药大-药物化学重点

中国药科大学-药物化学重点第四章镇静催眠药和抗癫痫药为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂？水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。因此，苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。简述巴比妥类药物的构效关系。属于结构非特异性药物。其作用的强弱和快慢与药物的解离常数（pKa）及脂溶性（脂水分配系数）有关；作用时间的长短与5位上的两个取代基在体内的代谢过程有关。简述苯二氮卓类药物的构效关系具有5-苯基-1，4-苯并二氮卓-2-酮的基本结构；○1A环多为苯环，与受体疏水键相互作用。7位引入吸电子基，活性明显增强，次序为：NO2>Br>CF3>Cl。（如硝西泮）○2B环的3位引入手性碳后产生活性的差别。○35位的苯环是产生药效的重要基团。2'位引入体积小的吸电子基团（如F，Cl）可使生物活性增强。○4在1，2位并入杂环（三氮唑），可增加药物的稳定性，提高与受体的亲和力，活性显著增加（如艾司唑仑）○5苯环（A环）用生物电子等排体（如噻吩等）置换，保留较好的生物活性（如溴替唑仑）○64,5位双键是重要的药效团，如饱和可导致活性降低；并入含氧的四氢噁唑环，增加药物的稳定性。写出以“—zepam”和“—zolam”为词尾的药物的结构通式、作用靶点及临床用途主要用于镇静催眠、抗焦虑，还可用于抗癫痫和抗惊厥。如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。抗癫痫药物主要分为哪些结构类型？各举一例药物。

巴比妥类：苯巴比妥 巴比妥的同型物：苯妥英钠苯二氮卓类：地西泮二苯并氮杂卓类：卡马西平 GABA类似物：卤加比脂肪羧酸类：丙戊酸钠磺酰胺类第五章精神神经疾病治疗药抗精神病药主要有哪些化学结构类型？各举一例药物。吩噻嗪类（氯丙嗪）硫杂蒽类（氯普噻吨）丁酰苯类（氟哌啶醇）苯酰胺类（舒必利）二苯二氮卓类（氯氮平）对吩噻嗪类药物进行结构改造可获得哪些结构类型的药物？分别有什么临床用途？举例说明。吩噻嗪环上取代基的改造；吩噻嗪母核上的10位氮原子上的取代基的改造。吩噻嗪类药物主要毒副作用是什么？简述其原因。光化毒反应:一些病人在服用药物后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。该类药物遇光会分解，生成自由基，并进一步发生各种氧化反应，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。简述吩噻嗪类药物的构效关系。○4吩噻嗪母核中的○11、3和○4吩噻嗪母核中的○210位上的取代基对活性的影响很大。10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个碳原子时作用最强，碳链的延长或缩短，或出现分支都将导致抗精神病作用的减弱或消失。○3只有2位引入吸电子基团时可增强活性。活性大小顺序：CF3>Cl>COC3H>H>OH。2位引入S原子，锥体外系副作用减轻。S和N都可以用其电子等排体来取代，可形成各种不同结构的药物（抗精神病药、抗抑郁药等）。○5侧链末端的碱性基团可为二甲氨基，也可为含氮的杂环（常用哌啶基或哌嗪基），以哌嗪取代的侧链作用最强。○6将侧链上的伯醇基制备成长链脂肪酸酯类前药，在注射部位贮存并缓慢释放出药物，可使药物维持作用时间延长。抗抑郁药主要分为哪几类？各举一例药物。单胺氧化酶抑制剂（吗氯贝胺）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（阿米替林）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（氟西汀）新作用机制的药物（米氮平）6..举出一类通过观察药物的副作用发现先导化合物而发展起来的药物单胺氧化酶抑制剂的发现在治疗肺结核的过程中，意外发现肺结核病人服用异烟肼后，情绪明显提高研究发现这是由于异烟肼有强烈的抑制单胺氧化酶的作用。7.简述氯丙嗪和阿米替林的体内代谢途径第六章神经退行性疾病治疗药物目前临床应用或正在研究的阿尔茨海默病（AD）治疗药物有哪些类型？抗帕金森病药的分类作用多巴胺能神经系统的药物：多巴胺受体激动剂、多巴胺替代物、影响多巴胺代谢的药物谷氨酸受体拮抗剂腺苷受体A2A抑制剂辅助治疗药（抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药）第七章镇痛药解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用有什么不同？试写出吗啡的化学结构，并描述其立体构型。○1B/C环呈顺式，C/E环呈反式，C/D环呈顺式；○2环A、B、D处于同一平面，环E为椅式构象，处于平面的前方，环C为半船式构象，处于平面的后方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。吗啡有哪些化学性质？和哪些官能团有关？脱水重排：在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡，可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。氧化：在光的催化下可被空气中的O2氧化，生成毒性大的伪吗啡（又称双吗啡）和N-氧化吗啡。对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾性如何？全合成镇痛药物主要有哪些结构类型？各举一例药物。吗啡烃类（布托啡诺）苯吗喃类（喷他佐辛）哌啶类（盐酸哌替啶）氨基酮类（盐酸美沙酮）其它类（曲马朵）为什么镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%以内？口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在＜5%。第八章非甾体抗炎药1、解热镇痛药和非甾体抗炎药各有哪些结构类型？举例说明2、简述非甾体抗炎药的作用机理及发展方向。甾体抗炎药的作用是阻断花生四烯酸的生成，而非甾体抗炎药的作用是阻断花生四烯酸的代谢。目前大多数解热镇痛药和非甾体消炎药是环氧合酶的抑制剂，阻断前列腺素类（ PGs）物质的生物合成，从而达到抗炎、解热、镇痛作用。NSAIDs的研究方向：开发选择性的COX-2抑制剂；开发环氧酶和脂氧酶双重阻断剂3、扑热息痛和阿司匹林长期保存时颜色加深的原因是什么？应如何保管？扑热息痛：在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，再进一步发生氧化反应，生成亚胺醌类化合物，颜色逐渐变深，由黄色变成红色至棕色，最后成黑色。酸性及碱性均能促进水解反应，水溶液在pH=6时最为稳定。阿司匹林：水杨酸不仅有毒性，且易氧化醌式有色物质，因此逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。这是阿司匹林变色的主要原因。在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水解生成水杨酸和醋酸，遇碱或加热时水解更快。故应置于密闭容器中于干燥处保存。4、临床上使用的抗痛风要主要有哪几类？举例说明。增加尿酸排泄的药物（丙磺舒）抑制尿酸生成的药物（别嘌醇）急性痛风期治疗药物（抗炎）（秋水仙碱）5、长期大剂量服用扑热息痛引起肝损伤的原因是什么？以反应式表示。6、扑热息痛和阿司匹林长期保存时颜色加深的原因是什么？应如何保管？扑热息痛：在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，再进一步发生氧化反应，生成亚胺醌类化合物，颜色逐渐变深，由黄色变成红色至棕色，最后成黑色。酸性及碱性均能促进水解反应，水溶液在pH=6时最为稳定。阿司匹林：水杨酸不仅有毒性，且易氧化醌式有色物质，因此逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。这是阿司匹林变色的主要原因。在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水解生成水杨酸和醋酸，遇碱或加热时水解更快。故应置于密闭容器中于干燥处保存。7、写出芳基丙酸类非甾体抗炎药的结构通式，简述其构效关系。○1在芳环的对位或间位引入另一个疏水基团（如烷基、芳环、环己基）后，活性均有所加强；还可同时在间位引入吸电子基团，可增强抗炎活性。○2R多为甲基，限制羧基的自由旋转，保持适合与酶结合的构象，增强活性；○3羧基与Ar之间相距一个或一个以上碳原子○4平面性的芳香环或芳杂环，苯环最常见○5羧基α位的碳原子为手性碳原子，对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异，通常S-异构体的活性高于R-异构体。8、临床上使用的抗痛风要主要有哪几类？举例说明。增加尿酸排泄的药物（丙磺舒）抑制尿酸生成的药物（别嘌醇）急性痛风期治疗药物（抗炎）（秋水仙碱）9、为什么阿司匹林具有解热镇痛作用？其副作用是怎么产生的？LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成;若大剂量或长期服用阿司匹林对胃黏膜有刺激作用，甚至引起胃肠道出血。原因是环氧化酶（COX）不可逆抑制剂，抑制了胃粘膜内PGI2的生物合成，从而造成胃溃疡甚至胃出血；较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关（PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用）。第九章拟胆碱药和抗胆碱药为什么内源性的乙酰胆碱不能成为临床上的治疗药物？乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，无选择性，副作用多；乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。抗胆碱药主要分为哪几类？各有什么临床用途？并举例。根据药物对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为M受体拮抗剂、N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现散大瞳孔、加快心率、抑制腺体分泌、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上主要用于解痉止痛，也可散瞳。N1受体阻断剂：用作降压药N2受体阻断剂：临床作为外周性肌松药，用于辅助麻醉。试比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱及樟柳碱的化学结构差异，并说明与中枢作用大小的关系阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的化学结构非常相似，均是由莨菪醇和莨菪酸所成的酯所不同的只是6、7位氧桥、6位羟基或莨菪酸α位羟基的有无。药理实验表明：分子中氧桥和羟基的存在与否对药物的中枢作用有很大影响。氧桥的存在可增强分子的亲脂性，能使中枢作用增强，羟基的存在使分子的极性增加，中枢作用减弱。东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸α位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6β位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱）。为什么氯化琥珀胆碱的作用时间短？由于结构中含有酯键，易被体内血浆中胆碱酯酶水解失持续时间短，易于控制。

第十章抗变态反应药H1受体拮抗剂主要有哪些结构类型？各举一例乙二胺类芬苯扎胺 氨烷基醚类盐酸苯海拉明丙胺类马来酸氯苯那敏三环类异丙嗪哌啶类阿司咪唑简述经典H1受体拮抗剂的构效关系基本结构：Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基；Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物：X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子；n一般为2~3，使芳环中心和叔氮原子之间距离保持在5~6?。NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小杂环。构效关系：芳环Ar1和Ar2不处于同一平面时具有最大的抗组胺活性几何异构体有立体选择性。一般反式体(E)的活性高于顺式体(Z)。光学异构体也有立体选择性。这些显示出具有立体选择性活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环的部位；若手性中心位于邻近二甲氨基的部位，其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。晕海宁是由哪两种药物组成？为什么要将这两种药物形成盐来使用？为了克服苯海拉明的嗜睡和中枢抑制作用，将其与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物结合成盐，如8-氯茶碱与苯海拉明形成的盐成为苯海拉明，已广泛应用于晕动病寻找非镇静类H1受体拮抗剂的的有效途径主要有哪些？举例说明。提高药物对H1受体的选择性以及限制药物进入中枢是设计和寻找 NonsedativeH1-ReceptorAntagonists的的有效途径。第十一章消化系统药物1.常用抗溃疡药物有哪几大类？举例说明。受体拮抗剂：包括H2受体拮抗剂、Ach受体拮抗剂、G受体拮抗剂等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制His、Ach和G的刺激作用，使胃酸分泌下降。质子泵抑制剂：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制质子泵(H+/K+-ATP酶)，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。前列腺素类似物：前列腺素类似物本身具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是一类新发展起来的抗溃疡药。2.H2受体拮抗剂主要有哪几大类？各举一例。含柔性连接链类：1、咪唑类(西咪替丁)2、呋喃类3、噻唑类4、哌啶甲苯醚类(罗沙替丁)5、吡啶类二元芳环或芳杂环类(唑替丁)简述H2受体拮抗剂的构效关系。为什么质子泵抑制剂比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快 ？质子泵抑制剂又称H+/K+-ATP酶抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快。什么是奥美拉唑循环(Omeprazalecycle)或前药循环(Prodrugcycle)？奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，首先发生Smiles重排而转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物-酶复合物，从而抑制该酶的活性。该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原后得巯基化合物，再经第二次Smiles重排，生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。该过程被称为奥美拉唑循环(Omeprazalecycle)或前药循环(Prodrugcycle)。第19章抗病毒药抗病毒药物分类（熟悉）（1）抗非逆转录病毒药物干扰病毒复制初始时期的药物--金刚烷胺类、干扰素类、流感病毒神经氨酸酶抑制剂影响病毒核酸复制的药物--核苷类、非核苷类抑制核糖体翻译的药物--酞丁安类（2）抗逆转录病毒药物：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂2、按作用机制分类，抗非逆转录病毒药物主要分为几类？各举一例药物。答：（1）抑制病毒复制初始时期（吸附、穿入）的药物—盐酸金刚烷胺、磷酸奥塞米韦（2）干扰病毒核酸复制的药物——核苷类：碘苷（嘧啶类） 、阿糖腺苷（嘌呤类）糖基修饰的核苷类（即开环核苷类）：阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦非核苷类：利巴韦林（3）影响核糖体翻译的药物——美替沙腙3、核苷类抗病毒药物是如何设计出来的？试举出一例药物说明。4、试说明药名中含有“-mivir”、“-ciclovir”、“-vudine”、“-navir”词尾的药物的作用靶点及主要临床用途。英文汉语作用靶点临床用途-mivir米韦神经氨酸酶（NA）抑制剂流感病毒引起的流行性感冒ciclovir昔洛韦抑制DNA合成病毒引起的炎症-vudine夫定引起DNA断裂艾滋病及重症艾滋病相关的综合征-navir那韦HIV-I蛋白酶抑制剂治疗晚期HIV感染5、简述抗艾滋病药物的发展，有哪些代表性药物？答：艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）感染引起的严重疾病。尽管人们在艾滋病药物的研究上花费了大量人力，财力，但对此病目前仍无治愈的可能。代表药物：（1）逆转录酶抑制剂——核苷类：齐多夫定，拉米夫定非核苷类：奈韦拉平（2）HIV蛋白酶抑制剂——沙喹那韦第20章抗肿瘤药物1、试述抗肿瘤药物的主要类别，每类举出两个常用药物。（1）直接作用于DNA的药物——环磷酰胺，卡莫司汀，顺铂类（2）干扰DNA合成的药物——氟尿嘧啶，硫嘌呤，甲氨蝶呤，（3）抗有丝分裂的药物——长春碱，长春新碱（4）基于肿瘤生物学机制的药物——吉非替尼2、什么是烷化剂？写出其主要结构类型，各举一例药物。答：烷化剂——在体内能转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（发生共价结合，使 DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂。分类——氮芥类：盐酸氮芥，美法仑，氮甲，环磷酰胺乙撑亚胺类：替哌，塞替哌磺酸酯类：白消安亚硝基脲类：卡莫司汀，洛莫司汀3、试从氮芥类药物的结构和作用机制解释为什么芳香氮芥比脂肪氮芥的抗肿瘤活性弱而毒性较低。4、为什么环磷酰胺比其它氮芥类药物的毒性小？5、抗代谢抗肿瘤药物的设计原理是什么？试举一例药物说明。6、抗肿瘤抗代谢物有哪些种类？各举一例药物。生物烷化剂(bioalkylatingagents)：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子(如 DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等)进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物。抗代谢药物(antimetabolicagents)：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。代谢拮抗(lethalsynthesis)：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理(bioisosterism)致死性合成：是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。是一种特殊类型的化学损害。结构特异性药物(structurallyspecificdrug)：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团(pharmacophore)。b：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。生物电子等排体(bioisosteres)：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。前体药物(prodrug)：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：COA是胆固醇代谢的关键酶，抑制COA干扰胆固醇的生物合成，用于治疗高血脂症。蛋白同化激素：是一种能够够促进细胞的生长与分化，使肌肉扩增，甚至是骨头的强度与大小的甾体激素。同化激素是由天然来源的雄性激素经结构改造，降低雄激素活性，提高蛋白同化活性而得到的半合成激素类药物先导化合物先导化合物的优化软药硬药孪药定量构效关系

第十三章作用于肾上腺素能受体的药物1、肾上腺素受体的分类、分布和效应（了解）HOHOOH2CHCHOHCOMT3CHHO 3OOH2CHCHOH(II)AROHCHCOOHCOMTHOHOOH2CHCH2NHCOMTCOMT3COH3COHHOHOMAOOH(I)HOHOOH2CHCHOHCOMT3CHHO 3OOH2CHCHOH(II)AROHCHCOOHCOMTHOHOOH2CHCH2NHCOMTCOMT3COH3COHHOHOMAOOH(I)CHCOOHARCHCOOHOH2CHCH2NH2、内源性儿茶酚胺递质的生物合成及代谢途径（了解）3、拟肾上腺药物和抗肾上腺药物的构效关系（了解）4、从化学结构特点分析与肾上腺素比较，为什么麻黄碱的作用较弱，但作用较持久，而且可以口服。第十四章抗高血压药物和利尿药1、抗高血压药的分类、作用靶点（掌握）○1交感神经药物：中枢神经系统药物（ 盐酸可乐定）作用于神经末梢的药物（利舍平）神经节阻断药（美卡拉明） β-受体拮抗剂（普萘洛尔） α-受体拮抗剂（哌唑嗪）○2血管扩张药物（吡那地尔）○3影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（卡托普利、依那普利、氯沙坦、阿利克仑）○4、钙离子通道阻滞剂（硝苯地平、氨氯地平、地尔硫?、维拉帕米）○5利尿药（氢氯噻嗪、呋噻米）2、AⅡ受体拮抗剂（沙坦类药物）的构效关系和 1，4二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系（熟悉）3、地尔硫卓和螺内酯的体内代谢（熟悉）4、钙离子通道阻滞剂按照结构可分为几类？○1选择性钙离子通道阻滞剂：按结构类型可分为三类：芳烷基胺类（维拉帕米）1,4-二氢吡啶类（硝苯地平） 苯硫氮?类（地尔硫? ）芳烷基胺类（维拉帕米）○2非选择性钙离子通道阻滞剂：（如：桂利嗪、苄普地尔）。5、利尿药根据作用机制可以分为哪几类○1碳酸酐酶抑制剂；（乙酰唑胺）○2Na+-Cl-协转运抑制药；（氯噻嗪、氢氯噻嗪）○3Na+-K+-2Cl-协转运抑制药；（呋塞米、依他尼酸）○4阻断肾小管上皮Na+通道药物；（氨苯喋啶、阿米洛利）○5盐皮质激素受体阻断药。（螺内酯）6、利血平的不稳定性如何？应如何保存？7、以卡托普利为例，简要说明 ACEI类抗高血压药的作用机制及克服卡托普利的缺点，对其进行结构改造

第十五章心脏疾病用药和血脂调节药1、强心药物的分类和作用机理（了解）○1强心苷：抑制Na+,K+—ATP酶的活性。（洋地黄毒苷、地高辛）○2β-受体激动剂：对心脏β1-受体选择性作用。（多巴酚丁胺、扎莫特罗）○3磷酸二酯酶抑制剂：激活腺苷环化酶，使CAM↑P，促进Ca2+进入心脏细胞膜。（氨力农、米利农）○4钙敏化药：加强肌纤维丝对Ca2+敏感性。（匹莫苯）2、抗心绞痛药物的分类（了解）○1硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯 ○2钙通道阻滞剂：硝苯地平、地尔硫?○3β-受体阻断剂：美托洛尔、倍他洛尔 ○4部分脂肪酸氧化抑制剂：曲美他嗪、雷诺嗪3、降血脂药物的分类（熟悉）○1主要降低胆固醇和LDL的药物：胆汁酸螯合剂：考来酰胺 HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、氟伐他汀钠胆固醇吸收抑制剂:依折麦布○2主要降低甘油三酯和VLDL的药物：苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯、吉非贝齐 胆汁酸螯合剂：考来酰胺烟酸类：烟酸 微粒体甘油三酯转运蛋白:甲磺酸洛美他派4、他汀药物的构效关系（熟悉）5、抗心律失常药的分类和作用机理（掌握）类：钠通道阻滞剂ⅠA类：适度阻滞钠通道（奎尼丁）ⅠB类：轻度阻滞钠通道（美西律）ⅠC类：明显阻滞钠通道（氟卡尼）类：β受体拮抗剂（普萘洛尔）类：钾通道阻滞剂（胺碘酮）类：钙离子通道阻滞剂（维拉帕米）6、何谓HMG-CoA还原酶抑制剂？其临床主要用途是什么？答：即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，现临床使用的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物，包括洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀等6类。此类药物能明显降低血浆总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，VLDL和甘油三酯水平，而是高密度脂蛋白胆固醇含量增加，临床用于血脂调节药。 （他汀类药物对HMG-CoA还原酶具有高亲和力，可竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，是肝脏合成胆固醇明显减少，使LDL受体基因脱抑制，LDL受体表达增加，使血浆中的IDL及LDL被大量摄入肝脏，降低LDL及IDL的血浆浓度。另一方面，肝脏合成载脂量 B100减少，也使VLDL合成下降。）

第十六章甾体激素药物1、甾体激素分类（掌握）（1） 性激素：雄激素（睾丸素）雌激素（雌二醇）孕激素（黄体酮）（2） 肾上腺皮质激素：糖皮质激素（可的松）盐皮质激素（醛固酮）2、举例说明雌激素、雄激素、同化激素、孕激素及糖皮质激素的结构特征2、举例说明雌激素、雄激素、同化激素、孕激素及糖皮质激素的结构特征3、试比较反式己烯雌酚和天然雌二醇结构的相似之处，解释反式己烯雌酚具有雌激素活性的原因。反式己烯雌酚（左）雌二醇（右）反式已烯雌酚等非甾体雌激素之所以有雌激素样作用是因为它们的结构和天然甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似：（1）都具有一个大体积的刚性而惰性的母环（2）母环的两端都有两个能形成氢键的基团，和受体结合（3）两个形成氢键的基团间的距离为 14.5?（4）空间长度和宽度均为8.55?和3.88?。4、根据肾上腺糖皮质激素的构效关系，简述其结构改造方法。 （熟悉）（1）引入C1,C2双键——△1、2衍生物：氢化泼尼松（2）甾体激素中引入氟原子——6α-氟及9α-氟衍生物：6α-氟代氢化泼尼松、9α-氟代氢化泼尼松、氟轻松（3）皮质激素中引入16位甲基——16-甲基衍生物：地塞米松（4）做成前药——21位酯化衍生物：地塞米松磷酸钠第十七章抗生素1、抗生素的作用机理（1）抑制细菌细胞壁合成（2）损伤细菌细胞膜（3）破坏细菌蛋白质合成（4）抑制细菌核酸合成2、抗生素分类（掌握）（1）β-内酰胺类——青霉素（2）四环素类——四环素、盐酸多西环素（ 3）氨基糖甙类——链霉素（4）大环内酯类——红霉素（5）其它类——氯霉素3、β-内酰胺类抗生素的作用机制和耐药机制（了解）β-内酰胺类药物的结构与黏肽（D-丙氨酰-D-丙氨酸）的末端结构类似，空间构象也相似，使黏肽转肽酶识别错误β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌不能定型及承受细胞内高渗透压，使细菌破裂死亡（1）细菌产生β-内酰胺酶（2）细菌细胞壁通透性发生改变，难以进入（3）产生外排泵促使药物排出（4）青霉素结合蛋白结构改变，使得药物亲和力降低4、半合成青霉素衍生物的结构改造方法（熟悉）耐酸——吸电子基可降低羰基的电子云密度，从而阻止侧链羰基电子向内酰胺环转移，增加对酸的稳定性。在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子。阿杜西林、非奈西林耐酶——通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。苯唑西林。氯唑西林广谱——合成一系列含有NH2，COO，HSO3H的侧链的半合成青霉素。阿莫西林。羧苄西林5、四环素类抗生素的构效关系（了解）6、简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性，试以反应式表示。答：（1）对酸不稳定:——强酸：在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。弱酸：在弱酸（pH=4）的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。（2）对碱不稳定——在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失

去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。（3）对酶不稳定——在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β -内酰胺环进攻，生成青霉酸。7、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？青霉素G——胃酸的酸性很强，可导致侧链酰胺键的水解和β -内酰胺环开环，而使青霉素失活。青霉素G的钠盐或钾盐水溶液显碱性，而青霉素 G在碱性条件下不稳定，易失活，所以必须做成粉针剂型青霉素V——原因是其6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性8、简述天然四环素类抗生素的不稳定性，并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因。（1）四环素在干燥条件下比较稳定，但在碱性及酸性条件下易水解。（2）四环素含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与 Ca+等多种金属离子形成不溶性螯合物。沉积在骨骼和牙齿上，可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。

第十八章合成抗菌药1、磺胺类药物及抗菌增效剂的作用机理（掌握）磺胺类药物作用机制——磺胺类药物和 PABA竞争性地和二氢叶酸合成酶结合，占据二氢叶酸结构中PABA的位置，生成无功能的伪二氢叶酸，妨碍了二氢叶酸的生物合成，最终抑制生物大分子的生物合成，致使细菌生长繁殖受到阻碍。抗菌增效剂——是指抗菌药物和其他药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时，使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，产生协同抗菌作用，作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。（复方新诺明：磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂）各类抗菌增效剂的作用原理：二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氧苄啶；抑制使药物分解的酶 克拉维酸；降低药物的排泄速度 丙磺舒；作用于同一个靶点 异烟肼和利福平2、抗真菌药物的分类及作用机制（熟悉）（1）（2）（3）（（1）（2）（3）（4）3、磺胺类药物构效关系（熟悉）4、喹诺酮药物构效关系（熟悉）5、试述异烟肼引起肝脏毒性的主要原因。答：异烟肼的其中一个代谢产物为乙酰肼，乙