原料药相关问题

原料药相关问题依照（三）的规定，三类原料药报生产，六类制剂做生物等效性试验。还有一说：单独申请三类原料，需要同时申报制剂进行临床（生物等效性试验）。

印发关于药品注册治理的补充规定的通知--国食药监注[2003]367号

三、关于已有国家标准药品的注册问题

（一）关于1998年1月1日后已取得进口药品注册证书的药品，其他申请人申请注册时，均按已有国家标准的药品治理。1998年1月1日前取得进口药品注册证书的及仅批准一次性进口的药品，按新药治理。

（三）同时按照化学药品3类和化学药品6类申请原料药和制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。

（四）申请注册已有国家标准的化学药品原料药，申请人应当持有与该药同类原料药的《药品生产质量治理规范》认证证书。药品注册治理补充规定：

四、关于原料合法来源问题

（三）使用正在申请注册的原料药申报药物制剂注册的，也应该按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件，所用原料药批准注册，该制剂方能批准注册。在注册过程中，不得更换原料药来源；确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。

应该是由申报原料的单位提供证明即可申报

然而制剂的审批确信在原料批准注册以后

而且以后生产也只能由这家供原料

另外，那个问题往常我们讨论过的。《药品注册治理方法》（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求:

4、申请注册已有国家标准的药品，原料药质量研究资料应当包括与已上市销售的原料药进行各项测试对比的数据，如有关晶型、异构体及生产工艺中带入的原标准规定以外杂质的质控数据。关于不能用理化手段测定结构和纯度的药品，其原材料和生产工艺应当与已上市销售药品相同。制剂的质量研究资料，应当与已上市销售药品进行各项测试对比，口服固体制剂应当提供溶出度、开释度等项目的比较研究资料。

以下是答疑问题,也许会对你有启发:

19．制剂已批准上市的生产厂家申请原料药批准文号或进口注册证如何申报？

答：该原料药已上市的，按照《药品注册治理方法》附件二中注册分类6申报，批准后发给批准文号；未上市的，按照《药品注册治理方法》附件二中注册分类3申报，能够不要求进行临床研究，批准后发给新药证书和批准文号。

20．非制剂生产厂家申报已有国家标准制剂的原料药生产，需自己做制剂的临床前和临床研究资料吗？原料药需有"使用说明书"吗？

答：不需要进行制剂的临床前和临床的研究。原料药不需要说明书。三、关于已有国家标准药品的注册问题

（一）关于1998年1月1日后已取得进口药品注册证书的药品，其他申请人申请注册时，均按已有国家标准的药品治理。1998年1月1日前取得进口药品注册证书的及仅批准一次性进口的药品，按新药治理。

（二）申请已有国家标准药品的注册，经我局审核批准后，药品标准按照已有国家标准执行。对国家标准进行了提高，或因生产工艺不同对已有国家标准进行了修改，申请人应该在申报注册时，提交药品标准草案，在批准其注册的同时，公布该药品的正式注册标准，该注册标准不得低于已有国家标准，其生产、检验按照该注册标准执行。

（三）同时按照化学药品3类和化学药品6类申请原料药和制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。

（四）申请注册已有国家标准的化学药品原料药，申请人应当持有与该药同类原料药的《药品生产质量治理规范》认证证书。

四、关于原料药合法来源问题

（一）单独申请药物制剂注册的，除提交《方法》列明的原料药合法来源证明文件外，使用国产原料药的申请人，还应当提供与该原料药生产企业签订的经公证的供货协议及该原料药的药品批准证明文件复印件；使用进口原料药的申请人，还应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的经公证的供货协议。

（二）申请制剂新药技术转让时，申请人除提交《方法》附件4规定的资料外，还应当按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件。

（三）使用正在申请注册的原料药申报药物制剂注册的，也应当按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件，所用原料药批准注册，该制剂方能批准注册。在注册过程中，不得更换原料药来源；确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。

二）同时申请化学原料药及其制成的小水针、粉针剂、大输液的新药注册，制剂属完全相同申请人的，能够仅进行其中一个制剂的临床研究。其余制剂，只要符合该类申请免临床研究的技术要求，能够免予进行临床研究。制剂属不同申请人的，则应当分别进行临床研究。11．原料药的合法来源

（1）直截了当向原料药生产企业购买原料药的，需提供下列文件：

①原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《企业法人营业执照》或《营业执照》；

②原料药批准证明文件：该原料药取得批准文号的证明文件，包括药品生产批件，属换发文号的应提供换发批准文号的文件；

③原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标准一致）；

④购货发票：发票日期和购买数量与现场考核报告的日期和试制量不能矛盾。原料药如属赠送的，须提供相关证明；

⑤购销合同或供货协议及公证书原件。原料药如属赠送的，应提供赠送方出具的赠送证明及公证书原件。

（2）申请人向原料药经销单位购买原料药的，除需提供上述（1）情形要求的文件以外，还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件。

（3）使用进口原料药的申请人，应提供以下文件：

①进口原料药供货商合法登记证明文件：《企业法人营业执照》和《药品经营许可证》；

②《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件；

③口岸药检所的进口检验报告书。应注意《检验报告书》中的注册证号与《进口药品注册证》一致；

④购货发票：发票日期和购买数量与现场考核报告的日期和试制量应一致；

⑤购销合同或供货协议及公证书原件

⑥报验单位与进口原料药供货商不一致的，还需提供报验单位与进口原料药供货商之间的供货协议复印件。

（4）原料药已获得了一次性《进口药品批件》，可作为申请新药制剂注册临床前研究的原料药合法来源；但新药制剂中试样品的试制，必须以《进口药品注册证》作为其原料药的合法来源。

（5）原料药与制剂同时申请时，且原料药和制剂生产企业不一致，需提供原料药和制剂生产企业之间经公证的供货协议。

（6）处方中包括已发药品批准文号的中药材、中药饮片的中药制剂，均需提供与化学原料药一致的合法来源证明文件。

（六）同时申请非处方药注册的，应在申报资料3中阐明申请依据。

（七）原料药结构确证需提供盖有试验单位红章的图谱或在资料封面加盖有试验单位红章的资料，并应提供与测试单位的托付合同。

（八）所有试验结果图片，如病理图、薄层图等应附清晰的彩色照片。

（九）申请减免临床研究，应在临床研究资料综述中阐明依据。有关“已有国家标准的中成药和天然药物制剂”方面的问题

1．已有国家标准的中药注射剂是否能够申请仿制？

答：从2002年12月1日起，停止执行我局《关于加强中药注册治理有关事宜的通知》（国药监注第157号）中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。然而申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数许多于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究。

2．申请已有国家标准品种时是否能够同时申请增加规格？

答：是能够的，然而必须同时按增加规格申报有关资料。

1、请问无爱护品种是非试行标准，一定能仿制吗？此外还有那些限制条件，生产厂家在多少家以上不可仿制？

答：所谓仿制即已有国家药品标准的品种的注册申请。国家药品标准包括国家药品监督治理局颁布的〈中华人民共和国药典〉、药品注册标准和其他药品标准（其中药品注册标准包含新药试行标准和试行期满予以转正的正式标准）。同时〈药品注册治理方法〉第87条规定：厖不受理依据试行标准提出的已有国家药品标准的注册申请。另外还须考虑尚在新药监测期内的品种，国家药品监督治理局不再受理其他申请人的同品种申请。申请生产已有国家药品的申请人应持有相应生产范畴的生产许可证和GMP认证证书(参见药品注册治理方法80、81条)。目前对同一品种申请厂家的数目没有限定。

2、请问持有国家正式批准的药品文号的企业，要改进该药品的工艺，应该按“已有标准”的要求申报，依旧按“补充申请”申报？是否需要做临床？需要省级初审吗？

答：按“已有国家标准药品补充申请”申报。《药品注册治理方法》第25条规定：在补充申请中厖生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。

3、申请已有国家标准的制剂，新制定的质量标准能否与原国家标准完全相同？依旧必须有所提高？

答:申请已有国家标准的制剂，按原国家标准检验项目检验，在检验方法通过验证是可行的情形下，新制定的注册质量标准可与国家标准完全相同。方法验证要紧依照剂型特点考察辅料是否对检测有干扰、或由于自身的工艺和处方的特点带来的对操纵质量有意义的项目和指标，即在原国家标准不能专门好操纵质量的情形下，应对原标准进行修订或增订。假如原标准因批准的年代较早，存在检测方法相对落后，质控项目不全面、指标要求不够严格的问题，需要在现有条件下尽可能解决，故亦应表达在新制定的质量标准中。

4、申请已有国家标准原料药质量应与已上市销售的原料药进行对比。口服固体制剂应提供溶出度、开释度等项目的比较。请问：（1）是否一定要提供正规的购货发票？（2）可否与文献数据进行比较说明来代替？

答：购货发票不一定提供，但必须说明生产厂和批号（制剂还应提供规格）。申报已有国家标准药品的质量研究工作中，所依据的文献数据一样要紧指已有的国家标准，这种情形下不能仅依据仿制品符合国家标准就判定仿制品与被仿制品质量相当，缘故要紧有两个：第一国家标准中所订的项目以及限度一样认为仅仅是该产品的“门槛级”标准，要求相对宽松，因此专门容易显现仿制产品能够满足标准规定，但一旦与已上市对比产品比较则会显现一定的质量差距的情形；其次，由于分析方法的不断进步以及对药品认识，以现在的要求看来，已有的国家标准中可能会有不完善之处，假如一味按该标准进行检验，则可能显现漏检的情形。举例来说，中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查，而注射剂一样均应关注有关物质情形，假如现在仅按标准检查明显是不够的，这就有必要在明确有关物质检查方法后通过样品和对比产品的质量对比来看出有关物质的具体情形。结合以上两个缘故并从推进已有国家标准药品质量的角度动身，申报单位应当进行所生产样品和已上市对比产品的质量对比。

5、有无地点可查阅已上市药品的工艺资料？如何证明我们所用辅料与工艺与被仿制药品的一致性？

答：被仿制制剂的工艺资料一样为企业的技术核心资料，当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时，则建议研发企业采纳分析测试、查阅公布文献（如专利）等手段，对被仿制制剂的处方、工艺进行解析，尽可能与被仿制产品一致。如无法说明与被仿制产品一致，则建议研发企业认真考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题，并进行详细阐述。

6、关于化学药品六类药的申报是否要求与被仿制品种的处方一致依旧仅要求提高质量标准

答:化学药品六类药的的处方与被仿制品种的处方（指辅料）专门难一致，即使辅料种类一致，其用量也专门难一致。因此，不要求与被仿制品种的处方一致。但按原国家标准检验项目检验，在方法学可行的情形下，新制定的注册质量标准可与国家标准相同。若按国家标准检验，方法学不可行的情形下，须依照品种特点建立新的质控项目、检测方法和相应指标。方法学要紧依照剂型特点考察辅料是否有干扰、新制剂所用辅料和工艺是否使主成分降解以及考虑新处方的稳固性、溶出度或开释度等。故在国家标准低或不可控的情形下，注册标准要有所提高。

7、申报已有国家标准制剂（进口制剂）的原料药（属新药申请），需要同时进行已有国家标准制剂的申请吗？

答：申报已有国家标准制剂的原料药不需要同时进行已有国家标准制剂的申请。但依照现行《药品注册治理方法》（试行）附件二、四（二）规定，申请注册已有国家标准的药品，原料药质量研究应当包括与已上市销售的原料药进行各项测试对比的数据，如有关晶型、异构体及生产工艺中带入的原标准规定以外杂质的质控数据。关于不能用理化手段测定结构和纯度的药品，其原材料和生产工艺应当与已上市销售药品相同。

8、仿制原料及其制剂，是否能够用自己仿制的原料来仿制制剂？

答：能够。但只有在原料药仿制通过审批后，制剂才能通过审批。

9、申报已有国家标准的药品，是否一定是有转正了的标准的药品？

答：依照现行《药品注册治理方法》（试行）第八十七条规定，国家药品监督治理局和省、自治区、直辖市药品监督治理局不受理依据试行标准提出的已有国家标准的药品注册申请，因此申报已有国家标准的药品，应该是有国家正式标准的药品。

同时现行《药品注册治理方法》（试行）规定，试行标准期满未按照规定提出转正申请或者该试行标准不符合转刚要求的，由国家药品监督治理局撤销该试行标准和依据该试行标准生产药品的批准文号，因此，注册方法对试行标准转正提出了明确要求，确保了申报已有国家标准药品的可行性。

10、注册仿制药品要求：制剂的生产工艺和所用辅料与已上市销售药品一致可免临床，但已上市的品种制剂工艺无法获得

答：被仿制制剂的工艺资料一样为企业的技术核心资料，当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时，则建议研发企业采纳分析测试、查阅公布文献（如专利）等手段，对被仿制制剂的处方、工艺进行解析，尽可能与被仿制产品一致。如无法说明与被仿制产品一致，则建议研发企业认真考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题，并进行详细阐述。

11、有合剂GMP证书，是否可仿制乳剂，整个设备、工艺、流程不变，只有处方改变

答：合剂、乳剂为两种不同的制剂，用药途径、方法也不完全一致。从药品的安全有效、质量可控的角度动身，假如不是专门的药品，如青霉素类需有单独车间和生产线以防止该类药物残留混入其他药物增加过敏反应的风险等，肿瘤药物需有单独车间和生产线以防止该类药物残留混入其他药物增加严峻的不良反应的风险等等，只要将车间进行整理，能够保证药物安全有效质量可控即可。从治理的角度，GMP认证为针对该种制剂的认证，如需转换剂型，应报相关部门批准或备案。

12、9月15号后申报国家已受理的原《方法》国内已进口但无厂家生产的品种，现在属于已有国家标准申请，请问其临床研究的审批是按新《方法》执行吗？

答：国家药品监督治理局437号文对此种情形已进行了说明。

13、申报已有国家标准的药品，是否一定要与上市产品做对比？有的上市药品买不到如何对比？

答：应当与已上市产品做质量对比。缘故要紧有三个：第一，假如仅按已有国家标准进行检验，则一样认为已有的国家标准中所订的项目以及限度仅仅是该产品的“门槛级”标准，要求相对宽松，因此专门容易显现仿制产品能够满足标准规定，但一旦与已上市对比产品比较则会显现一定的质量差距的情形；其次，由于药品分析方法的不断进步，以现在的要求看来，已有的国家标准中可能会有不完善之处，假如一味按该标准进行检验，则可能显现漏检的情形。举例来说，中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查，而注射剂一样均应关注有关物质情形，假如现在仅按标准检查明显是不够的，这就有必要在明确有关物质检查方法后通过样品和对比产品的质量对比来看出有关物质的具体情形；再次，与上市药品的质量对比还从一个侧面反映了这一药品的应用情形，试想，假如都无法正常获得已上市对比产品，那只能说明这一产品临床应用价值较低，差不多已被市场剔除，那么仿制的必要性明显不大。结合以上三个缘故并从推进已有国家标准药品质量的角度动身，申报单位应当进行所生产样品和已上市对比产品的质量对比。关于原料药，如确实不能购得被仿制产品，应尽可能详尽地进行质量研究工作以能说明产品的质量状况为原则。

14、注射用法莫替丁有山之内的产品，国内有试行标准的产品，是否必须按标准高的仿制？

答：依照仿品种不是仿标准的原则，关于同时有国内产品上市和和进口产品上市的情形，申办者应结合产品性质和剂型特点等具体情形具体分析确定合适的注册标准。

15、关于6类仿制药品，临床要求“注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料与工艺与已上市药品一致的，能够免临床研究”但被仿制厂家的辅料和工艺一样不能得到，我们如何证明我们的辅料与工艺与已上市药品是一致的？

答：被仿制制剂的工艺资料一样为企业的技术核心资料，当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时，则建议研发企业采纳分析测试、查阅公布文献（如专利）等手段，对被仿制制剂的处方、工艺进行解析，尽可能与被仿制产品一致。如无法说明与被仿制产品一致，则建议研发企业认真考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题，并进行详细阐述。

16、已过爱护期（未查到是否转正），但也有进口的品种，是否能够仿制？参照原国内新药标准或进口药标准新定注册标准报仿制能够吗？

答：应该能够仿制。可参照原国内新药标准或进口药标准新定注册标准报仿制，应注意验证标准的可控性。

17、申请已有国家标准的品种，是否能够直截了当改变装量规格

答：按《药品注册治理方法》有关规定，已有国家标准药品增加装量规格，申报单位须为原已有国家标准规格产品的生产企业。申报时应按补充申请的方式，在原有规格产品基础上申请改变装量规格，SFDA将依据有关法规进行技术审评。

故如贵单位现差不多获得批准进行已有国家标准规格产品的生产，则能够按补充申请的方式直截了当申请增加装量规格，报送SFDA审批；如贵单位现尚未获得批准进行已有国家标准的药品的生产，则需先向SFDA申请生产已有国家标准的药品。获得正式批准后，再进行增加装量规格产品的申请。

18、请问已出监测期的西药，是否能够仿制原料的同时上报5类制剂？

答：能够在仿制原料药同时上报5类制剂。但应注意原料药是否符合可仿制的条件，比如是否已上市、标准是否转正等。

19、请问持有国家正式批准的药品文号的企业，要改进该药品的工艺，应该按“已有标准”的要求申报，依旧按“补充申请”申报？是否需要做临床？需要省级初审吗？

答：应该按已有国家标准药品补充申请申报。是否需要做临床研究，则需依照工艺改进的具体情形确定。假如工艺变动较大，可能阻碍到产品的安全有效性时，需要进行临床研究。补充申请需要通过省级初审。

20、我公司一糖浆剂100毫升每瓶，拟改为10毫升每支，应该什么标准来申报呢》

答：按《药品注册治理方法》有关规定，如贵单位生产的100毫升糖浆剂差不多获得国家正式批准生产，其产品规格已收载于国家标准，则能够按已有国家标准药品补充申请的方式，向SFDA提出增加装量规格的补充申请。增加装量规格产品补充申请的质量标准一样情形下应参照国家标准，并应在规格项下进行相应修改。如需要