1〕观察PPI对Hp阳性与Hp阴性的GERD病人的不同疗效；2〕观察成功铲除Hp对病人GERD病症及其严重程度的影响；3〕观察血清CagA抗体与病人GERD病症及其严重程度的关系；4〕观察反复Hp感染对GERD病症及严重程度的影响15

Hp是胃癌发生的主要危险因素之一，可否通过铲除Hp来降低胃癌发生的危险性始终是近年来关注的热点。筛查胃癌高危人群以期早期诊断，识别胃癌的危险因素也一直是实施干预策略的主要目标。〔ModernDigestion＆Intervention2010,15(2)〔四〕Hp与胃癌16〔一〕近来研究发现Hp的CagA阳性、VacAs1、VacAm1与胃癌及癌前病变的发生成正相关。且发现VacA基因还存在i1和i2区，VacAs1/i1/m1和s1/i1/m2与胃癌的发生有关Gastroenterology,2007;133:926–36.Gastroenterology,2008;135:91–9.〔二〕最近研究发现Hp可能使RUNX3失活，这一机制在胃癌的发生过程中起到一定作用。JournalofCellularBiochemistry,2011;112:381–386发病机制17〔一〕有研究发现在PGⅠ和PGI/PGII比值降低的人群中胃癌发生率远高于PG不降低者，普查检出的胃癌90%属于早期癌，高于常规临床的胃癌早诊率(56.9%〕。检测Hp与通过血清学的方法检测胃萎缩可作为胃癌高危人群的标志物，预测胃癌发生的风险。Gut,2009;58:636–42；Helicobacter,2010;(Suppl.1):40–45〔二〕临床随机对照研究发现铲除Hp组与抚慰剂组相比，胃粘膜发生萎缩、肠化、异型增生的程度减轻，且不同程度癌前病变患者5年胃癌的发生率：萎缩0.1%、肠化0.25%、轻中度异型增生0.6%、重度异型增生6%。随着年龄的增加及癌前病变的程度和范围加重，发生胃癌的风险增加。因此Hp铲除后可以降低胃癌的发生。

Gastroenterology2009;137:1641–8.AmJGastroenterol2009;104:3100–2

Gastroenterology2008;134:945–952Hp与胃癌发生18

早期胃癌的科学干预EurRevMedPharmacolSci.2010Apr;14(4):302-8.19〔五〕儿童中HP的诊疗概况★流行病学★病症★诊断★治疗及接种预防20流行病学●一份中国的研究显示，与成人相比CagA+的菌株在儿童中感染率更高。而从美国和希腊有病症的儿童中提取的Hp多表现为CagA-和CagPAI功能缺陷。●CagA和VacAs1基因型与较严重的胃炎和较大的Hp密度之间有密切的联系。

Helicobacter201015(Suppl.1):53–5921症状1.胃肠道病症：胃食管反流性疾病〔GERD〕再发性腹痛〔RAP〕消化性溃疡〔PU〕2.肠外病症：缺铁性贫血儿童生长延迟特发性血小板减少性紫癜〔ITP〕血小板功能障碍Helicobacter201015(Suppl.1):53–5922诊断●细菌培养●组织学方法：内镜下组织病理学法被视为诊断Hp感染的标准，但其为侵入性检查，目前还未在儿童中广泛开展。●尿素酶试验●血清学检查●Hp抗原检测

UBT和粪便Hp抗原检测为非侵入性性诊断方法，确诊的特异度和灵敏度均较高，适合儿童Hp检测Helicobacter201015(Suppl.1):53–5923治疗及接种预防●研究说明序贯治疗〔ST〕比传统治疗〔CT〕更为有效，且两者副作用相当。但ST尚未被证实可作为铲除Hp的一线疗法。●在儿童中耐药率不断增加同样要引起重视。●益生菌治疗并没有给Hp的铲除带来任何益处。●综合本钱效益关系，预防接种并未得到推广，在澳大利亚，有报道说明经皮免疫〔TCI〕有可能成为阻止Hp定植的一种有效方法，但还需要大量研究证实。Helicobacter,2010;15(Suppl.1):53–5924〔六〕非Hp螺杆菌的研究★非Hp螺杆菌与肝胆疾病★螺杆菌与克罗恩病★动物体内的非Hp螺杆菌★诊断方法25螺杆菌与肝胆疾病〔一〕在77个被诊断为慢性肝脏疾病的儿童中，利用螺杆菌属特异性PCR的方法，从1名自发性肝炎〔AIH〕患者和3名原发性硬化性胆管炎(PSC)患者的肝脏活组织切片中发现了螺杆菌DNA。PCR产物测序发现，AIH和PSC儿童主要类似于肝螺杆菌、鼠螺杆菌、犬螺杆菌和幽门螺杆菌，对照组主要类似于肝螺杆菌和鸡螺杆菌。ScandJGastroenterol2010;45:160–7.〔二〕Hamada等人利用培养，嵌入式PCR和血清学方法，研究了60例胆石病、28例胆囊炎合并胃癌、6例胆囊息肉和32例对照的胆汁样本，在41%胆石病患者和36%的胆囊炎合并胃癌患者中发现了肝螺杆菌DNA，明显高于另外两组〔P=0.029〕。推断肝螺杆菌可能与人类的肝脏和胆道疾病有关。Helicobacter2009;14:545–51.26螺杆菌与克罗恩病★在73例克罗恩病术后复发和92例对照的肠活检中发现，24.7%的CD患者和17.4%的对照中存在肠肝螺杆菌DNA。★在所有实验者中都发现了H鸡螺杆菌或者加拿大螺杆菌。AlimentPharmacolTher2009;30:283–93.27动物体内的非Hp螺杆菌ShojaeeTabrizi等人从43例健康猫的口腔分泌物中检测到，93%存在螺杆菌属特异性DNA。另外，在巴西56例流浪猫中发现胃部螺杆菌的高流行率〔94.6%〕，但是并未发现口腔状态和胃部状态之间有联系。另外，除了胃部存在多种螺杆菌，狗的大肠也混合感染了多种肠肝螺杆菌。因而认为猪、猫和狗是胃部螺杆菌的宿主，是潜在的传染源，能够导致人类疾病。ClinMicrobiolRev2009;22:202–23.VetMicrobiol2010;140:142–6.JFelineMedSurg2010;12:509–11.28诊断方法★免疫印迹分析法：监测螺杆菌感染。Helicobacter2009;14:172–6.★抗原捕捉酶联免疫吸附测定：利用单克隆抗体HRII-51，特定鼠血清，敏感度87.0%和特异度97.6%。Helicobacter2009;14:66–71★气态生长条件：含12%O2和10%CO2的气态环境，利于定植，且生成较多球菌。MicrobiolImmunol2009;53:251–8.★生物化学鉴定系统杆菌测试〔OxoidBiochemicalIdentificationSystemCampytest(ID0800M)：用于弯曲杆菌、弓形杆菌、螺杆菌、所有革兰氏染色阴性和L-丙氨酸阴性细菌的鉴定。LettApplMicrobiol2009;48:675–9.29〔七〕Hp的诊断

国际共识——对于非静脉曲张性上消化道出血病人，所有Hp诊断方法的敏感性都很低，推荐当首次内镜检查结果为Hp阴性时，4—8周以后再用组织学或UBT检查。(AnnInternMed2010)内窥镜检查1.窄频带成像〔NBI〕能根据胃纹理的特征识别4种不同的胃粘膜和血管模式，而日本的一项研究证明3型肠化用于预测Hp感染具有很好的灵敏度和特异度。(GastrointestEndosc,2009)2.自发荧光内窥镜能通过在胃黏膜高度显示绿色荧光来检测胃底的萎缩性胃炎。〔JGastroenterol2010〕3.红外线拉曼光谱内窥镜，一种可视的分光镜技术，也可用于诊断胃粘膜的病变，5秒钟之内就能获得拉曼光谱范围。其用于诊断Hp感染的灵敏度和特异度分别为80%和80%,诊断肠化的分别为100%和92.7%。〔IntJCancer2010〕30〔八〕HP的治疗背景1治疗2药敏3311、标准三联疗法铲除幽门螺杆菌的成功率已由原来的90%以上，降到了70%-80%。2、铲除失败的原因：细菌的耐药性病人的依从性差背景32●克拉霉素的耐药率在逐年上升，甲硝唑、阿莫西林、左氧氟沙星等的耐药性及多重耐药也受到了广泛的关注。●Raymond对530例患者进行了耐药性的研究，结果说明在感染幽门螺杆菌的患者中，克拉霉素、甲硝唑、环丙沙星的耐药率分别为26%、61.1%、13.2%，尚未发现对阿莫西林和四环素耐药的病例。

Helicobacter2010;15(1):21–7.背景33●患者的依从性差是一个多因素作用的结果，有研究显示，近90%的患者没有服用完规定疗程的药物。●依从性差的一个主要原因是担忧抗生素的耐药。背景34一线治疗1、在新近的一项研究中，含左氧氟沙星的序贯疗法铲除率到达85.2%，优于标准序贯疗法和三联疗法。2、含铋剂的四联疗法在初次感染幽门螺杆菌的患者中也得到了应用。AlimentPharmacolTher2010;31:1077–84.35第二届亚太幽门螺杆菌感染的共识准那么共识第21条：CYP2C19基因多型性可能影响以PPI为根底的三联疗法的幽门螺杆菌的铲除率。进行CYP2C19基因型测定可以克服CYP2C19基因多态性在治疗中的差异。在临床上正确选择PPI或增加剂量是比进行CYP2C19基因型测定更为实用的方法FockKMetal.JGastroenterolHepatol36波利特®可减少在HP铲除前进行基因型测试的步骤在亚洲基因型测定局限于: 花费基因型测试的可用性由于快速代谢型(EM)的幽门螺旋杆菌铲除率比慢速代谢型低约15％，在亚洲选择较少受到CYP2C19影响的PPI如雷贝拉唑是替代幽门螺旋杆菌治疗前行CYP2C19基因型测定的PPIKangJMetal.JGastroenterolHepatol2008;23(6):1287-1291SheuBSetal.JGastroenterolHepatol2008;23(6):116337KangJMetal.JGastroenterolHepatol2008;23(6):1287-1291N=327，每天两次,7天,泮托拉唑40毫克，阿莫西林1000毫克，克拉霉素500毫克埃索美拉唑20毫克，阿莫西林1000毫克，克拉霉素500毫克*P<0.05*P<0.05PM基因型的铲除率显著高于EM基因型的铲除率以泮托拉唑和埃索美拉唑为根底的三联疗法38以雷贝拉唑为根底的三联疗法在三种CYP2C19基因型中是相同的K.Hokarietal.AlimentPharmacolTher2001;15:1479-1484N=102胃溃疡患者，HP阳性，每天两次,7天

雷贝拉唑10/20/40mg，阿莫西林750mg，克拉霉素200mgP=NSP=NS39比较美国的包装说明书上以PPI为根底的三联疗法在美国被批准的唯一PPI的铲除疗法<10天PPI抗生素疗程雷贝拉唑20mgBD阿莫西林*克拉霉素7天埃索美拉唑40mgOD克拉霉素10天兰索拉唑30mgBD30mgTID阿莫西林*克拉霉素阿莫西林10or14天14天泮托拉唑未标明未标明未标明奥美拉唑20mgBD40mgOD阿莫西林*克拉霉素阿莫西林*克拉霉素10天14天40二线治疗抗生素的选择疗程的确定41二线治疗1、左氧氟沙星用于二线治疗，是一个合理的选择，尤其是在青霉素过敏的患者中，其铲除率可以到达81%。〔AmJGastroenterol2008;103:71–6〕2、含铋剂的四联疗法亦用于补救治疗。韩国的一项研究说明2周〔长疗程)的铋剂四联效果优于1周铋剂四联疗法。〔Helicobacter