结缔组织病和风湿病

13三月2024结缔组织病和风湿病第一节概述一、概念

风湿（rheumatism)：泛指关节、关节周围软组织、肌肉、骨的慢性疼痛风湿性疾病（rheumaticdiseases)：泛指影响骨、关节及其周围软组织的一组疾病（感染、代谢、免疫、内分泌、退变地理环境、遗传、肿瘤）弥漫性结缔组织（diffuseconnectivetissuedisease)：一组影响多脏器、多系统的自身免疫病；包括SLE、RA、Pss、SSc、DM/PM、MCTD、血管炎等疾病二、分类主要疾病名称弥漫性结缔组织病SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱关节病AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症性肠病关节炎退行性病OA晶体性痛风、假性痛风感染因子相关性反应性关节炎、风湿热其他纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症三、临床特点5D：残废（disability）痛苦（discomfort）死亡（death）经济损失（dollarlost）药物中毒（drugtoxicity）1、与感染、遗传相关2、多为自身免疫病，呈慢性病程3、以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础4、累及多个系统，个体差异大5、对糖皮质激素的治疗有一定的反应四病理特点

炎症性反应：多为免疫反应血管病变：血管炎造成广泛组织损害病名靶器官病变RA滑膜炎AS附着点炎pSS唾液腺炎、泪腺炎PM/DM肌炎SLE小血管炎痛风关节腔炎症血管炎大、中、小动脉和静脉炎五实验室检查一、一般性检测：血、尿常规，肝肾功能（贫血、血小板减少、白细胞变化、蛋白尿）二、特异性检查关节液：鉴别炎症、非炎症（细胞分类、计数）自身抗体:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗体三、影像学检查X线平片：关节病变（缺点为早期病变不宜发现）CT：骶髂关节炎、肺部检查MRI：滑膜、软组织改变血管造影：血管炎的诊断六治疗

包括：教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等非甾体抗炎药（NSAIDs)改善症状糖皮质激素慢作用抗风湿药(SAARD)抗风湿药物控制疾病：研制中{{六治疗非甾体抗炎药：（NSAIDs）机制：通过抑制环氧酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素，控制关节肿痛特点：以口服为主，多为酸类化合物，有不同程度胃肠道不良反应，长期使用可出现肾毒性COX-1和COX-2常用药物：消炎痛、布诺芬、双氯芬酸、美洛昔康和罗非昔布、塞来昔布等六治疗慢作用抗风湿药特点：起效慢，停药后作用消失慢作用：细胞毒作用，抑制免疫反应过程中不同环节细胞周期作用：MTX、AZA非细胞周期作用：CTX、缺点：肝肾毒性，长期使用{常用慢作用抗风湿药物甲氨蝶呤（MTX）柳氮磺吡啶（SASP）氯喹、羟氯喹金制剂青霉胺雷公藤环磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CSA）来氟米特（LEF）霉酚酸酯（MMF)FK506（泰克立姆）糖皮质激素强大而快速的抗炎作用受体的两个作用部位：中枢神经（调节本激素的昼夜活性规律）；细胞（抑制巨噬细胞吞噬和抗原提呈作用，减少循环中TB淋巴细胞和NK细胞数量，对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少）较多的副作用：感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡第二节类风湿关节炎RheumatoidArthritis(RA)概述病因—与感染、遗传有关的全身自身免疫性疾病主要表现—周围对称性、多关节、小关节慢性炎症主要病理—关节的滑膜炎可有系统性损害—心、肺、血管等血清—60％～70％类风湿因子（＋）晚期—关节强直、畸形患病率—0.32%-0.36%流行病学白人1％中国0.32％-0.34%20~60岁，但40-50岁多发女:男约3倍病因感染：支原体、细菌、EB病毒遗传因素性激素：怀孕期间（雌激素↑）关节症状缓解诱发因素：寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等感染改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其特性（逆转录病毒）活化B淋巴细胞（EB病毒）活化T淋巴细胞和巨噬细胞并释放细胞因子（超抗原性能：金葡菌、链球菌、支原体）分子模拟：共同表位（病毒的糖蛋白和HLA-DR4有一段相同的氨基酸——自身抗原）遗传因素多基因遗传遗传物质基础：HLA-DR4、HLA-DW4，易感性—2~3倍于正常人其它基因：T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因等发病机制一、T细胞免疫反应：CD4细胞二、滑膜细胞免疫反应：A型滑膜细胞三、细胞因子：IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8等促使滑膜处于慢性炎症；TNF-α破坏关节软骨和骨；IL-1是引起RA全身性症状如：低热、乏力、急性期蛋白合成增多而造成CRP和ESR升高。四、B细胞产生自身抗体MHC易感人群HLA-DR4感染诱因激发免疫反应激活Th细胞巨噬细胞滑膜细胞激活B细胞产生自身抗体RF激活补体淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8TNF-α、IFN-Υ、破骨细胞活化因子组织损伤病理关节——滑膜炎：急性期：渗出、水肿、中性粒细胞浸润慢性期：滑膜肥厚，绒毛形成，破坏骨质和软骨绒毛：多层滑膜细胞、大量淋巴细胞、纤维母细胞、新生血管关节外——血管炎（中、小动脉、静脉）类风湿结节：关节伸侧受压部位的皮下和肺中心--纤维素样坏死组织周围--上皮样细胞浸润，环状排列外层--肉芽组织（含大量淋巴细胞、浆细胞）临床表现前驱症状：乏力、发热、纳差关节关节外关节表现部位晨僵：关节胶黏着样感觉关节痛与压痛：对称性、持续性关节肿胀：炎症、积液或滑膜肥厚关节畸形：关节强直和脱位特殊关节受累：颈椎、肩、髋、颞颌关节关节功能障碍：分四级关节畸形尺侧偏斜：掌指关节半脱位天鹅颈样畸形：近端指间关节过伸＋远端指间关节过屈钮孔花样畸形鸡爪样畸形关节外表现血管炎：指端缺血性坏死、雷诺现象、巩膜炎类风湿结节：皮肤表现，关节隆突部位及受压部位的皮下，质硬、无压痛、对称，提示病情活动肺：肺间质（30%）、结节样改变（肺内的类风湿结节）、胸膜炎（10%）心包炎：最常见的心脏受累表现（30%）肾脏：少，淀粉样变，注意药物的肾损害神经系统：脊髓受压、周围神经因滑膜炎受压血液系统：小细胞低色素性贫血（病变或药物副作用）、血小板升高；（Felty综合症：RA＋脾大＋粒细胞↓）继发性干燥综合征：30％～40％实验室及辅助检查血常规：贫血、血小板↑炎性指标：血沉、C-反应蛋白活动期↑自身抗体：类风湿因子、其它自身抗体补体和CIC：补体正常，血管炎时补体↓关节滑液：白细胞增多关节X线：手指及腕关节类风湿结节活检类风湿因子（RF）一种自身抗体：抗变性IgG的FC端分为IgM、IgG、IgA型70%患者（+），数量与本病的活动性和严重性呈正比也可见于其它病：SLE、SS、硬皮病、结核、高球蛋白血症、5%正常人其他自身抗体抗核周因子（APF）抗角蛋白抗体（AKA）抗Sa抗体抗RA33抗体抗环瓜氨酸抗体意义：早期诊断关节X线Ⅰ期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松Ⅱ期：关节间隙狭窄（软骨破坏）Ⅲ期：关节面虫凿样破坏Ⅳ期：关节半脱位和关节破坏后纤维性和骨性强直诊断标准晨僵，每天≥1小时，≥6周≥3个关节肿，≥6周(多)腕、掌指、近端指间关节肿≥6周(小）对称性关节肿，≥6周(对称)手X线至少骨质疏松、关节间隙狭窄血清类风湿因子（RF）>1:20(乳胶凝集)有皮下结节七项中符合四项即可诊断鉴别诊断强直性脊柱炎：年轻男性，骶髂关节炎，HLA-B27阳性，RF阴性其它血清阴性脊柱关节病：PSA（远端指间关节，RF阴性）骨关节炎：>50岁，负重关节为主，骨性增生风湿性关节炎：风湿热的临床表现之一，青少年，四肢大关节游走性肿痛，畸形少系统性红斑狼疮：非侵蚀性关节炎，多种自身抗体阳性痛风：突发急性关节肿痛，第一跖趾关节，与高嘌呤饮食有关肺内类风湿结节、空洞与肺结核、肺癌治疗目的减轻关节肿痛、晨僵及关节外症状控制病情进展，防止和减少骨关节破坏，保护受累关节功能促进关节骨的修复，改善关节和肌肉功能治疗方法一般治疗：休息、关节制动（急性期）、关节功能锻炼（恢复期）、物理治疗药物治疗非甾体类抗炎药（NSAIDs）：一种慢作用抗风湿药（SAARDs）：尽早，联合糖皮质激素：桥梁生物制剂：抗TNF-α抗体、IL-1受体拮抗剂免疫净化：免疫清除、免疫重建外科治疗：滑膜切除术、关节置换术治疗原则早期、联合、递减用药个体化急性期：非甾体类消炎药+激素+慢作用药慢性期：慢作用药糖皮质激素非首选，快速改善症状，不能控制病适应症：桥梁关节外症状关节炎明显，不能被非甾体消炎药控制时关节炎明显，慢作用药尚未起效时剂量：强的松10~30mg/日，然后递减预后10%自行缓解15%者1~2年后进入关节、骨明显破坏75%发作、缓解交替进行，轻重不一的关节畸形，功能障碍死因：感染、淀粉样变、肺纤维化、系统性血管炎、消化道出血第三节系统性红斑狼疮SystemicLupusErythematosus(SLE)概述系统性损害皮疹多种自身抗体阳性流行病学种族差异--我国明显高于西方，7/万黑人3倍于白人性别差异—年青女性多见，女性7-10倍于男性年龄差异--育龄妇女更多见，占病人的90～95%

老人、儿童也可发病病因遗传：同卵双胎40%，异卵双胎3%；HLA-Ⅱ类分子（DR2、DR3、DQ）；患者家族中患SLE高达13%性激素：雌激素育龄期男:女=1:9，绝经期男:女=1:3女性雌激素减少期(<13岁、>55岁)，发病率显著减少男女SLE患者雌激素代谢产物增加妊娠可诱发SLE环境：感染、日光、药物、食物发病机制

遗传素质者性激素或和环境因素异常免疫应答多种自身抗体发病病理基本病理变化：CT的纤维蛋白样变性（CIC和纤维蛋白沉积）CT的基质黏液性水肿，见于疾病的早期坏死性血管炎（血管壁的纤维蛋白样变性，坏死）特征性改变特征性改变狼疮细胞狼疮性肾炎Ⅰ型正常或轻微病变型Ⅱ型系膜病变型Ⅲ型局灶节段型Ⅳ型弥漫增殖型Ⅴ型膜性病变型Ⅵ型肾小球硬化型临床表现诱因：光照、感染、妊娠、分娩、手术、药物临床表现特点：可急可缓、多样性、迁延、反复全身症状：90%发热、乏力、体重下降各脏器损害各脏器损害皮肤与粘膜：80%骨关节与肌肉：85%关节痛、40%肌痛、5%肌炎浆膜炎肾：几乎都有病理变化心血管：心包炎、心肌炎肺：胸膜炎、狼疮性肺炎

消化道：食欲差、转氨酶↑神经系统：CNS，脑脊液中蛋白↑Glu↓颅压↑血液系统：三系↓眼：眼底变化干燥综合征：30%-40%特点：多系统损害皮肤与粘膜暴露部位，对称性，多样性蝶形红斑：颧颊、鼻梁，色素沉着，40%盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑手部红斑：指腹红斑、甲周红斑、掌红斑网状青斑、斑丘疹、紫癜、水疱雷诺氏现象：苍白（小动脉痉挛）--紫绀（静脉丛扩张）--潮红（小动脉痉挛解除）光过敏：40%口腔粘膜溃疡：30%脱发：前额发际，40%实验室及其他检查一般检查：血、尿常规，ESR，肝肾功能狼疮带检查：免疫荧光法，70%，腕上方伸侧皮肤肾活检活动性病变：肾小球坏死、细胞性新月体、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎慢性病变：肾小球硬化、纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩免疫学检查免疫学检查自身抗体：抗核抗体谱、抗磷脂抗体、其它自身抗体补体：C3，C4，CH50↓，与病情活动有关其它：IL-2受体↑，血沉↑自身抗体抗核抗体谱：针对细胞核不同成份抗原而产生的一组抗体ANA，抗dsDNA，抗ssDNA，抗Sm，抗HP，抗RNP，抗SSA，抗SSB……抗磷脂抗体：（抗磷脂综合征：抗磷脂抗体阳性、A/V血栓、血小板减少、习惯性流产）其它自身抗体：类风湿因子、抗红细胞膜抗体、抗血小板GP-Ⅲ抗体、抗粒细胞抗体、抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体等抗核抗体（ANA)1：80以上敏感性高95％用于SLE的筛选，ANA（－）可基本排除SLE特异性低65％也可见于其它风湿性疾病，ANA（＋）不一定就是SLE抗双链DNA抗体（抗dsDNA)敏感性稍低70％特异性较高95％与病情活动相平行，活动期抗dsDNA阳性抗Sm抗体敏感性低20～30％特异性高99％，是SLE标志性抗体与病情活动不平行，缓解期Sm抗体可阳性其它抗核抗体抗DNP抗体（抗脱氧核糖核蛋白抗体）：SLE抗RNP抗体（抗核糖核蛋白抗体）：40％，MCTD抗Rib-P(rRNP)抗体（抗核糖体P蛋白抗体）：15%特异性较高抗SSA（Ro)抗体：15％，干燥综合征抗SSB（La)抗体：10％，干燥综合征抗HP抗体（抗组蛋白抗体）：药物性狼疮SLE诊断标准1982年ARA制订的诊断标准：颧颊部红斑：平的或高于皮肤的固定性红斑盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑口腔溃疡：医生证实光过敏：日晒后皮肤过敏关节炎：非侵蚀性关节炎，≥2个外周关节浆膜炎：胸膜炎或心包炎神经系统病变：癫痫发作或精神症状肾脏病变：蛋白尿（>0.5g）或管型尿血液系统异常：溶血性贫血或白细胞↓(<4.0×109)或淋巴细胞↓(<1.5×109)或血小板↓(<10.0×109)免疫学异常：抗ds-DNA(+)或抗Sm(+)或狼疮细胞(+)或持续梅毒血清反应(+)荧光ANA(+)11条中符合≥4条（病程中），即可诊断。诊断标准的特点皮肤4条脏器5条浆膜、关节、肾、血液、脑自身抗体2条敏感性98％特异性98％鉴别诊断其它的结缔组织病：RA、皮肌炎、MCTD、血管炎感染、中毒、肿瘤、变态反应等药物性狼疮SLE活动度的判断全身症状：发热（>38℃），乏力，疲倦脏器损害：癫痫、精神异常、脑血管病；关节痛、关节炎；持续尿、肾功能异常；皮疹、口腔溃疡；浆膜炎；溶贫、血小板↓、白细胞减少免疫学：抗ds-DNA滴度↑，C3、C4↓，血沉↑治疗目标控制病情活动减少复发次数和程度防治并发症保护重要脏器功能治疗一般治疗轻型SLE重型SLE急性爆发危重型缓解期一般治疗避免劳累避孕－忌用含雌激素的避孕药避免日光及紫外线照射避免感染暂不预防接种轻型SLE约25%症状轻：疲倦、关节痛、肌痛、皮疹