大气颗粒物对妊娠和胎儿发育的影响

最新：大气颗粒物对妊娠和胎儿发育的影响前言大气污染对社会经济发展有多方面的负面影响，其中最直接、最严重的是对暴露人群的危害。因此，大气污染的健康效应研究是大气污染相关研究中最为重要的环节。大气颗粒物(particulatematter，PM)是大气污染物中对健康影响最显著的成分。鉴于孕妇及胎儿是大气污染不良效应的易感群体，现对PM对妊娠和胎儿发育影响的研究进展进行简要介绍。一、概述PM及其现行标准PM是大气中细小固态和液态颗粒物的总称。一般把空气动力学直径<10.0m、可进入并滞留于呼吸道内的PM统称为可吸入颗粒物(inhalableparticulatematter，PM10)。按空气动力学直径的不同范围，可再将PM10细分为粗颗粒物(coarseparticulatematter，PM10-2.5)，指PM的空气动力学直径〉2.5-<10.0m;细颗粒物(fineparticulatematterPM2.5)，指PM的空气动力学直径>0.1<2.5m;超细颗粒物(ultrafineparticles指PM的空气动力学直径<0.1m)[1]。PM2.5通常占PM10的2/3以上。PM2.5在空气中悬浮的稳定度高、沉降速度慢，其总表面积大，吸附毒性物质和病原体的效能远高于PM10-2.5。PM2.5可进入下呼吸道并沉积于肺泡内，部分可经血液循环到达深部组织。这些特性使PM2.5成为PM中危害健康的主要成分，也成为研究的热点［2］。在我国2012年重新修订的空气质量标准中，新增了PM2.5的标准［3］。美国环境保护署的现行标准中，PM2.5日均和年均允许值分别为35和15g/m3，PM10年均允许值150g/m3;世界卫生组织PM2.5和PM10的年均允许值建议标准分别为10和20g/m3［4］。考虑到发展中国家的实际状况，世界卫生组织提出，在2015年前努力实现PM2.5年均允许值低于35g/m3［5］。但是，即使达到这一标准，PM2.5对人体的效应仍值得研究。我国大气PM污染现状近年来我国中东部地区频发大范围雾霾。雾霾发生时，城区部分监测点的PM2.5实测浓度可达5~7g/m3，严重时接近甚至超过9g/m3［6］。无雾霾时，不少监测城市的PM2.5日均值＞1g/m3［5］。北京市21年至24年PM2.5年均值为96.5~106.7g/m3，至2013年仍高达89.5g/m3［7］，远高于美国环境保护署和世界卫生组织的标准。城市PM可源于人类活动，包括工业生产、交通运输、生活燃煤，也可源于一些自然过程，如沙尘暴和火山喷发等。随着城市汽车数量急剧增加，交通运输已成为我国许多城市PM的主要来源。汽车尾气含有PM及180余种污染物，其中的多种污染物可附着于PM的表面，随呼吸进入人体［8］。PM的生物学效应PM对机体的危害受多方面因素的影响，包括PM的来源、浓度、颗粒直径、形态，化学组成(包括吸附于PM表面的物质)和理化性质，还包括个体的暴露情况以及年龄、健康状况和活动状态等。部分污染物生成后，在大气中发生一系列物理和化学变化，转化为毒性更强的次生污染物。PM进入人体后是否对健康产生影响，既取决于吸入物的质和量，又与PM在体内的代谢和转化密切相关。PM进入人体后，经过代谢转化，可形成稳定的代谢产物排出体外，或形成活性代谢产物经解毒后排出体外。若通过吸收、转化和排泄等代谢过程仍不能使PM及其有毒代谢产物降至生物有效剂量以下时，就会对机体产生潜在危害。二、PM对妊娠的影响对妊娠期血压的影响Lee等［9］观察了美国1684例孕妇妊娠不同时期PM2.5和PM10暴露与血压的关系，发现不吸烟的孕妇妊娠早期PM10暴露与妊娠晚期血压改变有关，PM10浓度每升高1个四分位数，孕妇的平均收缩压升高1.88mmHg［95%CI:0.84~2.93(1mmHg=0.133kPa)］、舒张压升高0.63mmHg(95%CI:-0.50~1.76)。Jedrychowski等［10］监测了431例孕妇妊娠中期PM2.5暴露情况，结果发现，对应于PM2.5浓度剂量成对数单位的改变，收缩压相应升高6.1mmHg(95%CI:6~11.6)，舒张压的升高也达4.1mmHg(95%CI:-0.02~8.2)。有研究显示，妊娠期PM2.5暴露浓度每升高1个四分位数(2.24g/m3),发生妊娠期高血压疾病的危险性增加(OR=1.11，95%CI:1.08~1.15);PM10暴露浓度每升高1个四分位数(3.92g/m3),发生妊娠期高血压疾病的危险性也增加(OR=1.07,95%CI:1.04~1.11)［11］。Xu等［12］的研究也有类似结果。还有研究认为，妊娠期PM暴露对血压产生的影响，可能与早产等不良妊娠结局有一定的关联［9］。其他异常妊娠Dadvand等［13］回顾了22年至2010年西班牙巴塞罗那5555例单胎妊娠孕产妇的分娩情况，结果发现，胎膜早破发生前3个月，PM2.5暴露浓度每上升1个四分位数，妊娠期相应缩短1.3(95%CI:-1.9--0.6)，引发早产胎膜早破的危险性升高50%(95%CI:4%~116%)，提示妊娠期PM2.5暴露与早产胎膜早破有关。该研究还观察了同时期该市103例子痫前期患者妊娠早、中、晚期PM10-2.5和PM2.5的暴露情况及其影响，结果显示，妊娠早、晚期PM2.5暴露与子痫前期、妊娠晚期PM2.5暴露与晚发型子痫前期的相关性均有统计学意义［14］。Lee等［15］采用Kriging时空顺序插入法(space-timeordinaryKriginginterpolationmethod)评估了1997年至22年34705例单胎孕妇妊娠早期PM2.5和PM10的暴露情况，并以多元回归法研究PM2.5和PM10暴露对妊娠期高血压疾病和子痫前期的影响，结果发现，PM2.5的暴露浓度每升高4.0g/m3,校正后妊娠期高血压(OR=1.11、95%CI：1.~1.23)和子痫前期的发生风险均增加(OR=1.15，95%CI:0.96~1.39)，PM10也显示出类似效应。这些研究均表明，妊娠不同时期PM2.5和PM10暴露可使胎膜早破、妊娠期高血压或子痫前期等的发生风险增加。三、PM对胎儿和新生儿的影响洪新如等［16］针对大气污染对胎儿发育的不良效应进行了回顾，提示妊娠期母体接触大气污染物对胎儿生长的负面效应不可忽视。近几年来的一些研究亦支持妊娠期PM暴露可使胎儿发育异常和新生儿患病风险增加。1.早产Chang等［17］回顾了21年至25年美国北卡罗来那州大气PM和出生情况资料，采用贝叶斯离散生存模型评估大气污染与早产的关系，结果表明，PM2.5的累积暴露和滞后4周暴露与早产风险增加相关。Pereira等［18］选择20年至26年美国康涅狄格州29175例至少有2次单胎活产史的产妇，比较同一例产妇历次妊娠不同浓度PM2.5暴露时发生早产的危险性，结果发现，妊娠早、中、晚期和整个妊娠期PM2.5暴露浓度每升高1个四分位数(2.33g/m3)，早产危险性的OR值分别为1.07(95%CI:1.~1.15)、0.96(95%CI:0.90~1.03)、1.03(95%CI:0.97~1.08)和1.13(95%CI:1.01~1.28),提示妊娠期PM2.5暴露浓度越高，早产发生的危险性也越大，且以妊娠早期暴露的危险性最大。Lee等［15］的观察也显示，PM2.5每升高4.0g/m3,校正后早产危险性增加(OR=1.10,95%CI:1.01~1.20);PM10暴露则使发生小于胎龄儿的风险升高。国内汪雪琴等［19］也报道了类似结果。2.低出生体重Savitz等［20］研究了28年至2010年美国纽约252967例新生儿出生体重与PM暴露的关系，结果表明，经校正后妊娠早、中、晚期和整个妊娠期PM2.5暴露浓度每升高10g/m3，PM暴露的新生儿出生体重分别下降18.4、10.5、29.7和48.4g。巴西的一项研究显示，妊娠晚期PM10(P25，37.5g/m3)暴露使发生低出生体重的危险性升高26%(OR=1.26，95%CI:1.14~1.40)，PM10暴露浓度和低出生体重之间存在剂量-效应关系［21］。Basu等［2］进一步观察了20年至26年PM2.5中23种主要成分对646296例孕妇妊娠期暴露后其婴儿出生体重的影响，采用线性和logistic回归分析，对社会经济状况、居住地、体温等因素校正后，发现整个妊娠期暴露于较高浓度PM2.5与足月儿出生体重下降相关。由于PM对出生体重影响的流行病学调查结果不尽一致，Dadvand等［22］联合了9个国家的14个研究中心，应用随机效应meta法分析妊娠期PM2.5、PM10暴露与正常及低出生体重儿出生体重的关系，研究各中心暴露点的特性和方法差异等可能带来的影响。经母亲社会经济状况校正后，整个妊娠期PM2.5或PM10暴露浓度每升高10g/m3,足月儿出生体重下降的OR值分别为1.10和1.03，95%CI分别为1.01~1.05和1.03~1.18。PM2.5浓度的中位数和PM2.5/PM10比值较高以及采用短暂暴露评估法（相对于时空评估法）的中心，得到的相关性更高一些，提示在分析不同暴露条件、方法所得到的结果时，必须注意PM浓度本身可能造成的偏倚。出生缺陷Padula等［23］分析了1997年至26年美国加利福尼亚州822例、27种心脏畸形与妊娠最初2个月PM暴露的相关性。对母亲的种族、教育等因素校正后，发现PM2.5与大动脉转位（第三四分位数OR=2.6，95%CI:1.1~6.5）相关，与膜周室间隔缺损（第四四分位数OR=0.5，95%CI:0.2~0.9）、第二心房间隔缺损（第四四分位数OR=0.5，95%CI:0.3~0.8）均呈负相关；PM10与膜周室间膈缺损（OR第三四分位数=2.1，95%CI:1.1~3.9）和肺动脉瓣狭窄（OR第四四分位数=2.6，95%CI:1.2~5.7）相关。另有研究分析了20年至26年，以色列特拉维夫135527例妊娠38周PM2.5和PM10暴露与胎儿心脏畸形发生的关系。该研究纳入了时空、社会人等因素的影响，发现PM2.5暴露浓度每升高5g/m3，孤立性动脉导管未闭的发生风险降低（OR=0.78，95%CI:0.68~0.91）；PM10暴露浓度每升高10Mg/m3，复杂型先天性心脏畸形的发生风险增加（OR=1.05，95%CI:1.01~1.10）［24］。这两项调查均显示PM2.5暴露与部分类型心脏畸形关联的结果为负相关，与以往研究报道颇不相同。作者分析可能与同时存在的其他大气污染物的共效应有关，尚需积累资料进一步观察。此外，有研究调查了23年至25年美国北卡罗来纳州的出生缺陷情况，与同时期PM2.5暴露浓度所做的关联性分析表明，PM2.5与多数出生缺陷无明显相关，而与小耳/无耳、下肢缺陷可能有关［25］。出生后效应妊娠期宫内PM暴露后的子代，可在出生后不同时期表现出系统或器官功能障碍，或疾病易感性增加。Yokota等［26］给妊娠小鼠吸入柴油机尾气（其颗粒物主要为PM2.5）后，子代生后5周时自发性运动和冲动行为减少、运动协调能力降低，表现为回避试验、旋转试验等的反应性下降，伴有脑内多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平的改变。近期研究表明，小鼠不同水平PM（标准品SRM1649a）宫内暴露后，出生后30d（相当于人类青少年期）发现脾细胞增殖抑制，血和脾细胞Y-干扰素和白细胞介素-4的水平、脾脏T盒21转录因子和转录因子GATA结合蛋白-3的核酸表达均有显著改变，高水平暴露致脾脏和胸腺出现组织学异常变化，提示PM宫内暴露加剧了出生后T辅助细胞1与2比值的偏移，导致免疫功能异常［27］。有研究报道了胎儿宫内PM2.5暴露对儿童期呼吸道感染的后效应［27］。该研究分析了214例出生前行PM2.5暴露监测、出生后7年内患急性支气管炎和肺炎患儿的资料，采用多变量Logistic模型，以烟草烟雾暴露、居住地、过敏原敏感性、哮喘等因素进行校正，再对其中行室内PM2.5暴露监测的儿童进一步校正，发现出生前PM2.5暴露和支气管炎和（或）肺炎的反复发作（至少5次）密切相关，其间存在剂量-效应关系(校正后OR=2.44,95%CI:1.12~5.36)，表明宫内PM2.5暴露增加了出生后呼吸道炎症的易感性［28］。作者认为，以PM2.5日均值20g/m3作为控制目标，对宫内胎儿的保护作用优于美国环境保护署确定的现行标准35g/m3。死胎Faiz等［29］观察了1998年至24年美国新泽西州每小时PM2.5浓度与死胎的关系。对每例死胎，均获取母亲妊娠期居住点10km以内监测站的PM2.5测量值，采用时间分层的病例交叉设计和条件Logisti回归分析评估。结果显示，分娩前2d平均PM2.5浓度每上升1个四分位数，死产的相对危险性升高(OR=1.07，95%CI:0.93~1.22);对分娩前2~6d数据的分析也有类似结果，提示分娩前大气PM2.5浓度短暂升高可能与死胎发生有关。四、PM对妊娠和胎儿发育影响的相关机制研究一项研究观察了荷兰7801例孕妇妊娠期PM10暴露对胎盘生长和功能的影响，结果发现，PM10暴露浓度升高与妊娠中期母血和脐血中胎盘生长因子水平降低和胎盘重量降低有关［30］。有研究将观察组小鼠暴露于环境大气、对照组置于滤除PM的空气中，观察脐带及其血管的形态改变［31］。对比发现，吸入环境大气的小鼠因类黏液蛋白和胶原减少，脐带体积减小。脐血管的形态改变和异前列烷、内皮素受体增多相关。因此推断，PM导致出生体重下降可能与脐带组织结构异常、内源性血管张力