职业卫生级课件肿瘤

职业肿瘤北京大学公共卫生学院马文军

职业肿瘤一、概述二、职业致癌因素的识别和确认三、职业肿瘤的发病特点四、常见的职业肿瘤五、职业性肿瘤的预防原则一、概述

cancer肿瘤定义：Cancer来自于拉丁语的“蟹”。19世纪德国生理学家JohannesMuller发现肿瘤也是由单个细胞组成的，但生长很快，美国病理学家JamesEwing定义肿瘤：肿瘤是由异常细胞组成的、具有自主性生长的新生组织一、概述肿瘤研究历史和认识：20世纪建立肿瘤登记制度，癌症是全世界引起死亡的主要原因，癌症发生率随城市化、工业化而增加癌症部位随时间变化趋势：胃癌逐年减少，结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌与经济发展相平行环境因素与肿瘤发生关系密切，膳食因素和生活方式如锻炼身体有关联肿瘤某年全世界男性新发肿瘤病例和肿瘤死亡的估计数——————————————————---------患癌部位新病例数占全部肿瘤死亡数占全部肿瘤死亡（X103）的百分率（X103）的百分率(%)———————————————————------肺98818.687822.4胃63411.951813.2结肠、直肠4458.42576.6前列腺4007.52045.2口腔、咽3847.22376.1肝3747.13709.4食管3206.13057.8膀胱2364.41072.7其他153128.8104326.6总计5312100.03919100.0——————————————————————————————资料来源：WHO某年全世界女性新发肿瘤病例和肿瘤死亡的估计数患癌部位新病例数（X103）占全部癌症的百分率死亡数（X103）占全部癌症死亡的百分率(%)乳腺91018.239012.2子宫颈52410.52417.6结肠、直肠4318.62537.9胃3797.63179.9肺3336.72828.8口腔、咽1923.81294.1卵巢1913.81253.9子宫内膜1723.4682.1其他187437.4138743.5全世界肿瘤发病与死亡情况中国癌症发病与死亡情况一、概述

全世界癌症2001年全世界癌症发病人数为1006万，死亡621万。我国2001年，发病人数189万，死亡136万。北京市2012年居民24.55%死于恶性肿瘤，排到死亡原因第一位，

预测：2030年，2700万新发，1700万死亡日益严重

全球每年有200万工人死于工作相关疾病，其中100万工人死于工作相关肿瘤和心脏疾病美国、芬兰、澳大利亚研究：

工作相关肿瘤负担（Burdenofcanceratwork）2-13.8%归因于职业肿瘤致癌因素致癌因素就是能诱发恶性肿瘤的化学物质或其他因素。外源性：物理因素化学因素生物因素

WHO，人类恶性肿瘤80-90%与化学因素有关。致癌因素中90%以上为化学物质，其他因素和生物因素不足10%。国际癌症研究中心（IARC）确认与工农业生产有关的人类化学致癌物或生产过程有40种。factorsgeophysical3%infection10%proceduresMedicines&medical1%productsindustrial1%pollution2%occupation4%sexualbehaviorreproductiveand7%foodadditives1%unknown2%tobacco30%alcohol3%diet36%Proportionsofcancerdeathsattributedtovariousenvironmentalfactors我国确定的职业性肿瘤名单

联苯胺致膀胱癌

石棉致肺癌、间皮瘤

苯致白血病

氯甲醚致肺癌

砷致肺癌、皮肤癌

氯乙烯致肝血管肉瘤

焦炉逸散物致肺癌

铬酸盐致肺癌放射性肿瘤（2002年）化学因素职业性肿瘤：2010年共报告职业性肿瘤80例。其中苯所致白血病49例，焦炉工人肺癌18例、石棉所致肺癌和间皮瘤共10例、联苯胺所致膀胱癌1例、砷所致肺癌和皮肤癌1例、铬酸盐制造业工人肺癌1例。职业性致癌因素

(occupationalcarcinogen)与职业较长时间接触有关的，在一定条件下能使正常细胞转化为肿瘤细胞，且经过较长潜伏期能发展为可以检出肿瘤的致病因素。职业性致癌因素：机械刺激、物理因素、化学因素、生物因素（EB、HBV）职业肿瘤(Occupationaltumor)

：在工作环境中长期接触职业致癌因素，经过较长的潜伏期而患某种特定肿瘤，职业癌(Occupationalcancer)。研究职业肿瘤的意义：（1）可以肯定职业性致癌因素的作用，有助于探索人类肿瘤的病因（2）致癌因素一经识别，就可以采取预防措施。使发病率下降职业肿瘤的研究历史首次报告年份报告者致癌物治癌部位已报告数1775Pott煤烟灰阴囊1901822Paris砷皮肤>251875Volkman原石蜡皮肤2541894Unna紫外线皮肤不祥1906FriebenX线皮肤1251911Pfeil铬生产肺1401928Delore苯血液〉2001935Lynch石棉肺591952Weil异丙醇鼻窦101974Block氯乙烯肝〉641974Beavers氯甲甲醚肺〉20职业肿瘤诊断标准（GBZ94-2002）肿瘤诊断明确☆原发肿瘤☆肿瘤发生部位与职业性致癌因素靶器官一致☆组织病理检查（临床影像、内镜检查）职业性致癌物接触史

△接触时间△潜伏期△接触状况

二、职业性致癌因素的识别与确认职业致癌因素的识别和确认临床观察实验研究流行病学调查

临床观察发现职业性肿瘤-----临床观察1775年英国外科医生Pott--阴囊癌与打扫烟囱有关；1964年英国耳鼻咽喉科医生Hadfield发现老年家具制作----多发鼻窦癌；接触放射性物质人员---肺癌、白血病等病例分析对病因探索可提供线索，可成为进一步研究的起点。临床病例分析与观察是识别职业致癌因素的第一线索。实验研究可疑致癌物----动物诱癌实验（首选）观察能否诱发与人类相似的肿瘤（氯甲甲醚、氯乙烯、沥青）判断是否具有致突变性或诱导染色体损伤的能力实验肿瘤学上推断其致癌性，是证明职业因素致癌的重要依据之一。动物实验、体外试验实验研究整体动物实验体外试验

动物实验IARC规定的标准化动物诱癌实验程序：动物实验设计的基本要求：1.要用两种动物（一般为大鼠和小鼠），各组雌雄各半2．每个实验组和对照组有足够的动物数，每种性别至少50只3．投药和观察时间必须能够超过该种动物的期望寿命的大部分（大鼠和小鼠为2年）4．在实验组中，应至少有两个剂量组，高剂量组应接近最大耐受剂量5．结果的确定要有足够数量的病理学检查6．用合适的方法对资料进行统计学分析转基因小鼠和基因敲除小鼠—致癌作用模型转基因小鼠：20世纪80年代发展的转基因技术，借助基因工程技术将确定的外源基因通过生殖细胞或早期胚胎导入动物个体的染色体上，在基因组内稳定组合，并遗传到下一代。

肿瘤病因、发病机制的研究：建立带有癌基因的转基因动物模型研究癌基因的活性和肿瘤发生的新方法。检测一些抑癌基因在肿瘤发生中起的作用，可以识别其他与肿瘤发生相关基因。动物实验

动物实验结果的解释应注意：（1）引起动物致癌的化学物质是否已被证明为人类致癌物（2）动物实验剂量是否可外推到人（3）即使动物实验结果与人有较强的相关性，但致癌的部位不同即靶器官不同。联苯胺致大鼠、小鼠和仓鼠肝癌，人、狗膀胱癌。用动物实验来预测人类致癌物要慎重。

2、体外试验短期内观察、检测某些化学物的致突变性或诱导染色体损伤的能力，从而判断致癌性。依据：肿瘤的发生是由于DNA突变引起，用短期试验检测该化合物是否有致突变性，判断其是否有致癌的可能性。确定实验的化合物是否致癌----整体动物实验加以验证。2、体外试验（1）常用的体外实验：Ames实验——检测化学物诱导DNA基因突变DNA修复实验——证明DNA暴露于一种化合物时发生损伤（DNA加合物）姊妹染色单体互换试验——判断化合物对遗传物质的影响染色结构畸形分析——检测化学物对细胞染色体的损伤哺乳动物细胞恶性转化实验——判断加入细胞培养液的化学物是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。这种恶性转化的细胞注射给动物---肿瘤发生2、体外试验注意：A：目前主张用一组短期的体外试验来检测化学物的致癌性。包括：低等动物、高等动物；体内、体外实验；体细胞、生殖细胞。

B：体外试验结果的评价：与整体动物实验的一致性为60%

实验研究判断化学物是否致癌：体外试验，如呈阳性则应作整体实验和接触人群中做进一步的研究。体外试验和整体动物实验为阳性----可疑致癌物（三）人群流行病学调查

流行病学调查对于识别和判定某种因素对人的致癌性提供最有力的证据。可以作为职业性致癌因素的判断标准。病例报告和描述性流行病学研究对致癌性研究只能提供建议性的证据，分析性流行病学研究可对致癌的因果关系得出结论。（三）人群流行病学调查作用：从群体的角度研究职业肿瘤的致病原因A患者作业环境和条件健康因果关系、致癌条件B目前接触的有害因素接触者健康提示有某种职业性致癌因素存在--出现异常集群肿瘤病理(abnormalclustercasesofcancer)--肿瘤高发年龄提前：40岁--肿瘤病例性别比例异常：男女比例接近--肿瘤发生与同一种因素有关--剂量-反应关系--出现罕见肿瘤高发现象：间皮瘤

（三）人群流行病学调查

化学物为致癌物在流行病学的判断标准：1因果关系的强度:相对危险度(RR)值2因果关系的一致性：多中心研究3接触水平—反应关系4生物学上的合理性：医学基础（接触毒物剂量、年龄）5时间的依存性：在时间上，作为原因的“接触”必须在作为结果的“效应”之前。

证据的力度因果性关系的相对力度相对危险度（RR）统计学显著性强>2.0有中等>2.0无1.5--2.0有弱1.5--2.0无<1.5有不相关0.75-1.5（三）人群流行病学调查流行病学研究的局限性：1、人口的流动性---失访率增加；2、暴露环境改变---接触剂量；3、单一因素----研究对象困难；4、长潜伏期的需要长时间的随访，缺乏敏感的流行病学方法。

错误信息职业致癌物（职业性肿瘤）的判断方法：——————————————————————————致癌物种类人群流行病学调查动物实验举例——————————————————————————1确认致癌物证据明确苯2A可疑致癌物资料有限证据充分2-硝基甲苯2B可能致癌物资料缺乏灵长类动物实验阳性乙醛铅ELF3暂时无法分组无资料不足西维因氯乙烷4无致癌性对乙酰氨基酚——————————————————————————确认致癌物（IARC）

致癌物名称作用部位

4-氨基联苯膀胱砷极其化合物肺、皮肤石棉胸、腹膜苯白血病（急性非淋巴性）联苯胺膀胱铍极其化合物肺煤焦油皮肤、阴囊、膀胱镍极其化合物肺、鼻窦氡极其衰变物肺二氧化硅（结晶型）肺紫外线辐射皮肤氯乙烯肝（血管肉瘤）

职业性致癌因素某些生产过程，研究结果明确，参加这些生产过程的人群中，某种特定的肿瘤的发生与该生产过程有关，但研究结果又不能确定与该生产过程中的那种因素有关国际癌症研究中心：生产过程界定为职业性致癌因素。确认的对人致癌有关的生产过程及致癌部位

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生产过程致癌部位铝生产肺、膀胱靴鞋制作及修理白血病煤气制造肺、膀胱、皮肤、阴囊家具制造鼻腔品红制造膀胱铸铁和铸钢肺_______

职业有关人类致癌物致癌物质或混合物职业或工业人的证据动物证据致癌部位电离辐射放射学工作者；地下矿工、核事故后的清理着；航空人员充足充足骨、白血病、甲状腺、肺、肝石棉采矿、制造业副产品、绝缘、金属板工人、石棉水泥工业充足充足黑色素瘤、皮肤、肺、间皮瘤、胃肠道铍铍的提炼和加工、航空工业、核工业、宝石充足充足肺联苯胺生产、燃料和色素生产充足充足膀胱三、职业肿瘤发病特点职业肿瘤(Occupationaltumor)

：在工作环境中长期接触职业致癌因素，经过较长的潜伏期而患某种特定肿瘤职业癌(Occupationalcancer)（一）病因明确：职业性致癌因素

职业肿瘤的发病特点

（二）好发部位：较固定（接触部位）。

--皮肤

---呼吸道

---远隔部位：联苯胺----膀胱癌

---一种接触致多种肿瘤：

放射线白血病、肺癌、皮肤癌等

职业肿瘤的发病特点（三）潜伏期--发病年龄潜伏期较长，10年以上。职业肿瘤的发病年龄较非职业性同类肿瘤病人年龄小。---芳香胺引起的泌尿系统癌变，一般人群为60~75岁，而职业人群为40~50岁，发现肿瘤时，肿瘤细胞数目达到109以上，肿瘤重量达几克，肿瘤细胞需增殖30代以上。----苯致白血病最短仅需4个月。

职业性肿瘤的潜伏期

致癌因素肿瘤部位潜伏期（年）沥青、煤焦油皮肤20~24矿物油皮肤50~54粗石蜡油皮肤15~18无机砷酸盐皮肤20~24

肺25~48石棉肺25~40

胸腹膜20~40铬酸盐肺12~22氯甲醚肺10~24芳香胺膀胱11~15职业肿瘤的发病特点（四）病理类型：

----特定的病理类型。如氯甲醚肺癌大部分为未分化小细胞癌，----恶性度较高

----苯：白血病的类型不同，无规律恶性度高职业肿瘤的发病特点（五）发病条件：1、接触物质的理化性质：颗粒状金属镍---致癌，块状金属镍---无致癌性；结构与癌症：β—萘胺强致癌剂；α--萘胺弱致癌剂2、接触途径：不溶性的镍盐，吸入时致癌，经口或经皮无致癌性；3、接触剂量和接触时间：与职业接触史有关4、个人生活习惯：吸烟促进多种职业性肿瘤的发生。5、易感性四、常见的职业肿瘤（一）

职业性呼吸道肿瘤（二）

职业性皮肤癌（三）

职业性膀胱癌（四）

其他（一）

职业性呼吸道肿瘤

呼吸道致癌物种类：

铬、镍、砷、石棉、焦油化合物、氯甲甲醚、芥子气、放射性物质、硬木屑、氯丁二烯引起职业性肺癌的工种：

石棉、无机砷、二氯甲醚接触工焦炉工、铀矿工、煤气发生炉工（一）

职业性呼吸道肿瘤

石棉：1934年报道石棉可致肺癌，1955年确认。大量的流行病学调查结果显示，肺癌是石棉工人死亡死因的20%。潜伏期一般为20年，石棉致肺癌作用的强弱及肺癌的种类与石棉的种类及纤维形态有关。石棉还可导致接触者的胸腹膜间皮瘤。嗜银细胞染色阳性，巢状排列病例介绍--职业性恶性胸膜间皮瘤malignantpleuralmesothelioma患者,男,67岁,1958年8月至1998年在某发电实业有限公司机械检修分厂修造及锅炉车间从事电焊、气割作业。该厂的锅炉及汽轮发电机设备的保温材料含有石棉。患者在该厂锅炉检修时需先拆除炉壳和风管外的保温材料,再进行气割、电焊,在保温材料拆除过程中粉尘量大。工作环境烟雾弥漫,全身及鼻腔、口腔充满粉尘。车间内无排尘设备。工人佩戴纱布口罩,每月仅发放2只。该分厂锅炉车间有工人诊断为石棉肺。患者于2005年11月中旬出现咳嗽、胸闷伴低热,胸片示右侧液气胸,按“结核性胸膜炎”及“肺部感染”抗炎治疗,效果不佳。2005年12月7日至2006年1月19日住院结核科进一步抗痨治疗,出院诊断结核性胸膜炎,右侧自发性液气胸,住院后症状稍有好转。2006年2月中旬再入院行胸壁组织活检术,病理报告示胸膜间皮瘤。2006年3月予溶瘤病毒、化疗药物(阿霉素加顺铂)及白介素@胸腔内注射等综合治疗后,复查PET-CT示胸腔积液略减少,胸膜葡萄糖代谢活跃程度有所降低,但患者胸痛仍明显。经2次化疗后,病情未好转，于2007年5月1日病情恶化死亡。患者有石棉职业接触史,恶性胸膜间皮瘤是否与职业相关??职业史,患者直接接触石棉40年,从接触到确诊48年,X射线胸片：右侧胸腔积液,弥漫性胸膜增厚。胸CT：示双侧胸腔积液,双侧胸膜增厚,以右侧为主。胸膜组织活检病理检查：恶性间皮瘤。血生化检查：基本正常根据2002年我国《职业病目录》和《职业性肿瘤诊断标准》(GBZ94—2002),符合职业性接触石棉所致间皮瘤的诊断。大于7年大于10年胸膜间皮瘤占整个胸膜肿瘤的5%,占全部癌症的0.02%～0.4%,目前其发病率呈上升趋势,预计在2020年内发病将不断上升。88%与石棉暴露有关。石棉暴露后潜伏期达30～40年,也有潜伏期20～65年,平均52年的报道。石棉工人发生间皮瘤的风险为8%～13%,家属为1%。国内资料显示有石棉暴露史者患MPM的发病率为3.9%。另外20%发病原因不明。MPM可能是一种常染色体显性家族遗传病。职业史临床表现：主要为持续性剧烈胸痛和呼吸困难,疼痛可为其唯一症状。60%～90%有胸腔积液体征。诊断方法包括影像学、胸水涂片细胞学、胸膜活检和胸腔镜检查等。典型的X线表现：胸内侧弥漫性不规则胸膜增厚和呈波浪状的多发结节。大体标本可见MPM常发生于壁层胸膜或膈胸膜,呈弥漫性生长,胸膜增厚形成多发的融合结节或肿块,因肿瘤生长可使胸膜腔消失,常见坏死或出血。治疗：手术：胸膜外全肺切除术和胸膜切除术放疗：化疗：不敏感预后：不良，关键点：预防病例介绍--焦炉工肺癌男,50岁。从事炼焦作业工龄20.6年。无吸烟史。工种：上升管工、装煤，炉顶作业。患者因咳嗽、胸闷、呼吸困难及颈部肿痛半月余入院。体检:体温38.5℃，营养差，呈慢性病容。颈部、上胸部及两上肢浮肿，表现为上腔静脉压迫症状。胸部正侧位片：右上叶前段见一分叶状实性肿块，密度均匀，上叶支气管受压，右上纵隔影明显增宽。纤维支气管镜检：右上叶前段支气管开口闭塞2/3，内侧壁见一不规则新生物病理：小细胞未分化型肺癌。病因分析：焦炉工肺癌高发的致癌因素是焦炉烟气。其主要成分有苯并芘〔B(a)P〕、苯溶物(BSP)、一氧化碳(CO)和苯。作业环境空气中的B(a)P和BSP的浓度明显超标，其严重程度依次为炉顶>炉侧>炉底，焦炉工肺癌的诊断标准为:①原发性肺癌诊断明确，②焦炉工累计接触工龄1a以上(含1a)，③潜隐期10a以上(含10a)。与长期接触焦炉烟气有直接的因果关系。砷：流行病学调查，接触无机砷化合物可引起肺癌。某铜锌矿冶炼接触砷，肺癌发病率达234.2/10万，比所在县居民高101.8倍。接触砷的累积剂量与呼吸道肿瘤死亡率有明确的剂量-反应关系。砷化物接触可导致皮肤癌。铬：六价铬致癌。铬酸盐生产工人在全部死亡中肺癌死亡约占20~45%（一般人群仅为1~2%）。但电镀过程接触铬酸的工人未见上述现象。镍：1987年，人类致癌物；鼻咽癌，铍：人类致癌物；肺癌，芥子气：mustardgas，肺癌（军人）（二）

职业性皮肤癌

沥青：在引起职业性皮肤癌之前出现癌前病变，如变黑、痤疮、乳头状瘤等。最常见于面、颈、前臂和阴囊。砷：癌前病变为四肢、面部出现过度角化、皮肤色素沉着、溃疡形成，最后可发展为扁平细胞角化癌。腺瘤X-射线：无合适防护者，潜伏期为4~17年，多见于手指。早期可见皮肤呈局灶性增厚、局部萎缩、指甲变脆等皮炎表现，皮肤癌。一名制造X线设备的男工右手背皮肤癌，工龄27年，年龄57岁4例从事X-线诊断医生皮肤癌病例序号性别年龄（岁）放射作业工龄（年）平均照射剂量(Gy)手背照射剂量(Gy)诊断1男68403.8456.43右手食指放射性皮肤癌2男68222.7248.00右手中指放射性皮肤癌3男60342.9757.65右手食指放射性皮肤癌4男59322.5652.31右手中指放射性皮肤癌（三）

职业性膀胱癌

职业性膀胱癌在职业肿瘤25%～27%，与患者所从事的职业有明显关系，染料、橡胶、化工、美容美发、皮革业、印刷、纺织品印染、焦油、油漆和铝工业等行业的工人。芳香胺类物质为主要致膀胱癌的物质。萘胺、联苯胺、4-氨基联苯联苯胺是一种无色结晶状化合物，其盐酸盐和硫盐均为染料的中间体，用于合成染料生产品红染料的工人职业性膀胱癌案例：天津某医院病例总结天津染料行业8000工人从事联苯胺系染料的生产和联苯胺硫酸盐的制造工作。流行病学调查该人群膀胱癌发病率431.19/10万,超过天津市居民发病水平的28倍。确诊88例：病理、膀胱镜男性，工龄2~29年。25例为制造业作业工人,63例为使用联苯胺生产染料的人员发病年龄35~74岁，平均年龄57岁。（四）

其他职业性肿瘤1、接触氯乙烯致肝血管肉瘤2、苯接触致白血病：多数出现在接触后数年~20年，短者仅4~6月，长者为40年。苯中毒引起的白血病常常继发于全血细胞减少或再生障碍性贫血。氯乙烯致肝血管肉瘤

在20世纪60年代，仅认为氯乙烯有轻微的麻醉作用，是一种无毒或低毒的物质。目前，长期接触导致神衰、肝脾肿大、雷诺氏症和肢端溶骨症。(1)临床观察：1974年美国首次报道人群接触氯乙烯可导致肝血管肉瘤。我国学者王炳森1991年报告人接触氯乙烯可导致肝血管肉瘤。(2)动物实验：1970年Viola次发现大鼠长期吸入氯乙烯诱发肝血管肉瘤：大鼠吸入氯乙烯5000ppm，6h/d，共一年，发现大鼠肿瘤的患病率为54.1%，其中43.5%为肝血管肉瘤；小鼠吸入10ppm氯乙烯8个月，肺癌的发生率明显增高，有肝血管肉瘤出现。

体外试验证实，氯乙烯的活性代谢产物具有致癌作用，与细胞内的DNA或RNA结合生成加合物，导致肝血管肉瘤发生。氯乙烯致肝血管肉瘤(3)流行病学研究：Dahal对美国DOW公司593名氯乙烯作业工人在1942-1982年40年的随访观察中发现，全肿瘤死亡超高者主要集中在氯乙烯浓度>200ppm(560mg/m3)，工龄大于5年的男职工中；加拿大学者观察了451名氯乙烯作业工人，专业工龄7.5年，消化道肿瘤的发生率增高，标化死亡比为259.26。王敬钦对氯乙烯接触工人职业性体检发现肝脾肿大者53例进行观察，接触氯乙烯浓度为