水产养殖-药理学-4-第四章-药动学

第四章

机体对渔药的作用

—渔药代谢动力学药物在体内的转运与转化药物代谢动力学：研究机体对药物的处置

体内过程药物转运生物转化消除吸收分布代谢排泄AbsorptionDistribution

MetabolishExcretion药物的体内过程可归纳为两大方面：1.药物在机体内位置的变化，即药物的吸收、分布、排泄；2.药物在机体内发生的化学结构的改变，及药物的转化（狭义的代谢）这两个过程不是孤立的，而是相互交织、结合进行的，即药物在转运的同时也会发生化学变化。药物进入机体后，机体对其产生各种作用的同时，也决定着药物在体内的运动并改变药物。

药物代谢动力学研究药物在动物机体内存在的位置、数量与时间之间的关系，研究药物在机体内的吸收、分布、排泄、代谢规律，特别是血浆药物浓度随时间变化规律的科学。水生动物生活在水域环境中，多数属于冷血变温动物，其生理、生化机能与人、畜不同，因此它对药物的处置过程与恒温动物有着显著差别；水生动物种类繁多，不同种属的水生动物其药动学差别也很大。由于渔药药动学资料缺乏，长期以来基本上借鉴于人、兽医的用药原则与经验，因此在某些情况下造成了渔药滥用和误用。近年来，渔药代谢动力学的研究发展较为迅速。如抗菌药物氯霉素、环丙沙星、诺氟沙星、呋喃唑酮、土霉素、复方新诺明、噁喹酸、红霉素、喹乙醇和磺胺二甲嘧啶等，分别在罗非鱼、中华绒螯蟹、对虾、大黄鱼、鳗鲡、草鱼、鲤鱼及中华鳖等水生动物体内的代谢动力学和残留消除规律进行了研究，比较了给药方式、给药剂量、种属差异、温度、盐度、性别、年龄等因子对药动学的影响，为渔药安全、规范使用提供了重要依据。内容一、渔药在体内的基本过程二、血浆药物浓度及药时曲线三、药动学的主要参数四、影响药动学的因素五、药动学分析模型与软件六、渔药药动学的应用七、渔药药动学研究中发现的几种现象一、渔药在体内的基本过程药物在体内的基本过程主要是：吸收、分布、代谢和排泄四个过程；整个过程均与药物的转运方式有关。药物的跨膜转运

(transmembranetransport)受体、酶、载体和离子通道转运方式被动转运（顺浓度差转运）

1.简单扩散（脂溶扩散）

2.滤过（水溶扩散）

3.易化扩散（载体转运）主动转运（逆浓度差转运）

膜动转运

1.胞饮（吞饮或入胞）

2.胞吐（胞裂外排或出胞）转运特点

主动转运可逆浓度差转运消耗能量ATP需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素，利尿酸与尿酸）

被动转运顺膜两侧浓度差转运不消耗能量ATP不需载体，无饱和性各药间无竞争性抑制现象影响药物转运的因素：

药物的脂溶性、分子量、解离度体液pH对药物简单扩散的影响[助记：“同性相斥，异性相吸”]体液pH

弱酸性药弱碱性药

酸性分子状态多分子状态少脂溶性高脂溶性低扩散易 扩散难碱性分子状态少分子状态多脂溶性低脂溶性高扩散难 扩散易影响药物通透细胞膜的因素药物的解离度、体液的pH

药物分子的通透系数（脂溶性）药物的分子量膜两侧的药物浓度差膜面积、膜厚度血流量1.药物的吸收(Absorption)药物自用药部位进入血液循环的过程。

药物吸收的快慢、难易决定了药效发生的迟早，受渔药本身的理化性质、浓度、给药途径、吸收面积以及局部血流量和血流速度等因素的影响。1）渔药的理化性质通常情况下，晶体、液体类渔药比胶体类易吸收，脂溶性的比水溶性的易吸收。2）溶媒

一般混悬液和胶体液比水溶液的吸收慢，若使易溶于水的渔药吸收速度减慢时，可加入其他物质使其成混悬液和胶体液。3）局部组织的血流量当水生动物患病出血时，因其机体周围循环衰竭，使得吸收速度大大减慢。4）给药途径

一般口服给药比注射给药吸收困难且速度慢，对于同一种给药途径，吸收面积愈大，吸收愈快、愈多。5）吸收环境

胃排空、肠蠕动的快慢，肠内容物的性质和多少都可影响口服的吸收效果；排空快，蠕动增加或肠内容物多，可阻碍渔药与吸收部位的接触，使吸收减慢、吸收量减少；油和脂肪可促进脂溶性渔药的吸收；此外，食盐的存在，pH等都可影响渔药的吸收。2.分布(Distribution)定义：渔药被吸收后，进入血液，后经血液循环转运到全身组织器官的过程。渔药的分布有的是均匀的，有的是不均匀的。影响渔药分布的因素血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、药物的理化性质，特殊细胞屏障（血脑、胎盘）等。1）与血浆蛋白结合血浆蛋白血浆蛋白结合型药物游离型药物有些渔药由于与血浆蛋白的结合力与其他药物存在差异，它们与血浆蛋白结合后，不易通过细胞膜而影响了它在体内的分布。如磺胺噻唑与血浆血浆蛋白的结合力比磺胺嘧啶高，所以它渗透至体内分布的浓度就比磺胺嘧啶低，因此它在水生动物体内的抗菌作用就比磺胺嘧啶低。2）局部器官血流量肝、肾等血流量多，药物可迅速达到较高浓度。脂肪血流量小，但分布面积大，是脂溶性药物的巨大储库。3）组织的亲和力某些药物对特殊组织有较高的亲和力碘

甲状腺钙

骨骼汞、砷等重金属

肝、肾有时药物分布多的组织，不一定是其靶器官钙沉积在骨组织（储存）四环素与钙络合，分布到骨骼和牙齿（四环素牙），使儿童骨骼生长抑制及牙齿变黄。（毒性作用）生理情况下，胞内pH=7.0,胞外pH=7.4

弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多弱酸性药中毒时，碱化血液解毒，反之亦然。巴比妥类弱酸性药物中毒：口服碱性碳酸氢钠可使血浆及尿液碱化，即可促进巴比妥类由脑组织向血浆转运，也可使肾小管重吸收减少，加速药物自尿排出。药物的理化性质如解离度、脂溶性等。脂溶性或水溶性的小分子易进入细胞。4）体液pH与药物的理化性质5）体内屏障：鱼类研究较少，人的较详细

血脑屏障

(bloodbrainbarrier，BBB)胎盘屏障

(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)物质转运以主动转运为主葡萄糖和某些氨基酸可易化扩散分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB

炎症可改变通透性毛细血管内皮细胞紧密联结基底膜外有星型胶质细胞覆盖毛细血管周围无结缔组织间隙血脑屏障基底膜胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障脂溶性高的药物如巴比妥类可进入胎儿血液脂溶性低，解离型或大分子药物如右旋糖酐，不易通过胎盘有些药物通过胎盘，引起畸胎或对胎儿有毒性，故孕妇禁用血眼屏障指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。吸收入血的药物在房水、晶状体、玻璃体等组织中的浓度远低于血液作用于眼的药物多以局部应用为好3.药物的代谢（生物转化）渔药在体内经过氧化、还原、分解或结合等不同方式而发生的化学结构改变的过程。机体使药物发生化学结构的改变。使药物发生化学变化的酶称为药物代谢酶，简称药酶。渔药生物转化的意义：1）渔药代谢钝化（也称灭活）：即由活性渔药变成无活性的代谢物2）渔药产生活性：由无活性渔药变成有活性的渔药；3）由活性渔药变成另一种活性代谢物；4）形成水溶性的极性化合物，有利于排泄。因此，可以把渔药代谢看成是机体对渔药的防御反应。

代谢部位：

最主要的是肝，肝外部位：胃肠道、肾、肺（鳃）代谢酶：专一性酶(醇脱氢酶，单胺脱胺氧化酶等）非专一性酶（肝药酶）代谢步骤：

第一阶段：经氧化、还原、水解反应，使多数药物灭活第二阶段：经结合反应，使药物极性增加，活性降低或灭活，易被排泄肝药酶（细胞色素P-450单氧化酶系）是生物转化的主要酶系统，现已分离出70余种。选择性低、活性有限、个体差异大易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）药物代谢途径的多样性有的药物可不经代谢以原形排泄有的药物几乎完全经一种途径代谢多数药物经数种代谢途径，经不同途径代谢的程度，个体与种族间均有差异许多药物的代谢形式，决定于给药剂量、药物相互作用及肝和肾的功能状态。4.药物的排泄定义：药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。鱼类的肾脏是渔药排泄的主要器官，其次是鳃和肠。人：尿液、粪便、肺部气体呼出、汗液、乳汁渔药的消除速度也决定着渔药的作用强度与时间，因此当水生动物的肾脏机能衰退时，用药要谨慎。不同的渔药排泄速度差异很大。如青霉素等，半衰期较短，而另一些渔药如汞、砷重金属、类金属制剂等，半衰期较长，甚至可以在机体内形成蓄积。蓄积是渔药进入机体的速度大于渔药自机体消除的速度时产生的，在反复用药时，若水生动物机体内的解毒或排泄发生障碍，极易形成蓄积性中毒。渔药的残留规律、休药期都与渔药的消除速度密切相关。

肾排泄

1.肾小球滤过——游离型药物2.肾小管分泌——近曲小管主动转运分泌药物如丙磺舒抑制青霉素分泌

3.肾小管重吸收——远曲小管被动转运尿液pH对药物排泄影响乳汁排泄：弱碱性药物被动转运如吗啡、阿托品，哺乳期妇女用药慎重，以免对乳儿引起不良反应。肺：一些挥发性的药物其他：唾液、泪水、汗液等

提示：肝功能不全者，应慎用在肝内灭活的药物肾功能不全者，应慎用肾排泄的药物新生儿及早产儿的肝肾功能发育尚不完全，用药当心。二、血浆药物浓度与药时曲线渔药的效能决定于体内特别是作用部位的药物浓度，而血浆药物浓度是反应作用部位渔药浓度的重要指标。血药浓度随着给药剂量、给药间隔时间以及渔药在体内过程的变化而变化。血浆药物浓度是确定合适给药剂量、合适给药间隔时间，指导临床合理用药、安全用药的重要依据。药-时曲线反映了血药浓度随时间的动态变化，也反映了渔药在体内经代谢和排泄的总的消除过程。肌肉注射给药的药-时曲线给药途径与药-时曲线同一药物经不同途径给药，药-时曲线不同起效快慢与吸收速率有关（斜率）持续时间与消除速率有关（下降坡度）三、药动学的主要参数Cmax

(peakconcentration)Tmax

(peaktime)t1/2

(half-lifetime)

t1/2α

(absorptionhalf-lifetime)t1/2β

(eliminationhalf-lifetime)Vd

(apparentvolumeofdistribution)Cl

(clearance)AUC

(areaunderthecurve)F

(Fractionofbioavailability)K

(数率常数

rateconstant)

1.半衰期（half-lifeT1/2）是药动学最基本的一个参数，是个固定的数值，不因血药浓度的高低而改变，也不受渔药剂量和给药方式的影响。在水生动物的生理或病理情况有所变化时，某一渔药的半衰期也会有所差异。计算公式：T1/2=0.693/K（min）其中K=2.303S，S为直线上任意两点算出的斜率。临床上半衰期具有重要的时间意义。一次给药后，血药浓度约经5个半衰期后降低96%以上；如果每隔一个半衰期给药一次，则经5个半衰期血药浓度可达到稳态浓度。因此，为了维持比较稳定的有效血药浓度，给药间隔时间不宜超过半衰期，但为了避免蓄积中毒，给药间隔又不宜短于该药的半衰期。半衰期短的渔药给药次数要比半衰期长的渔药频繁一些，剂量应高一些；个别半衰期特别长或特别短的渔药，则必须采取特殊的给药方式。一般来说给药方法可依据以下原则确定：确定渔药产生疗效所需最小量（即维持量）和该药的最小中毒浓度；血药浓度允许在维持量2倍范围内变动无毒性反应时，先服1个维持量2倍的初剂量每隔1个半衰期再服1个维持量根据防治要求确定适当的给予剂量。2.表现分布容积Vd（apparentVolumeofdistribution）表现分布容积：渔药在体内分布达到动态平衡时，体内渔药总量（A）与血药浓度的比值（C）。它反映渔药在体内的分布范围和渔药与组织中生物大分子的结合度。利用Vd数值可以了解渔药在体内的分布情况，从血药浓度计算出机体内的渔药总量或计算出要求达到某一血浆有效浓度时所需要的渔药剂量。是理论上或计算所得的表示渔药应占有的体液容积，而非渔药在体内真正占有的体液容积。不代表某特定生理空间的大小，仅是便于进行体内药量与血药浓度互换运算的一个比值。计算公式：Vd=A/C（ml/kg）3.清除率（Clearance,CL）指单位时间内渔药从体内完全消除的表观分布容积数，即单位时间内多少容积的血液药量被清除。其数值与T1/2成反比，可定量的描述渔药在机体内消除过程的快慢。计算公式：CL=0.693Vd/

T1/2

[ml/(kg·min)]4.生物利用度(Fractionofbioavailability,F)渔药经血管注射入水生动物体内，若将其吸收率定为100%，而除此之外的给药方式，无论腹腔注射。肌肉注射、浸浴、口服，都会有吸收率的损失，二者之比就是生物利用度。它表明渔药吸收进入血液循环的程度和速度大小，是决定渔药量效关系的首要因素。生物利用度高的渔药，用药量少，组织效率高，损失于水体的药量少，反之损失大，造成水污染和抗药菌的产生。绝对生物利用度

相对生物利用度F＝×100%ＡUC（静注）ＡUC（试验）F＝×100%ＡUC（标准对照）ＡUC（试验）单位：浓度×时间，如：mg.h.L-1意义：1.表示药物吸收入血循环的重要指标，测定生物利用度2.求参数，如CL和F

CL=F×D/AUC

药-时曲线下面积—AUC（Areaunderconcentration–timecurve）制药工艺、颗粒大小，赋形剂、崩解度等明显影响生物利用度、药时曲线形状、疗效快慢、强弱、久暂、毒性。血浆地高辛浓度(nmol/L)12345012四种不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度时间（h）5.速率常数（K）描述渔药体内转运和消除快慢的药动学参数。速率常数越大，渔药转运和消除过程越快。速率常数用时间的倒数为单位，如1/h。四、影响药动学的因素1）种属差异一般同种属不同种的药动学规律比较相似，而不同属的差异比较显著。2）健康状况营养不良或疾病引起的体重减轻，体内脂肪和蛋白质减少，影响渔药与血红蛋白结合率；肝药酶活性降低，药物排泄缓慢，易产生蓄积；生物利用度也有所差异，如土霉素用于香鱼在健康体内口服的生物利用度明显高于患弧菌病时。3）给药途径不同的给药途径是药动学特征有明显的差异。如药物的吸收速度，从快到慢一般依次为：肌肉注射、口服、浸浴。在生物利用度上差别也非常显著，如鲤鱼肌肉注射土霉素比口服给药时，生物利用度高几十倍；带点石斑鱼口服氟甲喹比浸浴时生物利用度高5倍左右；鲤鱼灌服诺氟沙星比肌注和混饲口灌给药时吸收程度要好。4）水温一般来说，在一定的温度范围内，渔药的代谢强度与水温呈正相关。水温升高，代谢速度加快，达峰时间缩短，同时清除率增大，消除速度加快，但是药时曲线下面积减少。此外，年龄、性别、盐度、给药剂量、联合用药等均会对药动学规律有一定的影响。五、药动学分析模型与软件药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。基本同人及其他动物房室模型和消除动力学模型。药动学分析软件：模型分析及参数计算

PC-NonlinWin-NonlinPKCALCWTS.IM.BASMCPKP3P87（3P97）等房室模型（compartmentmodel）房室是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成。同一房室内各部分的药物处于动态平衡。房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分。同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室。此外，不同的药物，其房室模型及组成均可不同。运用房室模型，可将机体视做由一或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化。药物可按其在血浆消除的速率分成单室模型或多室模型的药物。若某药在体内各部位间均有较高及相近的转运速率，可在体内迅速达到分布平衡，则该药属单房室模型。属于单房室模型的药物，在体内达分布平衡后，其血药浓度将只受吸收和消除的影响。消除吸收单室模型药物药物进入体内后，首先快速进入机体的某些部位，然后通过一段时间进一步分布到其它组织故将机体划分为药物分布速度不同的两个独立系统中央室——血流丰富，能瞬时分布的组织器官，如心，肝，脾，肺，肾等周边室——血液分布少，血流缓慢的组织器官，如骨骼，脂肪，肌肉等，可依次再分做第一周边室、第二周边室等根据划分的房室数，相应称为二室模型、三室模型等。消除吸收二室模型药物中央室周边室分布属于多室模型的药物，其首先在中央室范围内达分布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。消除动力学模型（eliminationkinetics

model）消除动力学：研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：

dC/dt＝－kCn式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数。n＝1时即为一级消除动力学，n＝0时则为零级消除动力学。一级消除动力学

（first-ordereliminationkinetics）

-dc/dt=kC1(或-dA/dt=kA1)

积分得：Ct=Coe-kt

InCt=InCo-kt

或lgCt=lgCo-kt/2.303t1/2=[InCo-In(Co/2)]/k

=0.693/k一级动力学特点消除速度（单位时间消除药量）与当时药量（浓度）一次方成正比定比消除

C-t为指数衰减曲线，logC-t为直线t1/2恒定多数药治疗量以一级速率消除。零级动力学

(zero-ordereliminationkinetics）-dc/dt=koCo=ko

Ct=Co-kot

t1/2=Co/2ko

1.消除速度与药浓无关2.定量消除3.C-t为直线4.t1/2依赖剂量

任何药过大剂量均可呈零级消除（机体消除能力不足）静脉滴注零级动力学特点非线性动力学主动转运或异化扩散，或降解受酶活力限制的药物，当药物达到一定浓度后，会出现饱和现象，此时转运速率恒定，再增加药量转运速率仍不变，其间浓度变化发生的动力学过程较为复杂，类似酶动力学（Michaelis-Mentenkinetics米氏方程）过程。六、渔药药动学的应用1）用药方法的确定药动学与药效学两者结合起来研究，共同制定渔药给药方案。首先根据药效学研究结果选择最合适的渔药后，就