环境污染物在体内的生物转运和生物转化

环境污染物在体内的生物转运

和生物转化生物转运和生物转化口存在于空气、土壤、水和食物中的各种环境污

染物，通过各种途径和方式与机体接触后

，其在

体内的全过程包括吸收、分布、代谢和排泄口吸收、分布和排泄，使外来化合物在体内发生位移，统称为生物转运(

biotransport

)口代谢过程则由于使污染物发生化学结构和性质的

改变，从而转变成新的衍生物(即代谢产物),故称之为生物转化(

biotransformation

)化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素>

化学毒物的固有毒性和接触量>化学毒物或其活性代谢产物到达作用部位的效率(

与化学毒物在

体内的吸收、分布、代谢和排泄

过程有关)毒物代谢动力学以定量的概念研究外来化合物在体内的吸

收、分布、代谢和排泄过程的动态变化

，

称为毒物代谢动力

(toxicokinetic

)通过这一过程的研究，可了解外来化合物

在体内被吸收的程度、贮留于何器官组织、

停留时间的长短、代谢转化产物的性质、以及由体内排泄的速度和途径等对阐明其在体内可能引起的损害作用具有

重要的意义毒物在体内运转的动力学过程吸

收

转运.

.

表

示

细

胞

膜生物转化作用排泄储

存第一节污染物的吸收、分布与排境生物转运过程的机理口生物膜是一种可塑的、具有流动性的、脂质

与蛋白镶嵌的双层结构口生物膜在结构上有三个特点与外源化学物转

运密切相关>生物膜双层结构的主要成分为各种脂质(磷脂、糖

脂、胆固醇),其溶点低于正常体温，在正常情况

下维持生物膜为可流动的液体状态。这种脂质成分

对于水溶性化学物具有屏障作用>镶嵌在脂质中的蛋白成分可以起到载体和特殊通道

作用，使某些水溶性化学物得以通过生物膜>

生物膜上分布有很多直径为2A-4A

的微孔，它们是

某些水溶性小分子化学物的通道。-cell

membranemicrotubulesmoothEHGolgicentriolesree

ibesomesPaiVs6metochonshoncopyrighit

Russall

Kighiey

Meala.www.rkmteomatnelsr

enveopeheterochromatinncienr

pore60hH-rbosomesperoxisomenucleusChueicoitsNsosome○○〇〇OC

O0OOOOC孔细胞质

蛋白通道细胞外空间跨膜蛋白蛋白质泵脂质双层家熊链磷脂受体Extracellular

fuidCabohydrateGlycoproteinIntegraproteinPerpheralFlamentsolcytoskeletonCytoplasmproteinGlycolipidCholesterl脂质的

疏水基尾

单位膜模型图(引自Harrison和Lunt,1975)脂质的亲水基头蛋白质蛋白质C5

脂双层图解A.

磷

脂的

分

子团

和

磷

脂

双

层(

切

面

);B.

磷

脂的

脂

质

体(

切

面

)

在

控

制

条

件

下

可

获

得

大

小

均

-的

脂质体，也可用不同的膜脂制备脂质体，还可嵌入不同的膜蛋白，进行种种实验研究；

C.用一隔

板将水分成二个间隔，通过一小孔形成的人工脂双层(称为黑膜)常用于测量合成膜的透性(仿B.

Alberts,

等)脂双层(黑膜)

25

nm

B磷脂分子团磷脂脂质体磷脂双层磷脂分子——磷脂酰胆碱A.图解；B.

化学结构；

C.分子结构模型；D.

示意图(仿

B.Alberts,等)2CH₃

A非极性尾部(疏水)l₃B极性头部

(亲水)d₂

H₂C膜内侧

内在蛋白外在蛋白生物膜分子结构的一般模型(引自).Darnell,等)膜外僻

寡糖内在蛋白磷脂极性头部脂肪酰尾部糖脂外在蛋白膜脂

双层疏水部分糖蛋白生

苗

力

能口保护功能口转运功能口信息传递口能量转换口免疫功能化合物通过生物膜的机理口化合物进入机体内需要通过一系列生物膜才能进入细胞口不同化合物通过生物膜的机理有区别，

但一般有4种机理>

被动扩散>生物膜上孔隙的滤过>

特殊转运(栽体转运)>

膜动转运被动扩散又称简单扩散

(simpled

ifussion

)

简单扩散过程可受下列因素的影响口生物膜两侧的浓度差口外源化学物在脂质中的溶解度口外源化学物的电离状态生物膜两侧的浓度差浓度差越大，扩散越快如氧的气体分子由肺泡及毛细血管进入血液和CO₂

由血液

进入肺泡细胞的过程，主要

靠浓度差起作用外源化学物在脂质中的溶解度>

溶解度可用脂/水分配系数表示，即一种物质在脂相和水相的分配已达到平衡状态

时的分配率比值称为

脂/水分配系数>脂/水分配系数越大，越容易在脂肪中溶解，也越易透过生物膜。但由于生物膜中

还含有水相，在生物转运过程中，外源化

学物既要透过脂相，也要透过水相，因此

脂水分配系数在1左右者，更易进行简单

扩散外源化学物的电离状态口化合物分子在水溶液中分解成为带电荷离子的过程称为电离口离

子型的化合物不易透过生物膜的脂质结构区。口影响化合物电离状态的因素：本身的电离常数(电离部分与未电离部分平衡时的常数

)所在溶液的pH

(弱酸性化学物在酸性介质中非离子型

多，在碱性介质中离子型多；弱碱性化学物在酸性介

质中离子型多，而在碱性介质中非离子型多)滤过

(filtration)口滤过是水溶性物质随同水分子经生物膜的孔状结构

而透过生物膜的过程口凡分子大小和电荷与膜上孔状结构相适应的溶质皆

可滤过转运，转运的动力为生物膜两侧的流体静压

梯度差和渗透压差口此种孔状结构为亲水性孔道，不同组织生物膜孔道

的直径不同。肾小球的孔道直径较大，约为70nm

,

分子量为60,000以上的蛋白质分子不能透过

，较小的分子皆可透过。肠道上皮细胞和肥大细胞膜上

孔道直径较小，约为0.4nm,

分子量小于200的化

合物方可以通过。

一般细胞孔道直径在4nm

以

下

，

所以除水分子可以通过外，有些无机离子和有机离

子等外源化学物，亦可滤过特殊转运主动转运(activetransport)促进扩散，又称为载体扩散，或易化扩散特殊转运的特点被转运的毒物必须与生物膜组成成分发生可逆性结合，并形成复合物。参加复合物形成的生物膜组成成分

(载体),将被转运的毒物在生物膜内侧和外侧之

间摆动，籍此使被转运的化合物由膜的一侧移向另

一侧，然后将转运的化学物质释放出来，完成了化

学物通过生物膜的过程，载体本身又回到膜的原来

一侧，继续与另一分子形成复合物(facilitated

diffusion)主动转运(

activetransport

)口化学物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运口许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝

脏排出，主要是借助主动转运。机体需要

的某些营养物质，例如某些糖类、氨基酸、

核酸和无机盐等由肠道吸收进入血液的过程，必须通过主动转运逆浓度主动转运的特点口需要载体口转运量有极限性口选择性透过口转运机理相同时，可发生竞争性口需要消耗能量易化扩散促进扩散的特点是需要载体，顺浓度梯度由高浓度向低浓度，而且不需要细胞

供给能量的扩散性转运葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等

亲水化合物，由于不溶于脂肪，不能借

助简单扩散进转运，所以可在具有特定

载体和顺浓度梯度的情况下进行转运图4-13

代谢物通过膜的三种方式。代谢物的浓度，以黑点的数目多少来表示协助扩散(易化扩散)主动运输自由扩散膜动转运口膜动转运可分为胞吞作用(

endocytosis

)

和口胞吞作用是将细胞表面的颗粒物转运入细胞的

过程。胞吐作用是将颗粒物由细胞内运出的过

程。胞吞和胞吐是两种方向相反的过程口在胞吞作用中如果被摄入的物质为固体则称为吞噬(phagocytosis),

如为液体则为胞饮(pinocytosis)

。

入侵机体细胞的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白、偶氮色素都可通过吞噬作用被细胞清除。所以胞吞和胞吐作用对体内外源化学物或异物的清除转运具有重要意义胞吐作用(

exocy-tosis)环境毒物进入人体的通道皮肤通道尿液粪便毒物透过生物膜的形式毒物究竞以何种形式由血液进入各组织细

胞中，须视它们自己理化特点和结构以及

各组织的细胞膜特性，多数毒物属被动转

运，有一部分与生物必需的营养物、代谢

物相类似特性的毒物则多属特殊透过转运范畴吸收毒物在多种因素影响下，自接触部位透过体内生物膜进入血液循环的过程口从环境污染角度看，水和食物链污染物主要由口腔、胃粘膜和肠上皮细胞吸收；

生产性废物和大气污染物，经肺吸入和

皮肤接触为主·外源化学物的吸收一般情况下，毒物的吸收途径主要是胃肠道，呼吸道和皮肤，但在毒理学实验

中，有时也利用皮下注射，静脉注射，

肌肉注射和腹腔注射等方法，使毒物被吸收呼吸道吸收经呼吸道吸收的外源化学物主要

有：各种气体、可挥发性固体或液

体的蒸气、各种气溶胶以及较为

细微的颗粒物质等气体与蒸气主要通过简单扩散

被吸收气管支气管肺泡人体呼吸道空气(毒物)鼻、咽、喉有机铅一氧化碳一汞、甲基汞一锰、铅一甲基汞硫氧化物、氨、镉

臭氧、氮氧化物

—镍

汞、镉

锌、铅、钒、砷、氟化物镉砷镍铬

氟化物、硒—

钴、碘

锰、镁、锌

一氧化碳

钴、石棉

硒、氯化烃

大气污染物直接作用的主要器官图

氟化物、铅、锶砷、镍、铬

经呼吸道吸收的特点经肺吸收的，外源化学物可直接经肺静

脉进入全身血液循环，并在全身组织器官分布，不经生物转化，避免了肝脏代谢毒性的消除作用，故毒性可能较强肺易于吸收毒物的解剖和生理特点口

肺泡数量多口

肺泡壁很薄，肺泡与肺泡之间的毛细血管极为丰富，吸收过程可迅速完成口空气在肺泡中流速慢口

肺泡对脂溶性、水溶性分子及离不皆有高度通透性污染物经肺泡的吸收不同形态化学物经呼吸道吸收口气态毒物1、

毒物的浓度(气体在肺泡气与血浆中的浓度差)2、

毒物由血液分布到其他组织的速度和排泄的快慢3、

气体的分子量及在水中的溶解度口气溶胶粒度气体在肺泡气与血浆中的浓度差口气体的吸收是一个动态平衡的过程，即该气

体由肺泡进入血液的速度等于由血液进入各组

织细胞的速度时的状态口平衡状态下，该气体在血液中的浓度(mg/l)

与

其在肺泡气中的浓度(mg/l)之比，称为血

/

气

分配系数，每种气体的分配系数为一常数。例

如氯仿为15,苯为6.85口血/气分配系数越大，在血液中溶解度越高，

越易被吸收，反之亦然颗粒物、气溶胶的吸收和沉积口各种外来化合物与细菌、病毒以及植物花粉和孢子等皆可形成固体气溶胶口气溶胶和颗粒物进入呼吸道后将在呼吸

道中沉积或储留，少数水溶性较高的物

质可通过简单扩散进入血液，大部分颗

粒可随同气流到达终末细支气管和肺泡

内，沉积、附着于细胞表面，对机体造

成一定的损害经胃肠道吸收胃肠道吸收是外源化学物进入机体

重要途径，消化道任何部位都有吸收作用，但小肠是主要吸收部位口

腔

和

咽

喉食

管胃胰

腺胆

囊小

肠大

肠肛

门图

3

-

2

人

体

消

化

道经胃肠道吸收的方式口简单扩散口滤过口主动转运口胞吞作用口淋巴管吸收简单扩散是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式分子量小的(200以下),脂溶性大的(油水分配系数大),极性低

的(解离度小)化学物较易通过生

物膜被吸收滤过小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm

左

右的亲水性孔道，分子量100左右

，

直径小于亲水性孔道的小分子，可

随同水分子一起滤过而被吸收例如，经口摄入的铅盐10%,锰盐4%,镉盐1.5%和铬盐1%可被胃肠道吸收主动转运口机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收口少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进

入机体例如铅可利用钙的运载系统，铊、钴和锰可利用铁

的运载系统；抗癌药5-氟尿嘧啶(5-FU)

和

5

-

溴尿嘧啶可利用小肠上皮细胞上的嘧啶运载系统淋巴管吸收口脂肪经肠道吸收后，与磷脂和蛋白质一起形

成乳糜微粒，经胞吐作用进入细胞外空间

，

通过淋巴管直接进入全身静脉血流口某些脂溶性外源化学物也可沿这一途径被淋

巴管吸收例如苯并(a)

芘

[benzo(a)pyrene]、

3-

甲

基胆蒽(3-methylcholan-threne)和顺二甲

氨基芴(cis-dimethylaminostilbene)

以及

DDT

都式通过这种方式吸收的。影响胃肠道吸收的因素口外源化学物的性质口机体方面的影响>

胃肠蠕动情况>

胃肠道充盈程度>

胃肠道酸碱度>胃肠道同时存在的食物和外源化学物>某些特殊生理状况外源化学物的性质口一般说来，固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差口脂溶性物质较水溶性物质易被吸收口同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易

口解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢胃肠蠕动情况蠕动较强，则外源化学物在胃肠内停留时间较短吸收较少口反之，蠕动减弱，停留时间延长，有利于吸收胃肠道充盈程度胃肠内容物较多时，吸收减慢>反之，空腹或饥饿状态下容易吸收胃肠道酸碱度化学物的解离程度除取决于物质本身的

解离常数(pk)

外，还与其所处介质的

pH

有关口胃液的酸度较高(pH=0.9-1.5),

弱有机酸

类多以未解离的分子状态存在，所以在胃中易

被吸收口小肠内酸碱度已趋向于弱碱性或中(pH=6.6-7.6),弱有机碱类在小肠内主要是非解离状态，

也容易通过简单扩散而被吸收口由于小肠粘膜的吸收面积很大，故既使是弱酸

性药物在小肠内也有一定数量的吸收苯甲酸和苯胺在胃肠道的解离和吸收胃肠道同时存在的食物和外源化学物同时存在的食物和外源化学物也可影响

吸收过程，例如口钙离子可降低镉和铅的吸收，而低钙膳食可

增强铅和镉的毒性作用，也与铅镉的吸收增

加有关口脂肪可使胃的排空速度降低，因此可延长外

源化学物在胃中停留时间，促进吸收口

DDT

和多氯联苯类化学物可抑制生物膜上

Na+-K+-ATP

酶，致肠道上皮细胞对钠离子的

吸收减少某些特殊生理状况特殊生理状况对外源化学物

的吸收有影响，如口

妊娠和授乳期对铅和镉的吸

收增强口胃酸分泌随年龄增长而降低

可影响弱酸或弱碱性物质的

吸收先天性水侯病儿童在康复中心汞污染引起的胎儿性水侯病患者蔡世雄摄经皮肤的吸收口经皮肤吸收是外源化学物由外界进

入皮肤并经血管和淋巴管进入血液

和淋巴液的过程口皮肤的通透性不高，但当皮肤与外源化学物接触时，外源化学物也可

透过皮肤而被吸收，例如氯仿可透

过完整健康的皮肤引起肝损害，有

机磷杀虫剂和汞的化学物可经皮肤

吸收，引起中毒以至死亡角质层表皮真皮网状毛细血管汗毛毛囊汗腺人体皮肤的结构1100110200外源化学物经皮肤简单扩散方式的吸收主要通过表皮或皮肤附件如汗腺管

，皮脂腺和毛囊吸收，分为两个阶段第一阶段为穿透角质层的屏障作用，但速度较慢第二阶段为吸收阶段，须经过颗粒层、棘细胞层、生发层和真皮，各层细胞都

富有孔状结构，不具屏障功能，外源化

学物极易透过，然后通过真皮中大量毛

细血管和毛细淋巴管而进入全身循环经皮肤吸收的影响因素口毒物本身的分子结构口动物种系和性别的影响口身体不同部位的差异口表皮屏障的完整性与否口外界气象条件和劳动强度其它途径吸收口化学毒物通常经上述三种途径吸收口但在毒理学动物实验中有时也采用腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒口静脉注射可使化学毒物直接进入血液，

分布到全身。静脉注射因腹腔面积大、

血流供应充沛而吸收化学毒物很快，并首先经门脉循环进入肝脏，然后到

达其它器官。皮下或肌肉注射时吸收

较慢，但可直接进入体循环外来化合物的分布口外来化合物通过吸收进入血液和体液后随

血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称

为分布口外来化合物在体内并不均匀地分布到各组

织，不同化学物在体内分布也不一样口化学物在体内各组织的分布与该组织的血

流量、亲和力以及其它因素有关口研究化学物在体内的分布规律及归宿，有

利于了解化学物的亲和组织、靶器官和贮

存库分布及再分布口外源化学物被吸收后，首先向血流量大

的器官分布，血液供应愈丰富的器官，

外源化学物分布也愈多口随着时间的延长，按照外源化学物与器

官的亲合力大小，选则性的分布在某些

器官，此为再分布过程口经过再分布后，在毒理学上比较有意义

的部位包括：代谢转化部位，靶部位、

排泄部位及贮存库影响外源化学物分布的因素口外源化学物通过生物膜进入组织中的速度，主

要受扩散率的制约，而与器官血液供应量关系

不大口若外源化学物通过膜的扩散速度较快而完全，

进入组织的速度主要受器官血液灌流率的影响，

血液愈丰富，灌流愈大的器官，外源化学物分

布也越多口一般而言，扩散率影响和限制水溶性化学物的

分布，器官灌流率则控制脂溶性物质的分布。

除受上述因素影响外，还和外源化学物与该器

官组织的亲合力及代谢速度有关外来化合物的贮存有的部位化学物含量很高，但未

显示明显的毒作用，称为贮存库。

主要有下列几种口白浆蛋白口肝脏和肾脏口

脂肪组织口骨骼组织化学物在体内的贮存具有双重意义口一方面对急性中毒具有保护作用因可减少到达毒作用部位的毒物

量口另一方面可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有潜在的危害外源化学物在分布过程中的屏障口某些组织器官具有阻止或减缓外源化学物进入组织器官的生理功能，即屏障作用口在毒理学中较为重要的屏障有皮肤屏障、血脑屏障和胎盘屏障外来化合物的排泄外来化合物的排泄排泄是外源化学物及其代谢产物由机

体向外转运的过程，是机体物质代

谢过程中最后一个重要环节，主要

途径口经肾脏排泄口经肝胆排泄口经呼吸道排出口其它排泄途径经肾脏排泄经肾随同尿液排出的化学物的数量超过其它各种途径排出的总和下腔静脉一肾静脉一腹主动脉肾动脉-膀胱尿道输尿管一到肾孟肾

单

位图解肾小囊肾小球_入球小一动

脉出球小动脉近

曲小管降支-髓袢升支

·皮

质髓

质毛细血管网远曲小管集合小管肾小囊肾小球入

球

小

动

脉出球小动脉-毛细

血

管动

脉静

脉肾

小

球(

毛

细

血

管

球

)

肾小体肾小

囊肾

小

管肾小管肾单位肾脏排泄肾脏是外来化合物及代谢产物排泄的主要器官，其排泄

机理是口肾小球被动滤过口肾小管的重吸收口主动转运(分泌)肾小管分泌肾小管再吸收(葡萄糖等)肾小管再吸收(水、药物等)肾静脉汉勒氏袢

—

肾小球过滤肾动脉肾小球被动滤过口肾脏约接收输出量的25%,其中约

有20%的游离型化学毒物由血浆水携带进入肾小球滤液口肾小球毛细血管有较大的膜孔(4×10-9m),

并有滤过压，因此除与大分子蛋白结合的化学毒物外，几乎所有分子量<69000的化学物均

可通过肾小球滤过而到达肾小管肾小管重吸收口肾小球滤液所含的很多重要的机体内源性化学

物(如葡萄糖、氨基酸)由载体转运方式重吸收。由于原尿中水被重吸收，脂溶性化学毒物的浓度增高，可经被动扩散从肾小管回到血液中口尿呈酸时，有利于碱性毒物的解离和排出，呈碱性时则酸性化学毒物较易排出。如以氯化铵处理可降低尿pH,

碳酸氢钠处理可升高尿pH。

如苯巴比妥中毒患者，可服用碳酸氢钠使尿液

呈碱性而促进其排出肾小管的主动转运(分泌)口某些有机阴离子和有机阳离子毒物可通过两

种不同机制进行分泌，使毒物由近曲肾小管细胞一侧血中主动分泌到尿中口与蛋白质结合的毒物，如果结合是可逆的也可通过分泌排入尿中。例如，对氨基马尿酸

盐就是通过有机酸转运系统排入尿中的口不少胺类化学物在生理pH

条件下呈阳离子状

态，可通过有机碱主动转运系统排出口新生儿肾功能发育不全，对外来化合物不能迅速排出，故其毒性反应比成人大经肝胆排泄口

经肠道吸收的外来化合物在进入全身循环之前，首先流经肝脏，此时肝脏一方

面可阻止它们在体内的其它部位分布，另一方面可将经代谢转化的产物，由肝细胞直接排泄入胆汁。非经消化道吸收

的毒物，由血循环进入肝脏经肝胆系统

排入肠内口经肝胆排泄主要通过主动转运经肝胆排泄口大分子物质经胆道排泄，有些外源化学物几

乎完全通过胆道分泌而排出体外口如果胆道分泌功能发生障碍，某些外源化学

物由于无法排泄，毒性大大增强。己烯雌酚

就是一个明显的例子，以LDs。为指标，己烯

雌酚对于胆管结扎的大鼠的毒性比未结扎者

高150倍口经胆道分泌至肠道的外源化学物或其代谢产

物，除可随粪便排出体外，还可经肠道菌丛

水解或代谢，重新以游离形式被吸收进入门

静脉，即肝肠循环经呼吸道排出口在体内未分解的气态毒物及挥发性液态外源化学

物均可经呼吸道排出口经呼吸道排出主要通过简单扩散的方法口排出方式为通过细胞膜被动扩散，其速度取决于肺泡壁两侧外源化学物的分压差。血/气分配系

数较小者排出较快，血/气分配系数较大的排出

较慢口氯仿等溶解度高的液体，因为通气量有限和易在

脂肪组织蓄积，所以排出很慢；而乙醚为挥发性

溶剂，增加肺通气量可促进排出。其它排泄途径除了以上的排泄途径以外

，外源化学物还可经乳汁、唾液、汗液、泪液及胃肠道等排泄其它排泄途径口脑脊液主要通过主动转运将脂溶性毒物排出体外口乳汁(已报道多达40种以上)毒物可经乳汁由母体传人子代，也可经牛奶进人体内。脂溶性毒

物经扩散由血浆进入乳腺脂肪中，在哺乳时进

入乳汁，例如：DDT、多氯联苯等主要通过乳

汁排出，其他如钙、铅等也可经乳汁排出口唾液腺、汪腺非电离性的脂溶性物质通过扩散物质可以经吞咽作用被胃肠道吸收发中化学物浓度作为吸收或接触指标口

可参由罩汗驾液箕和次唾

衡经和唾搜液哥排南出，第

书物的生按位Bioaccumulation/Biotransformation/BiodegradationManythings

can

happen

to

chemical

betweenrelease

to

environment

and

arrival

at

the

biologicalsite

ofaction1.Bioaccumulation-increaseinconcentrationofchemicalintissuerelativetoconcentrationinenvironment

More

likely

in

lipid

soluble

/lipophilics2.Biotransformation-chemical

changeintoxicantcausedby

biological

tissue·Maydecrease[usually]orincrease

toxicity3.Biodegradation-breakdownof

axenobioticintoasimplerchemical

form·

Couldbethe

resultof

biotransformationAllaboveprocessesdependent

on

site

specificconditions

so

direction

and

degree

hard

to

predict生物转化外源化学物通过不同途径被吸收进入体内

后，将发生一系列化学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化(biotransformation)

或代谢转化代谢反应过程分为两相，氧化、还原和水解为I

相反应，与某些内源性物质结合过程为Ⅱ相反应口通过I

相反应，使化学毒物的分子暴露或增加功能基团(如-OH、-SH、-NH₂、-COOH

等),使之水溶性增高并成为适合

于Ⅱ相反应的底物口再通过Ⅱ相反应，生成易于从机体内排泄的水溶性结合产物暴露或增加功能基团氧化反应组织蓄积无生物排出转化排

出结合反应还原反应水解反应外来化合物市月

反应相!vmN

k(胺甲萘)SO₂H

或J0H1过程Ⅱ(结合)(结合产物)(硫酸盐或糖醛酸盐)(1-萘酚)■氧化反应口微粒体酶氧化反应脂肪族羟化、芳香族羟化、环氧化、

(N-、O-、S-)

脱烷基、脱氨基、

S-氧化、脱硫、氧化脱卤反应等口非微粒体酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶(MFOS)口许多外来化合物进入机体后，几乎都能被

微粒体的氧化酶所催化，产生各种氧化代

谢物口该酶系主要存在于肝细胞内质网中，是镶

嵌在细胞滑面内质网膜上的一簇口MFOS催化的氧化反应的特点是反应中需要

一个氧分子，其中一个氧分子被还原成水，

另一个氧分子与底物结合，即被氧化的作用物上加上一个氧分子，故该酶又称为微粒体加氧酶ROH+NADP⁴+H₂O氧化产物反应式+NADPH还原性辅酶ⅡRH底物+H++OzMFOSMFOS是由多种酶构成的多酶系统MFO

是镶嵌在细胞滑面内质网膜上的一簇酶。基本组成包

括：血红素蛋白类，主要是细胞色素P-450,

细胞色素b₅;这两

种酶蛋白都含有铁卟啉环结构，铁卟啉环中的铁可进行

Fe++,Fe+++的可逆性转变，故具有电子转移功能黄素蛋白类，

主要是还原型辅酶Ⅱ(NADPH)-P-450

还原酶

(fp)、

还原型辅酶I(NADH)-

素b₅

还原酶以及环氧化物水化酶等细胞色素

细胞色P都山作用

乙瓦型-8H验物

NADPH-混合功能氧化酶系统(MPO)

对外来化合物氧化催化作用示意图O₂SHP4s(FESHP45(FE)-SH)-sHNAOH-1、

氧化型细胞色素P-450(Fe3+)

首先与RH结合形成-种复合物；2、再在NADPH-

细胞色素P-450

还原酶的作用下，

由NADPH

提

供一个电字使其转变为还原型

细胞色素P-450(Fe2+)复合物；3、

此复合物和一个分子氧结合形

成含氧复合物4、Fe²+O₂

复合物再加上一个质子

(H+)和由NADPH-

细胞色素P-

450还原酶或由细胞色素b5

提

供的第二个电子，转变成Fe2+0OH

复合物；5、第二个质子的加入使Fe²+OOH复贪物裂解，形成水和(FeO)³+

复合物；6、(FeO)³+复合物将氧原子转移到

底物，生成ROH,

并提供一个

电学，使其中的O₂

活化，活化氧

；7、

释放ROH

产物，此时P-450(Fe²+)变为P-450(Fe³+),

可再次参与氧化过程。产物(ROH)G

Fe³+

ROH⑥(FeO

3+RH⑤Fe²*0OHRHEAFe³⁴⑦

P-450

①④H,e其它反应：一电子还原产生超氧阴离子

产生过氧化氢过氧化物旁路C(Fe²*RH)D(Fe²*O₂RH)E(Fe²*0OH

RH)+H*B(Fe³*RH)+ROOH细胞色素P-450→A(Fe³*)+RH

·→B(Fe³*RH)+O₂→B(Fe³*RH)+H₂O₂

→F(FeO)³*RH+ROH的催化循环Fe³+

B(RH)②{Fe(RH)③NADPH-细胞色素

P-450还原酶细胞色素b₃Fe²*O₂RHDeCO₂底物(RH)H₂OHF苯苯胺

a-

萘胺

a-羟基-β-萘胺芳香族羟化NH₃芳香族羟化NH₃OH对氨基酚NHOH苯胺N-

羟化N-

羟氨基苯芳香族羟化NH₃OH-NH₂

α

-羟基-

β

-萘胺(不致癌)NHOHβ

-萘胺-N-

氧化物(致癌)N-

羟化反应NH₃-OH邻氨基酚N-

羟化α

-

萘胺或N-

羟化反应N-羟氨基苯(高铁血红蛋白形成剂)邻氨基苯(解毒)OH毒性与羟化部位密切相关β-萘胺-N-

氧化物(可能致癌)脂肪族羟化即脂肪族侧链末端的第一个碳原子或第二个碳原子被氧化。例如，农

药八甲磷

(OMPA)在体内转化成

N-

羟甲基OMPA

(羟甲基八甲磷)

其毒性增强，使抑制胆碱酯酶的能

力增加10倍八甲磷

N-羟甲基OMPA毒性增强H₃CH₃CNO₂NO₂H₃C

Hi

十HCHOO-

脱烷基反应一甲基对硫磷(毒性降低)甲基对硫磷→CH₃+N₂+H₂O自由甲基(能使核酸烷基化)----

突变和致癌N-脱烷基反应

hl

甲基亚硝胺(CH₃N—N)OH重氮甲烷V-

—N=

0二甲基亚硝胺H₃CNH₃C,HS-脱烷基反应与N-脱烷基反应相类似，

S-原子上的烷基被氧化脱去生成对应的醛环氧化反应H〇HHOH0环氧化物水解酶→水解产物非蛋白巯基

rS-烷基谷胱甘肽GSH、半胱氨酸Ls-烷基半胱氨酸氯乙烯RNA

、DNA

致癌因子白蛋白

致突变因子H氯乙醛cch=cu,不氧氯乙烯CH,SC₂H₅OC₂H₅O脱硫反应对硫磷

对氧磷(毒性增加)C₂H₅O-NO25SS-氧化反应凡化合物分子结构中，含有硫醚键(-C-S-C-)的有机硫化合物，在MFO

的催化下，发生S-氧化反应，转化成亚砜型或砜型衍生物如内吸磷的硫氧化反应，产物亚砜型内吸磷和砜型内吸磷，毒性比母体化合物高5～10倍金属脱烷基反应PbH

毒性增加A厂IlF非微粒体酶氧化反应醇脱氢酶

醛脱氢酶C₂H₅OH

→

CH₃CHO→CH₃COOH

→CO₂+H₂O乙醛乙酸乙醛还原反应强氧化性游离基(引起肝脂质过氧化或肝坏死)NADPH

细胞色素

P-450还原酶CCl₃+NADP*+HClL

NABDI1OCLC14醛还原RR酮R醛CHOHRSS-CHCOOH+CHMECH₂O(乐果酸)水解反应酰胺酶(

乐

果

)(甲

胺

)S-CH₂C—NHCH₃+H₂0CHOCH₃OCH₇OPS农药氟乙酰胺水解生成氟乙酸毒性更大FCH₃CONH₂(氟乙酰胺)FCH₂COOH(氟乙酸)酰胺酶NH₂十R-N=C=S异硫氰酸酯R-S-C=N硫代氰酸酯R-C=N-S腈和硫口与葡萄糖醛酸结合口与谷胱甘肽结合口乙酰化作用口硫酸结合口氨基酸结合口甲基化作用(胺甲萘)0H过程Ⅱ(

结

合

)(1-萘酚)

(结合产物)(硫酸盐或糖醛酸盐)2H

或C₆HgO₆与葡萄糖醛酸结合口葡萄糖醛酸结合是最重要的结合反应口葡萄糖醛酸的主要来源是糖代谢过程中生成的尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)UDPG被再氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖

醛酸(UDPGA),

在葡萄糖醛酸转移酶

(GT)

的作用下，与各种外来化合物及其代谢产物的羧基、氨基、巯基结合/形成葡萄糖醛酸结合物，其水溶性增高

易于排出体外NH-C₆H₉O葡萄糖醛酸基转移酶苯甲酸苯甲酸葡萄糖醛酸苷苯胺苯胺葡糖苷酸UDPG尿苷三磷酸十葡萄糖-1-磷酸——苯基-β-葡萄糖醛酸苷尿苷二磷酸焦磷酸化酶 →UDPG+—还原辅酶I焦磷酸盐辅酶I+UDPGANH₂C=OHO苯甲酸

苯甲酰β菊萄糖醛酸苷DH苯β葡萄糖醛酸苷UDPGA

UDP

COOHHO苯酚UDPGA=0ROH+PAPS

→

ROSO₃H

+

PAP3,-磷酸腺苷-5,-磷酰硫酸

硫酸酯(硫酸结合物)硫酸结合ATP硫酸化酶SO₄

+ATP—AMP-0-SOP+ppi腺苷-5'-磷酰硫酸

(APS)

→焦磷酸参与结合的硫酸必须先与ATP

作用活化成为PAPS,

在

硫酸转移酶的作用下，与醇、酚及胺类结合生成硫酸酯ROH+PAPS