小于胎龄胎儿和胎儿生长受限的诊断和管理(第一部分)

2022年ISUOG小于胎龄胎儿和胎儿生长受限的诊断和管理(第一部分)临床标准委员会问：国际妇产科超声学会的性质和宗旨？答：国际妇产科超声学会(TheInternationalSocietyofUltrasoundinObstetricsandGynecology，ISUOG)是一个科学组织，它鼓励在女性医疗服务中开展良好的超声临床实践，以及高质量的诊断成像教学及科研。国际妇产科超声学会临床标准委员会(ClinicalStandardsCommittee，CSC)有权制定实践指南和共识声明，为医疗从业者提供基于专家共识的诊断成像方法的教学建议。它们旨在反映国际妇产科超声学会在发布时认为的最佳实践。尽管国际妇产科超声学会已尽最大努力确保指南发布时准确无误，但协会及其任何员工或成员均不对临床标准委员会发布的任何不准确或误导性数据、意见或陈述的后果承担任何责任。国际妇产科超声学会临床标准委员会文件并非旨在建立一个医疗服务的法律标准，因为对支持指南证据的解释可能会受到个体情况、当地方案和可用资源的影响。经国际妇产科超声学会许可后，可自由发布经批准的指南(**************)。前言对胎儿生长的评估是产前检查的关键目标之一。胎儿生长取决于多种因素，包括子宫胎盘功能、母体疾病、母体心血管功能或心脏病、母体营养、居住海拔高度、吸烟和非法药物的使用，以及是否存在感染、胎儿非整倍染色体和某些遗传疾病等病理状况。然而，子宫胎盘功能不全或功能障碍是导致原本正常胎儿异常生长的最常见原因之一。胎儿生长受损与围产期死亡率和并发症率以及远期婴儿不良结局的风险增加有关〔1〕。总的来说，生长受限的胎儿与早产相关疾病的发病率较高〔2〕，神经发育结局更差，并且在成年后患非传染性疾病的风险增加，如高血压、代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病、冠心病和中风〔3〕。胎儿生长受限(fetalgrowthrestrictionFGR)的产前识别是已明确的预防死胎策略中的一个主要因素，妊娠晚期死胎的病例中高达30%与胎儿生长受限或小于胎龄儿(small-for-gestationalage，SGA)相关〔4,5〕。本指南提供了胎儿生长受限(以前称为胎儿宫内发育迟缓)和小于胎龄儿的定义，并描述了基于当前数据和认知的最佳管理方案。在本指南中，我们假设妊娠为单胎妊娠，妊娠日期已经核对准确(最好在妊娠早期通过超声核对)，并且胎儿不存在病理状况，如胎儿染色体非整倍体、先天性畸形或感染。附录1提供了本指南中使用的推荐等级的详细信息。证据水平报告不适用于本指南。指南小于胎龄儿和胎儿生长受限的定义与区别问：如何确定胎儿大小？答：胎儿生长是一个动态过程，其评估需要在一定时间段对胎儿大小进行多次观察。胎儿大小通过胎儿头围、双顶径、腹围和股骨长度等生物特征来评估，以及/或者通过不同公式计算所估计的胎儿体重来确定。国际妇产科超声学会胎儿生物测量和生长的超声评估指南描述了适当评估胎儿生物测量和诊断胎儿生长异常的方法、参考范围、生长标准和质量控制过程〔6〕。本指南描述了与参考范围相关的争议以及与胎儿生物测量评估相关的其他问题。问：小于胎龄儿是如何定义的？答：当胎儿大小（生物测量评估）低于其胎龄预定义的阈值时，被视为小于胎龄儿。小于胎龄儿最常见的定义是估计的胎儿体重或腹围低于给定参考范围的第10百分位数。尽管如此，也有其他阈值被描述，例如第5和第3百分位数（后者接近2个标准差）或Z分数-2。问：胎儿生长受限的定义？答：胎儿生长受限是一种常见的、无可奈何的情况，定义为胎儿未达到其遗传预期的生长潜能。胎儿生长受限的识别通常并不简单，因为无法通过对胎儿大小的单一生物测量指标来评估，并且胎儿生长潜能是假设的。问：小于胎龄儿和胎儿生长受限之间的主要区别是什么？答：小于胎龄儿和胎儿生长受限之间的主要区别在于，小于胎龄儿胎儿可能较小，但不一定会增加不良围产期结局的风险，而大于第10百分位数的胎儿可能有胎儿生长受限，并且不良围产期和远期结局的风险均增加〔7-11〕。出生体重低于第10百分位数的胎儿发生死胎〔12〕和围产期死亡〔13-15〕的风险增加，其中出生体重低于第3百分位数的胎儿风险最高〔12,13〕。因此，生长曲线下端的胎儿大小，例如给定生长曲线中腹围或估计胎儿体重低于第3百分位数者，在任何胎龄均可以作为定义胎儿生长受限的独立标准〔16〕。然而，与最低围产期死亡率相关的最适出生体重，似乎远高于正常队列的出生体重中位数〔13〕。事实上，一项基于人群的队列研究发现，即使出生体重在正常范围内的胎儿，围产期死亡率也会增加，出生体重在第70到第90百分位数之间的胎儿风险最低，并且围产儿死亡率与出生体重低于第80百分位数之间呈负相关〔13〕。一项大型苏格兰人群队列研究表明，预测出生体重低于第25百分位数的妊娠妇女，死胎风险逐渐增加〔17〕。问：在胎儿大小低于第10百分位数的情况下，有什么方法可以鉴别小于胎龄儿和胎儿生长受限？答：为了在胎儿大小低于第10百分位数的情况下区分小于胎龄儿和胎儿生长受限，需要增加额外的生物物理参数。为此提出了许多方法，如评估胎儿生长速度、使用定制的生长曲线、多普勒测速评估胎盘和胎儿循环以及使用生物标记物。其中一些生物物理参数也用于监测胎儿状态和/或作为分娩决策的标准（如脐动脉多普勒）。生物物理评估工具，如静脉导管测速、生物物理评分和评估胎心率短期变异的胎心监护图，不作为胎儿生长受限的诊断标准，但已用于监测和管理妊娠。下文将对此进行讨论。胎儿生长受限诊断、监测和管理工具胎儿生长速度问：评估胎儿生长速度的方法有哪些？答：评估胎儿生长速度有几种方法，包括使用纵向的胎儿生长曲线〔18〕、评估与生长曲线的偏差〔18〕及个体化生长评估〔19〕。总的来说，目的是评估胎儿的生长轨迹，并识别那些偏离其个体化轨迹的胎儿，表明其未达到生长潜能。有证据表明，妊娠晚期胎儿生长速度降低与不良结局风险增加有关〔11,20〕。生长速度降低通常被认为是连续超声检查期间，腹围或更常见的估计胎儿体重的下降幅度大于第50百分位数〔6〕。制定的胎儿生长曲线问：制定胎儿生长曲线依据了哪些因素？有何建议？答：在制定的胎儿生长曲线中，根据已知影响胎儿大小的变量调整胎儿体重和生长。这些混杂因素包括母亲的身高、体重、年龄、产次、种族以及胎儿性别。建议对这些变量进行调整，以便更好地识别有围产期并发症高风险的小于胎龄儿〔6〕。国际妇产科超声学会关于胎儿生物测量和生长的超声评估指南中更详细地描述了评估胎儿生长速度的方法和为此制定的胎儿生长曲线的应用〔6〕。多普勒测速问：多普勒测速仪应用于胎儿生长评估的基本原理？答：多普勒测速仪应用于胎儿生长评估的基本原理是，它可以通过评估子宫动脉和脐动脉来识别子宫胎盘功能。问：子宫胎盘功能不全的可能原因？答：子宫胎盘功能不全可能是由于螺旋动脉重塑不良和绒毛血管树的改变导致。问：多普勒测速是怎么评估胎儿的？答：在胎儿方面，多普勒测速可通过评估胎儿大脑中动脉和静脉导管来评估从缺氧进展到酸血症过程中胎儿心血管的代偿变化。问：子宫动脉阻力与胎盘功能不全有关吗？答：子宫动脉缺乏从高阻力血管到低阻力血管的生理转化，被认为反映了螺旋动脉的滋养细胞浸润不足，从而导致高阻力循环。子宫动脉平均搏动指数持续升高（高于第95百分位数）与胎盘功能不全和母体胎盘血管灌注不良有关〔21〕。问：脐动脉搏动指数与胎盘功能不全有何关系？答：脐动脉搏动指数的逐渐增加反映了用来做气体和营养物质交换的胎盘表面积逐渐减少，胎儿后负荷阻力增加，并且与胎盘血管功能不全有关，反映在脐动脉舒张末期血流缺失，在终末阶段，可见脐动脉舒张末期逆向血流〔22〕。问：什么是“脑保护”效应？有何临床意义？答：胎儿大脑中动脉搏动指数降低是血管扩张的结果，即所谓的“脑保护”效应。这代表了通过直接感知脑血管循环中的氧张力，对胎儿低氧血症的血液动力学反应。在其他血管床中，胎儿心输出血量重新分布，优先供应冠状动脉和肾上腺〔23〕。问：静脉导管中a波缺失或反向是什么原因导致的？答：静脉导管流速波形的改变，尤其是a波的缺失或反向，是由于静脉导管峡部进行性扩张引起的，以增加流向心脏的血流量补偿极度缺氧状态〔24〕。还有人认为，静脉导管a波缺失或反向是由于心脏后负荷高（血管-胎盘阻力增加）导致心房内压升高，以及/或者胎儿酸血症对心肌细胞功能直接影响的结果〔25〕。问：多普勒检查技术对胎儿生长受限的临床诊疗有何作用？答：多普勒检查技术在胎儿生长受限的识别、监测和管理中起着核心作用，因为它可以识别子宫胎盘功能不全和/或胎儿对低氧血症的心血管代偿性反应。重要的是，胎儿生长受限的两种表型，早发型和晚发型，有不同的多普勒检查模式特征，如下所述。生物物理评分问：胎儿生物物理评分包括哪些项目的评估？答：胎儿生物物理评分包括胎儿肌张力、胎动、呼吸运动、羊水量和胎心反应型的综合评估。问：胎儿生物物理评分对评估胎儿状况有何价值？答：胎儿生物物理评分可以预测胎儿pH值和结局〔26,27〕。生物物理评分的改变与胎儿pH值之间的关系在不同胎龄之间似乎是一致的〔26〕。评分＜4与胎儿pH值＜7.20相关，而评分＜2对应酸血症的敏感性为1%〔27〕。即使使用仅基于胎心反应型和羊水量评估的简化生物物理评分，这种相关性仍然非常显著〔28〕。胎心监护和胎心率短期变异问：胎儿低氧血症时胎心监护和胎心率短期变异有何改变？答：反应型胎心监护图实际上可排除胎儿低氧血症。胎心率短期变异是通过电脑化的胎心监护图获得的反映胎儿自主神经系统功能的生物物理参数。在胎儿生长受限伴随严重低氧血症或缺氧的情况下，胎儿交感神经和副交感神经活动的改变导致胎儿心率变异减少，从而降低了短期变异。问：有没有测量胎儿心率的客观方法？答：电脑化的胎心、监护图和胎心率短期变异评估的有效性已在胎儿低氧血症和酸血症的侵入性检测方法中得到验证，是唯一客观的胎儿心率测量方法〔29〕。常规胎心监护图的目视检查提供不了电脑化的胎心监护图相同的信息，因为传统的胎心监护图在很大程度上是一种主观评估，观察者本人和不同观察者间的可重复性较低。生物学指标问：有用于筛查、诊断和管理小于胎龄儿和胎儿生长受限的生物学指标吗？答：胎盘生物标志物在与胎盘疾病相关的妊娠高血压疾病和/或胎儿生长受限的筛查、诊断和治疗方面具有潜在作用〔30〕。已经研究了几种胎盘因子，包括胎盘蛋白以及微小RNA和mRNA。一些胎盘蛋白，如妊娠相关血浆蛋白-A，是妊娠早期胎盘功能的生物标志物，然而其预测能力有限〔31,32〕。可溶性fms样酪氨酸激酶-1与胎盘生长因子的比值被提议作为短期预测因子，以排除临床上怀疑患有子痫前期的女性〔33〕。虽然一些报告表明，使用可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子比值可能有助于小于胎龄儿和胎儿生长受限的管理和鉴别〔34-38〕，但由于缺乏进行临床干预后的试验数据，无法推荐这些试验作为超声检查的辅助手段。关于在小于胎龄儿和胎儿生长受限筛查中，使用生物标志物的快速发展的研究讨论，超出了本指南的范围。推荐仅凭胎儿大小不足以识别胎儿生长受限，除非腹围或估计胎儿体重低于第3百分位数（推荐等级：C）。胎儿生长速度的下降，即腹围或估计胎儿体重下降＞2个四分位数或＞第50百分位数（例如从第70个百分位数下降到或低于第20个百分位数），应警醒医生可能为胎儿生长受限（推荐等级：C）。子宫胎盘和胎儿胎盘循环的多普勒检查可用于鉴别小于胎龄儿和胎儿生长受限（良好实践要点）。建议对疑似胎儿生长受限的妊娠进行多模式评估。电脑化的胎心监护图或生物物理评分应与多普勒检查联合使用（推荐等级：A）。早发型和晚发型胎儿生长受限的定义问：胎儿生长受限有几种主要表型？答：胎儿生长受限有两种主要表型，在许多方面存在显著差异，如发病率、早期妊娠超声预测性、发病胎龄、胎盘组织病理学表现、多普勒血流频谱、母体相关疾病、严重程度和围产期结局。表1列出了这两种表型的主要特征。根据观察，一种表型常发生在妊娠早期，而另一种常发生于近足月，这两种表型分别被定义为早发型和晚发型胎儿生长受限〔39-42〕。表1早发型和晚发型胎儿生长受限的主要临床特征早发型晚发型临床特征胎儿生长受限胎儿生长受限主要临床挑战处理发现发生率30%70%有临床表现时胎龄<32周>32周胎儿超声发现胎儿可能很小胎儿不一定很小多普勒检查生物物理评分包括脐动脉、大脑中动脉和静脉导管的多普勒频谱改变可能异常大脑血流重新分布可能异常妊娠期高血压疾病经常不经常胎盘组织病理学发现胎盘植入不良、螺旋动脉异常、母体血管灌注不良不太特异的胎盘发现，主要改变了物质扩散围产儿死亡率高低母体心血管血流动力学状态低心输出量，高外周血管阻力不太明显的母体心血管发现问：区别早发型和晚发型胎儿生长受限的主要标准是什么？答：早发型和晚发型胎儿生长受限的区别通常基于在妊娠32~34周之前还是之后做出的诊断。虽然脐动脉多普勒评估似乎比胎龄能更好地区别胎儿生长受限两种表型与子痫前期和不良围产期结局的关系〔39,40〕，但妊娠32周似乎是诊断时的最佳胎龄截断值，并为两种胎儿生长受限表型提供了合理的分类〔40〕。因此，胎龄阈值在很大程度上被认为是区别早发型和晚发型胎儿生长受限的主要标准〔16〕，在本指南中也被用于区别早发型和晚发型胎儿生长受限。问：目前最受认可的胎儿生长受限定义是哪个？答：胎儿生长受限的定义因不同指南和作者群体而异〔43〕。国际Delphi共识提出的标准代表了最受认可的胎儿生长受限定义（表2）〔16〕。在最近的一项验证研究中，使用Hadlock生长标准EFW＜第10百分位数定义胎儿生长受限来预测不良新生儿结局〔44〕。尽管Delphi标准与对新生儿不良结局的预测改善相关，然而该队列研究扩大了孕龄区间，两种定义不相上下。表2根据国际Delphi共识对无先天性异常的早发型和晚发型胎儿生长受限的定义早发型胎儿生长受限:晚发型胎儿生长受限:早发型胎儿生长受限:晚发型胎儿生长受限:GA＜32周，无先天性异常GA＞32周，无先天性异常GA＜32周，无先天性异常GA＞32周，无先天性异常AC/EFW＜第3百分位数或UA-AC/EFW＜第3百分位数AEDF或下述3项中至少2项1.1.1.1.AC/EFW＜第10百分位数联合AC/EFW＜第10百分位数AC/EFW＜第10百分位数联合AC/EFW＜第10百分位数2.2.3.3.2.2.3.3.UtA-PI＞第95百分位数和/或AC/EFW交叉百分位数＞生长UtA-PI＞第95百分位数和/或AC/EFW交叉百分位数＞生长4.5.4.UA-PI＞第95百分位数5.4.5.4.UA-PI＞第95百分位数5.百分数中的2个四分位数*6.6.CPR＜第5百分位数或UA-PI＞第95百分位数6.*生长百分位数是非定制的百分位数。AC,胎儿腹围；AEDF，舒张末期血流缺失；CPR，脑胎盘比率；EFW，估计胎儿体重；GA，胎龄;PI，搏动指数；UA，脐动脉；UtA，子宫动脉。出自Gordijn等人〔16〕。推荐胎儿生长受限两种主要表型，早发型和晚发型，具有不同的临床、超声和病理学特征（推荐等级：D）。国际妇产科超声学会指南的作者们推荐采用Delphi共识标准定义的胎儿生长受限〔16〕（良好实践要点）。多普勒检查问：对于多普勒测速技术有普遍的共识吗？答：尽管多普勒测速技术在产科实践中已经使用了近40年，但对于使用哪些指标、阈值和/或参考范围，还没有达成普遍的共识。当进行定性评估时，不需要考虑这些，例如评估静脉导管a波缺失/反向或脐动脉的舒张末期血流缺失/反向，但它们影响多普勒检查的定量评估。国际妇产科超声学会提供了关于如何进行子宫胎盘和胎儿多普勒检查的国际指南〔45〕。问：为什么胎儿大脑中动脉和脐动脉多普勒指数报告存在参考范围的差异？答：在报告大脑中动脉和脐动脉多普勒指数参考范围及其比值的研究中，存在相当大的方法学异质性，这至少可以部分解释报告参考范围的差异〔46〕。即使在方法学质量得分较高的研究中，“正常”和正常态范围的定义也存在显著差异〔46〕。最近的一项研究评估了提供大脑中动脉搏动指数、脐动脉搏动指数和脑胎盘血流比参考范围的10篇被引用最多的文章，发现多普勒参考范围存在很大差异，导致足月时大脑中动脉搏动指数第5百分位数截断值的变异性高达50%。同样，研究发现，脐动脉搏动指数高于第95百分位数（2040%）和脑胎盘血流比低于第5百分位数（1535%）的截断值存在显著差异〔47〕。据报道，用于生物测量、多普勒参数和出生体重的参考范围存在很大差异，即使在胎儿生长受限管理方面具有高度专业水平的、国家级的医疗中心也是如此，这可能会对胎儿生长受限的诊断和管理产生很大影响〔48〕。定量多普勒检查缺乏标准化的另一个原因是，所使用的多普勒指数不一致，尤其是在研究中。例如，脑血流重新分布可以定义为大脑中动脉搏动指数低于不同的百分位数阈值（第5或第10个百分位数）、Z值或中位数的倍数，也可以分别定义为脐脑血流比或脑胎盘血流比高于或低于不同的百分位数阈值、Z值或中位数的倍数〔49〕。问：定义胎儿生长受限的多普勒标准是什么？答：Delphi共识规范将脑胎盘血流比低于第5个百分位数和脐动脉搏动指数高于第95个百分位数确定为定义胎儿生长受限的多普勒标准〔16〕。应用大脑中动脉搏动指数和脐动脉搏动指数比值（脑胎盘血流比和脐脑血流比）而不是单个指标的基本原理是，它们对胎儿低氧更敏感[50],并且与不良围产儿结局的相关性更强〔49,51〕。研究中报告脑胎盘血流比的频率高于脐脑血流比。最近的一项研究表明，相比脑胎盘血流比，脐脑血流比可以更好地区分出早发型胎儿生长受限中处于异常范围的病例〔52〕。然而，应该强调的是，没有强有力的证据支持这两个比值中的哪一个更好。问：应该如何认识这些差异的存在？答：所用多普勒参考范围和指数的高度变异性对产前诊断、监测、分娩时机的决策、研究结果的可重复性和比较、临床决策、规范的有效性，及许多其他方面都具有很大的影响〔46〕。关于胎儿生长受限的诊断和管理应选用哪个参考范围的讨论，超出了本指南的范围。然而，应认识到这些差异的存在，需要采取行动去统一临床实践和研究中采用的多普勒指数、阈值和参考范围。表S1总结了最为相关的研究中所报告的大脑中动脉及其比值参考值。StudyArduini(［砌FKiirfmanavicius!(1997］JBaschat［颂wEbbingMorales-RDselib(SOIS)3Ciobarw(JUT&)gCountryItalySv-iitzerilaridGermanyNdiwaySpainUKDesignCress-sectionalCross-sedionallCross-saclionalLongitudinalCross-secUonalCross-sectionalgCOllMtionProspectiveProspectiveProspectiveProgpectiueiNRhuinb&rotwomen155616753CS161(666scans)332372417GArange(weeks|20-4224-4220-4021-39194120-41GAunlTormlydrstributedNoNaYesNoNa(4periods}Vess-frlhseKaminedlUAMCA,UCRUA,MCA,3快UA,MCA,CPRUA,MCA,CPRMCA,CPRUAMCA,CARDopplervariablesexaminedPulsatilrtyIrMfejcPul&alililyind^xPiisatiilyind^xPul&aEHilyind^xPulpalilityind^KPul^atilrlyIndexLArduiniD.RI220GiwmalvaluerofPuimtilginWxfrom埔话1ves&eis.across-Mrtionaiskidyon1556healttiyJP机丽Med1990;1S:165-172.KunmanaviclusJ.FlorioI,J.H&bistfiG.ZimmermarsnR.Miill^rRMuchR.HuthAReferenceresEStanceindites前1h&umbllicaLfetalmiddlecerebralanduterinearteries凯24-42孔心§ofgestation.O膈或Gyngf1997.10：112-120.BaschalA.GembruchJ.Thecer&bfoplac^ntalDcpDlerratiore^shed.UR而soundG施就GynKOJ23;2L124-127.EbbingC.Rasmus^nS.KiserudT.Middlecef^bralarterybtoixl^elQelEles-andpulsalElltyind&KandlhecerebfDplacentalpul&aHlt^ratio:ORgitudiinalrefersncsrangesandtermsforserialmeasuremenls.Oijsi&rGmeca^27;30:287-2^6.Moral@^Ras»lldJ.KhalilA,MorlanicloM.l-terva^MarinD,Ptfalas^Ma^inA„Dopplerreferencevalunofthef@Calvert&bralancimiddlecefBbnalarteries.凯15M1'v/eeksgeslatonJMs招eF&af毕启而tmtMed2015;2B;3-3S-343.Ciot>aniiA,WrlghlA.Synge^akiA,WrightD.MolekarR_NxolaidesKH.F^talr^tediclneFoundationreferencerangesforumtillcalarteryandmiddlecerebriar'sr/pulsaliiltyIndexandc^iBtxoplac^nldlratio.UltfasoundO&s!efGynecol2019;53:4S5-472.表S1,Mostrelevantstudiesreportingreferencerangesforfetalmiddlecerebralartery(MCA),cerebroplacentalratio(CPR)andumbilicalcerebralratio(UCR).AdaptedfromRuiz-Martinezetal47.〔66〕。早发型胎儿生长受限问：早发型胎儿生长受限的病因?答：早发型胎儿生长受限尤其与母体胎盘血管灌注不良有关，其特征为螺旋动脉重塑异常、胎盘绒毛和多灶性梗死的病理特征；这些病理状况导致所谓的“胎盘功能不全”，并形成胎盘介导的胎儿生长受限的最常见基础〔53,54〕。胎盘绒毛的慢性缺血损害胎盘生长因子的分泌，并导致合胞体结过度释放可溶性fms样酪氨酸激酶-1，从而导致可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子比值升高，这是早发型胎儿生长受限和妊娠期高血压疾病的典型特征〔34-38〕。问：早发型胎儿生长受限早期改变时哪项指标最先出现异常？答：多普勒脐动脉搏动指数升高通常先于一系列多普勒频谱的改变、胎心率的改变、生物物理评分的改变及严重低氧血症伴随酸中毒引起的终末期心血管恶化〔55-57〕。子宫动脉、脐动脉和大脑中动脉多普勒异常代表早发型胎儿生长受限的早期改变，并可能在严重心血管和代谢恶化发生前数周出现。问：早发型胎儿生长受限的晚期表现？答：虽然脐动脉舒张末期血流缺失代表子宫胎盘功能的进行性恶化，但它仍然先于严重的胎儿恶化，并且进展到反向脐动脉舒张末期血流可能很慢。然而，脐动脉多普勒改变的程度和速度，从血流阻力增加到舒张末期血流缺失，决定了胎儿恶化的速度〔56,58〕。以严重胎盘功能不全为特征的早发型胎儿生长受限的晚期恶化表现为反向脐动脉舒张末期血流，而静脉导管的改变（a波缺失或反向）则反映为全身性心血管的恶化和代谢失代偿〔57,59〕。这种心血管恶化可能先于胎心短期变异改变或与胎心短期变异改变伴随发生，最终表现为生物物理评分异常、胎心监护图自发性重复减速和死胎〔39,60〕。问：胎儿生长受限有没有有效的治疗方法？答：目前，尽管对重度子痫前期的有效识别和管理可能会延长一些早发型胎儿生长受限的妊娠，但对于早发型胎儿生长受限尚无有效的治疗方法。问：早发型胎儿生长受限临床管理的关键点是什么？答：及时糖皮质激素的应用、硫酸镁的应用、转诊到三级医疗中心并慎重选择最安全的分娩方式，是早发型胎儿生长受限管理的关键理念〔61〕。最终，为了防止缺氧和酸中毒导致围产儿并发症率和死亡率的严重后果，终止妊娠是早发型胎儿生长受限的唯一治疗方法。另一方面，终止妊娠的决策必须与早产可能带来的伤害进行权衡〔62,63〕。胎儿生长受限是导致早产不良结局的独立风险因素，这一事实使情况更加复杂，从而使结局更加不利〔64,65〕。这一点突出表现在，在早发型胎儿生长受限的胎儿中，妊娠26周后新生儿存活率才首次超过相较发育正常的适于胎龄儿晚2周〔55〕。因此，在管理早发型胎儿生长受限时，最佳监测和分娩时机至关重要。如何监测问：早发型胎儿生长受限应如何监测？答：一旦怀疑/诊断出早发型胎儿生长受限，应根据统一的管理方案，在三级胎儿医学和新生儿医疗机构对妊娠进行监测和管理〔66〕。新生儿和母胎医学专家的多学科会诊咨询很重要。一项随机试验（欧洲随机脐带和胎儿血流试验数据）表明，根据包括静脉导管多普勒和电脑化胎心监护图在内的特定方案进行监测和决定分娩时机，可获得比期待更好的结局〔66〕。应该考虑到电脑化的胎心监护图不可得或不普遍使用的情况。在这种情况下，除了多普勒评估外，如果可以，还可进行传统的胎心监护图评估和生物物理评分〔27〕。胎动的缺失与静脉导管多普勒指数的改变相关，可预测胎儿脐带血pH<7.20，而胎儿肌张力的缺失与pH<7.或碱剩余<12mEq/L相关〔27〕。问：应多久监测一次胎儿脐动脉多普勒检查？答：监测频率应基于胎儿生长受限和脐动脉异常的严重程度。当脐动脉多普勒检查结果逐渐恶化，存在脐动脉舒张末期血流缺失或反向时，需要更密集监测，每2~3天进行一次。对于监测频率没有达成共识，但是，推荐的管理策略在其他地方描述〔29,42,67〕。问：可以根据大脑中动脉多普勒结果确定分娩时机吗？答：早发型胎儿生长受限中，大脑中动脉多普勒是最早出现异常的参数之一。低大脑中动脉搏动指数与不良的短期新生儿不良结局以及低大脑中动脉搏动指数和高脐脑血流比与新生儿2岁时神经系统发育不良结局之间的相关性似乎较弱〔52〕。然而，分娩时的胎龄和出生体重对这些结局有最显著的影响〔52〕。因此，大脑中动脉多普勒似乎可以指导妊娠32周前的监测，但没有证据显示应根据它来确定分娩时机。问：母体胎盘生长因子在胎儿生长受限诊断和管理中有价值吗？答：约70%的早发型胎儿生长受限孕妇会发展为妊娠期高血压疾病，主要是子痫前期〔68〕。因此，推荐对无症状的早发型胎儿生长受限的孕妇进行规律的血压评估、监测尿蛋白/肌酐的比值和基础的肝肾功能。尽管母体胎盘生长因子检测可能有用，但在没有母体高血压的情况下，生物标记物在胎儿生长受限诊断和管理中的价值仍不明确。糖皮质激素预防问：早发型胎儿生长受限患者需要糖皮质激素促胎肺成熟治疗吗？答：所有关于早发型胎儿生长受限的可用指南都推荐，如果可能在妊娠34+0周之前分娩，应使用糖皮质激素预防新生儿呼吸窘迫综合征〔43,67.70-74〕。然而，英国皇家妇产科学会(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)推荐最大胎龄至妊娠35+6周前进行糖皮质激素预防〔67〕。尽管有此推荐，但值得注意的是，尚未进行随机试验以确定糖皮质激素对早产儿的益处是否也适用于生长受限的早产儿。在这些胎儿中，较小的胎盘减少了糖皮质激素的代谢，并且内源性肾上腺糖皮质激素水平已经很高，这可能会进一步损害胎儿脑白质和髓鞘形成〔75〕。在脐动脉舒张末期血流缺失或反向的胎儿中，应用糖皮质激素期间需要加强日常监测〔76〕。硫酸镁预防问：胎儿生长受限患者也需要应用硫酸镁进行胎儿神经保护治疗吗？答：有很好的证据表明硫酸镁对早产胎儿神经保护的有效性，然而，其最小的确切有效胎龄阈值仍不清楚〔77〕。许多指南和研究推荐使用硫酸镁对生长受限胎儿进行神经保护，尽管推荐的开始胎龄各不相同，如妊娠＜32~33周〔73〕、＜32周〔70,72〕、＜30周〔78〕或＜29周〔79〕。由于缺乏强有力的证据支持可以在各国统一应用硫酸镁预防的最佳胎龄，我们建议参考当地或各个国家的指南。分娩时机和方式问：对早发型胎儿生长受限的新生儿结局产生不利影响的主要量化参数是什么？答：一项大型前瞻性国际多中心研究提供了证据，证明早产胎龄和低出生体重是对早发型胎儿生长受限的新生儿结局产生不利影响的主要量化参数〔55〕。事实上，对于极端早产儿（＜27周）和极低出生体重儿（＜6克），每延长妊娠一天可将新生儿存活率提高2%。妊娠27周后，静脉导管多普勒参数成为新生儿预后的主要预测指标〔55〕。问：早发型胎儿生长受限的最佳分娩时机是何时？基于何种证据？答：首个关于胎儿生长受限分娩时机的随机对照试验是生长受限干预试验（GRIT）〔80,81〕。当临床医生不确定受损胎儿的最佳分娩时机时，该研究评估了即刻分娩与期待管理的效果。期待管理组的中位分娩时间为4.9天，而即刻分娩组为0.9天，两组在2岁或学龄时的神经发育结果没有显著差异〔82〕。TRUFFLE研究是关于早发型胎儿生长受限分娩时机的最大型随机试验，基于三个随机组：早期静脉导管多普勒改变（搏动指数〉第95百分位数）、晚期静脉导管多普勒改变（a波位于或低于基线）和电脑化的胎心监护图上的胎心率短期变异降低（妊娠29周前＜3.5ms，之后＜4.0ms）〔83〕。此外，在所有三组中，安全保障标准被应用为分娩的绝对适应证，在所有三组中表现为自发反复的持续无诱因的胎心减速，或在静脉导管组，妊娠26+0~28+6周时胎心率短期变异＜2.6ms，在妊娠29+0~31+6周时胎心率短期变异＜3.0ms。如果妊娠30周后发生脐动脉-舒张末期血流反向或妊娠32周后脐动脉舒张末期血流缺失，建议终止妊娠。总的来说，TRUFFLE研究提供的证据表明，基于静脉导管多普勒检查联合电脑化的胎心监护图安全保障标准的分娩时机可以改善存活婴儿远期（2岁）神经发育结局。电脑化的胎心监护图的胎心率短期变异“安全保障”故意设置在低于两个静脉导管随机组的水平。图1显示了TRUFFLE研究推荐的监测和管理早发型胎儿生长受限妊娠的方案〔66〕。尽管TRUFFLE研究的数据显示，在无神经损伤的婴儿存活率方面（82%的儿童）优于期待值，但研究开始时的胎龄、分娩胎龄和出生体重与不良结局密切相关。必须强调的是，只有联合使用静脉导管多普勒检查和电脑化的胎心监护图的监测方案和分娩决策标准，才能复制与TRUFFLE试验相似的结果。如果没有或不使用电脑化的胎心监护图，分娩时机应基于多普勒测量指数（主要是妊娠30周前的静脉导管）联合传统的胎心监护图评估或生物物理评分。出现复发