文摘阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展

文摘阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展引用本文栾剑,杨心悦.阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展[J].中国合理用药探索,2022,19(5):11-16.摘要目前，阿尔茨海默病（AD）缺乏有效的预防和治疗药物，给患者及其家庭带来了沉重的负担，已经成为一个严重的社会问题。迄今为止，对于AD的发病机制仍然没有定论，其新药研发在临床试验阶段屡屡受挫，成功率不足3%。2019年和2021年甘露特钠和阿杜那单抗（aducanumab）相继问世，为AD治疗带来了希望。本文介绍了AD的发病机制和药物研发进展，以期为预防与治疗AD的相关研究提供参考。关键词阿尔茨海默病；发病机制；阿杜那单抗；甘露特钠；药物研发阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，现已成为威胁人类健康的主要疾病之一。有数据显示，2018年全世界约有5000万AD患者[1]，至2050年全球患者数可能达到1.52亿人[2]。2020年，Jia等[3]报道了我国60岁及以上老年AD患者已达983万人，是世界上患病人数最多的国家。AD是一种神经退行性疾病，对患者的语言、逻辑、记忆和认知能力都有极大的损害。随着病情加重，患者会逐渐丧失记忆能力，神志不清甚至完全丧失自理能力。同时，疾病和治疗费用带给AD患者和家庭巨大的精神压力和经济压力。综上，随着老龄化社会的到来，无论从人类健康角度考虑还是从社会资源角度考虑，AD治疗药物的研发都具有极其重要的意义。基于此，本文针对AD的发病机制和药物研发进行文献分析，以期为AD的临床治疗提供参考。1概述AD的发病率随着年龄的加大递增，表现为认知和行为障碍。AD主要发病于老年人，病情发展到终末期，患者会丧失自主意识。2015年，Prince等[4]的研究中，AD的全球治疗及相关费用达到了8180亿美元，且预计在2030年将逾2万亿美元。2020年有研究报道[3]，与AD关联的高危因素共有9种，包括居住环境、文化程度、婚姻状况、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、心脏疾病和脑血管疾病，可以作为早期自查和医生诊断的参考指标。2

发病机制AD患者的组织病理性学检查可见明显的以β淀粉样蛋白（Aβ）为主要成份的斑块和以tau蛋白为主要成份的细胞内神经原纤维缠结，AD发病机制的主流学说是Aβ和tau蛋白异常假说。在这2种学说不断更新的同时，也有新的学说兴起。2.1Aβ假说Aβ是AD诊断的关键性指标，其异常沉积可导致患者脑功能失调。当淀粉样前体蛋白（APP）的代谢发生异常时，会在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。2000年，Li等[5]首次鉴定出γ分泌酶。2020年，Hur等[6]揭示了神经炎症调节γ分泌酶活性及其影响Aβ产生的机制，提示减少Aβ是延缓或减轻AD病症的关键，因此，γ分泌酶抑制剂的研究一直是AD药物研发者最寄予厚望的突破点，只是目前尚无相关药物面世。根据目前的研究数据和结果，大多数研究结果支持Aβ假说，但是也不断有新研究成果涌现，冲击着Aβ假说。2020年12月，Yang等[7]研究了γ分泌酶的3.0Å分辨率的冷冻电镜结构，阐明了γ分泌酶识别3种不同种类抑制剂的分子机制，包括Semagacestat的3.0Å分辨率结构，以及Avagacestat的3.1Å的结构和γ分泌酶结合过渡状态类似物（TSA）抑制剂L685,458的结构，解释了过去药物研发失败的原因，也为未来优化和设计具有底物特异性的抑制剂奠定了基础。2.2tau蛋白假说tau蛋白假说是指患者脑组织中tau蛋白过度磷酸化，聚集形成细胞内的神经原纤维缠结，最终导致神经元的变性与死亡[8,9]。过度磷酸化的tau蛋白会造成神经纤维缠结。tau蛋白是目前国际评估AD病程进展的金标准[10]。tau蛋白广泛存在于神经元中，起到稳定微管蛋白的作用。过度磷酸化的tau蛋白可能有类似朊病毒的“传染性”，可在神经元细胞之间传播[11,12]。tau蛋白的扩散会使患者病情恶化，使正常的神经元细胞被传染而变性，造成严重的认知障碍。2.3胆碱能假说人的正常学习和记忆与大脑的胆碱能系统有着密切的联系，而最早发现的AD的体征之一就是胆碱能神经缺失。AD患者胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性增强，使乙酰胆碱的合成减少、分解增加，影响正常神经功能，导致严重的认知障碍[13]。已获批的几种AD治疗药物中，有4种（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）是基于胆碱能假说而开发的药物。其中，多奈哌齐是我国使用最广泛、销量最高的AD治疗药物。2.4APOE4风险基因假说2020年，Montagne等[14]提出AD的高风险基因APOE4会使大脑的毛细血管周细胞发生退行性病变，加速破坏血脑屏障，损害脑部神经细胞，从而影响患者认知功能。该基因纯合型患者AD发病率是普通人群的15倍。由于亲环蛋白A-MMP9通路会破坏血脑屏障，加重AD患者的症状，Montagne等[15]使用了一种亲环蛋白A抑制剂（Debio-025）进行实验，结果显示携带APOE4基因的小鼠的血脑屏障可以得到一定改善。2.5其他假说随着人们对AD发病机制研究的深入，不断有新的假说涌现。2021年，Nakamura等[16]的研究发现了一系列新的、异常的“蛋白转亚硝基化反应”都可能导致AD患者的神经细胞突触丢失。突触丢失是AD患者记忆丧失和认知能力下降的主要原因。该假说的发表，提示AD的发病机制增加了1种新的可能。3

AD药物研发进展3.1AD药品研发进展1998～2017年，FDA仅批准过6种AD治疗药物，共有146个AD药物研发宣告失败。其中，他克林由于有严重不良反应，风险大于获益而黯然退市。1993年～2004年上市的AD药物只能缓解症状，无法有效地减缓AD病程的恶化，随着2019年和2021年甘露特钠和阿杜那单抗（aducanumab）相继问世，全球范围内获批上市的AD治疗药物总数达到8种（见表1）。Cummings等[17]的研究提示，截至2021年1月，全球总计有152项临床试验正在进行中，期待未来有更多AD治疗药物研发上市。3.1.1他克林AD患者大脑胆碱能系统功能受损，神经突触部位的递质（乙酰胆碱）含量下降，对患者的认知能力造成巨大伤害。靶向提升脑内乙酰胆碱含量的药物，聚焦于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。胆碱酯酶是体内降解乙酰胆碱的酶，胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱降解，提升患者认知水平。1993年，FDA批准上市的他克林是第1种用于治疗轻/中度AD的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂[18]。遗憾的是，他克林会损伤线粒体，抑制DNA合成蛋白质，诱导细胞凋亡[19]，因此导致严重的不良反应，临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应。最后，他克林无奈退市。3.1.2多奈哌齐1996年，FDA批准上市的多奈哌齐是第2代乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于治疗轻和中度AD所致的认知障碍，能较好地改善患者的认知功能。脑组织中的多奈哌齐浓度远高于血浆，呈现出对脑组织的高度选择性和高亲和力。另外，多奈哌齐口服给药的生物利用度将近100%[20]，不受饮食影响，半衰期长且稳定性高[21]，是目前治疗AD的常用药物，也是在我国自1999年批准上市以来使用最多的药物。其严重不良反应表现为神经紊乱（如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等）[22]，需要临床加以观察。3.1.3卡巴拉汀2000年，FDA批准应用于轻中度AD患者的卡巴拉汀也是胆碱酯酶抑制剂，具有双重抑制作用，即同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性[23]。卡巴拉汀能增强患者大脑的神经兴奋传导，改善患者的认知功能，有助于恢复相关的认知能力[24]。其对肝功能无影响，不良反应少且轻微，长期服用存在恶心、呕吐、腹泻等[25]。在我国批准上市较晚，主要为进口药品。3.1.4加兰他敏2001年，FDA批准加兰他敏上市，其获批的特殊之处在于其可同时作用于活化N型乙酰胆碱受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性[26,27]，即双重作用于胆碱能系统。该药既可以增加乙酰胆碱的效能，又可以抑制乙酰胆碱的水解，使患者体内乙酰胆碱保持在一个较高的水平。加兰他敏口服后易于吸收，不受食物影响，半衰期为5～6h。患者耐受度高，不良反应少，最常见的不良反应是恶心和呕吐[28]。我国2003年予以批准上市，有多家药企投入生产。3.1.5美金刚美金刚与前面4种胆碱酯酶抑制剂不同，是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可非竞争性阻滞NMDA受体，预防其因过度兴奋导致细胞凋亡，进而改善AD患者的认知状态。Almeida等[29]的研究提示美金刚没有明显的肝脏不良反应，单独用药或联合胆碱酯酶抑制剂用药均无明显不良反应。用药峰值出现在用药后6h，半衰期长达65h[30]。2003年，FDA批准盐酸美金刚用于治疗中度和重度AD。美金刚与之前获批的4种药物的靶点不同，且不良反应轻微，可以联合用药、多靶点治疗。2014年，FDA再次批准美金刚和多奈哌齐的复方制剂用于AD的治疗[31]。美金刚作为治疗中重症AD药物，畅销世界，我国于2012年批准该药进口上市。3.1.6甘露特钠2019年12月29日，甘露特钠胶囊在我国获批上市，是我国科研团队独立研发、拥有完整的知识产权链授权的AD新药[32]。在全球十余年未批准AD新药的情况下，甘露特钠胶囊[33,34]的上市在国内外引起了巨大反响，当然也伴随着争议。甘露特钠胶囊是首个靶向脑肠轴的AD药物，其主要成份GV-971可以对肠道内的细菌进行重塑，保持肠道内菌群平衡[35,36]，从而可以降低Aβ和tau蛋白过度磷酸化。据Ⅱ期临床试验结果报告GV-971能改善轻度或中轻度AD患者的病程终点[37]。截至2022年3月，甘露特钠胶囊的全球多中心Ⅲ期临床试验仍然在进行当中，此次临床研究结果将关系到甘露特钠胶囊能否成功打入国际市场。3.2AD疫苗研发进展通过免疫疗法来治疗AD是备受期待的研究热点[38]，目前进入临床试验的疫苗主要有主动疫苗和被动疫苗两大类，主动疫苗包括AN-1792、ACC-001、V950等，被动疫苗包括bapineuzumab、solaneuzumab和poneuzumab等[39]。遗憾的是，目前大多数疫苗的临床试验均以失败告终，问题主要集中在安全性和体内抗体维持时间等方面。目前尚无有效疗法可以根治AD，面对人口老龄化日益加剧的现状，亟待有效疫苗的出现。3.2.1抗Aβ疫苗Aβ的沉积是AD发病的关键病因，很多疫苗设计的核心就是靶向清除Aβ。最初的基于Aβ级联假说研发的疫苗AN-1792，通过在动物体内诱导产生Aβ的特异性抗体，取得了很好的疗效。遗憾的是，由于Ⅱ期临床试验中部分患者因非细菌性脑膜炎而死亡，AN-1792最终折戟[40]。其后研发的Aβ多肽疫苗虽然采取种种策略预防患者脑膜炎，但仍因抗体维持水平低而失败[41]。Aβ多肽疫苗在动物实验模型上显示出清除Aβ的作用，我们仍可对该领域的前景保有乐观和信心。3.2.2靶向tau蛋白疫苗tau蛋白是AD的一个重要的病理指标，由于Aβ级联假说在临床试验上屡屡受挫，因而很多团队转而研发tau蛋白相关疗法。目前，基于tau蛋白假说研发的疫苗对于认知恢复有一定的作用，但是没有很好地解决Aβ沉积的问题[42]。应该说，靶向tau蛋白疫苗领域虽然在动物模型水平上取得了很多成果，但是仍然有待进一步的研究来推进[43]。3.2.3aducanumab2003～2021年，历时18年FDA终于批准了AD治疗新药aducanumab上市，业内人士的评价褒贬不一，众说纷纭。一方面是其曲折的Ⅲ期临床试验，从备受期待[44]，到失败叫停[45,46]，再到复活[47]，直至获批上市，全程都伴随着争议[48]。另一方面，此前批准的为数不多的几种药物大部分仅能减缓症状的恶化，而aducanumab是一种亲和力高，可以选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1(IgG1）单克隆抗体，可以与患者脑组织中的Aβ沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，aducanumab是FDA认证的能够影响AD发病进程的治疗方法。在AD转基因小鼠的基础研究中，aducanumab通过血脑屏障进入脑内，与脑实质内的Aβ结合，降低脑内Aβ水平，并且呈现量效关系[49]。作为新型疫苗制剂，单克隆抗体aducanumab价格不菲，每月1剂静脉推注，可有效清除脑内Aβ沉积。因此，饱受争议诞生的aducanumab只是有条件批准上市，未来还需给FDA提供上市后研究数据以证疗效。但aducanumab也给业界和目前尚无根治药物的AD患者带来了希望。4

总结与展望AD病因复杂，其发病机制至今还没有统一的论断，新药研发也屡屡受阻。目前上市的药物主要通过调节神经递质来缓解AD患者的脑部症状，但是往往不良反应大且无法根治。2019年，NMPA有条件批准我国自主研发的甘露特纳胶囊上市，之后本品被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。2021年，FDA有条件批准aducanumab单抗上市，给十余年没有新药诞生的AD药物市场注入了希望。需要指出的是，面对日趋老龄化的社会现状，AD治疗领域仍然急切期待疗效好、不良反应轻的药物出现。当前，应在现有研究基础上深挖AD的发病机制，以期找到治疗靶点，加快新药研发进程，根治AD，提高老龄人的预期寿命和生活质量。基金项目吉林省教育厅资助项目（JJKH20180795KJ）;四平市科技局资助项目（2016056）;吉林师范大学博士启动项目（吉师博2016013号）作者简介栾剑，博士，讲师，吉林师范大学生命科学学院，专业方向：中药活性成份分析收