抗生素合理应用课件

抗菌素治疗策略的

合理性与优化抗生素合理应用抗生素的开发逐年减少抗生素合理应用“BadBugs,NoDrugs:NoESKAPE!”Enterococcusfaecium,肠球菌Staphylococcusaureus，金黄色葡萄球菌Klebsiellapneumoniae，肺炎克雷伯菌Acinetobacterbaumanii，鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa，绿脓杆菌Enterobacterspecies）,肠杆菌属这些细菌目前造成医院感染大多数。并且能有效地“逃脱”抗菌药物的作用。effectively“escape”theeffectsofantibacterialdrugs.drugs.

Rice.JInfectDis2008;197:1079–81抗生素合理应用抗生素合理应用碳青霉烯用量与CR-AB分离率EmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095抗生素合理应用

抗菌药物使用率居高不下

————抗生素滥用公共安全问题研究住院病人抗素药物的费用占总药品费用约34.92%抗生素使用率超过70%，国际平均值约为30％（WHO调查结果）。外科清洁手术预防用药高达90％联合用药比例超过50%重复使用、长时间使用、过多联合使用、过多注射给药、用药求新求贵抗生素合理应用抗菌药物不合理应用的原因抗菌药物知识匮乏：抗菌活性、抗菌谱、药代药效特征、毒副反应。抗菌药物自由购买。抗生素合理应用弗莱明预言:

---剂量不足将导致抗生素耐药

“Itisnotdifficulttomakemicrobesresistanttopenicillin…Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunderdosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant.”

细菌对青霉素产生耐药性并不难，当每个人在商店都可以随意买到青霉素时，没有医学知识的人就可能使用不足的剂量，不能杀灭细菌从而诱导耐药。AlexanderFleming’sNobelPrizeAcceptanceLecture,1945抗生素合理应用

抗感染药物滥用的危害

毒副反应诱导细菌耐药浪费医疗资源、增加患者的负担抗生素合理应用抗菌药物不合理应用的原因自由购买，抗生素是商品吗？比买大米容易？管理部门责权利混乱，多方利益博弈：药品审批（药监局）、定价（发改委）、使用管理（卫生部）、招标（卫生行政部门权利异化）、使用（医生），知识不足。谁最容易管？如何才最和谐？抗生素合理应用

合理使用抗菌药物的策略

减少抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药抗生素合理应用

卫生部国家中医药管理局文件总后卫生部

卫医发〔2004〕285号关于实施《抗菌药物临床应用指导原则》的通知

各省、自治区、直辖市卫生厅局，中医药管理局，新疆生产建设兵团卫生局，各军区、各军兵种联（后）勤部卫生部，总参三部后勤部卫生处、总参管理保障部、总政直工部、总装后勤部卫生局，武警部队后勤部卫生部：

为推动合理使用抗菌药物、规范医疗机构和医务人员用药行为，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部共同委托中华医学会会同中华医院管理学会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会，组织有关专家制订了《抗菌药物临床应用指导原则》，现予发布施行。各级各类医疗机构和医务人员应认真学习，贯彻执行。在执行中的意见和建议，请地方及时向中华医学会反映，军队向全军药学专业委员会反映。附件：抗菌药物临床应用指导原则

卫生部国家中医药管理局总后卫生部二○○四年八月十九日抗生素合理应用

纠正不正确的用药习惯

可用口服不用静脉可以单用不用联合避免同一类药物多种联合避免同一类药物之间换药避免无指征地使用高档抗生素按照PK/PD的原理正确给药抗生素合理应用抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物应用必须具有明确适应症；如何定义“感染”：痰菌结果的判读：细菌、真菌根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物；如何看待药敏报告：接种效应，根据抗菌药物特点应用药物PK/PD根据患者病情、病原菌及抗菌药物特点制订治疗方案。重症感染“降台阶”轻中度感染按照指南疗程抗生素合理应用抗菌素临床药理学

抗生素合理应用抗生素药代动力学(pharmacokinetics,PK)抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。抗生素合理应用抗生素药效学(Pharmacodynamics,PD)

MIC（最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需要的最低浓度

抗生素后效应：某些抗生素在浓度低于MIC时，在一定时间内细菌仍不能恢复生长的现象。

抗生素合理应用药代动力学与药效学关系图抗生素合理应用依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药主要参数AUIC＝AUC0-24/MIC90Cmax/MIC90

主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数

AUC/MIC

抗生素合理应用妥布霉素环丙沙星羧噻吩青霉素菌落形成计数/ml的对数值小时TobromycinCiprofloxacinTicarciltin98765432-------------------------------------------------------对照组1/4MIC

1MIC4MIC16MIC64MIC02462462468ATCC-27853绿脓杆菌接触浓度从1/4MIC至64倍MIC的妥布霉素、环丙沙星、羧噻吩青霉素的时间-杀菌曲线抗生素合理应用时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加-----β内酰胺抗生素抗生素合理应用

时间依赖性抗生素对G+杆菌：随药物浓度>MIC的时间（占24小时的百分比）增加，菌落数持续降低，但当药物浓度>MIC时间占24小时约60%时，再延长药物浓度>MIC的时间，并不相应增加杀菌率。对大肠杆菌和其他G–

杆菌：要求血药浓度在给药间期持续>MIC。抗生素合理应用4克q12h=8克/天

给药方法与T>MIC：静注1g峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均

MIC024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||抗生素合理应用1克q8h=3克/天024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||

给药方法与T>MIC：静注1g峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均

MIC抗生素合理应用0.5克q6h=2克/天024681012141618202224（小时）400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||

给药方法与T>MIC：静注1g峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均

MIC抗生素合理应用256克qd=256克/天024681012141618202224

2560064001600400100256.251.6|||||||||||||||||||||||

给药方法与T>MIC：静注1g峰值=100mg/L,t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均

MIC抗生素合理应用时间依赖抗生素PK/PD达标：超过用药间歇40%40%用药间歇抗菌素血清浓度用药间歇(hours)PD敏感限(mg/L)

Acar.JChemother1999;11:44–50MIC抗生素合理应用浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC抗生素合理应用

AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125,对G+球菌分为30

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86抗生素合理应用CraigWA.ClinicalInfectiousDisease.1998;26:1-12环丙沙星24hAUC/MIC与微生物学和临床疗效的关系(64patients)抗生素合理应用环丙沙星不同AUC/MIC与临床疗效抗生素合理应用分次给药试验生存率（％）时间（小时）02550751001224364860720

20mg/kgq6h方案40mg/kgq12方案对照动物注射生理盐水

80mg/kgq24h方案左氟沙星对细菌的MIC为1mg/ml,每组评价50只动物。

DrusanoGL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993;37;483-90抗生素合理应用环丙沙星AUC/MIC与细菌耐药性的产生抗生素合理应用

Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。抗生素合理应用氨基糖苷类日剂量单次给药提高抗菌活性降低耐药性发生降低肾毒性：肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性。降低耳毒性：短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。日剂量单次给药与多次给药相比，可减少进入内耳的药物而降低耳毒性。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98抗生素合理应用MarcE.DeBroe.etal.JAntimicrobialchemotherapy.1991.27(suppl.):41-47抗生素合理应用氨基糖苷类抗菌药物对236例革兰阴性杆菌感染的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系，结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98抗生素合理应用联合用药？抗生素合理应用比较头孢吡肟单药或联合治疗VAP头孢吡肟弹药单药治疗(––––)及头孢吡肟+左氧沙星联合(–––)、头孢吡肟+阿米卡星(······)3组机械通气时间相似.p=0.74.b)CRP时间变化相似cefepimemonotherapy(•)andcefepimeincombinationwithlevofloxacin(三角)oramikacin(方块).DamasP,

CritCare2006;10:R52抗生素合理应用抗生素合理应用TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率LancetInfectDis2004;4:519–27抗生素合理应用病原菌抗生素联合治疗多重耐药菌具有抗假单胞菌作用的头孢菌素或

铜绿假单胞菌具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类

肺炎克雷伯菌(ESBL+)或

不动杆菌属β-内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂加具有抗假单胞菌作用的氟喹诺酮类(左氧氟沙星或环丙沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)MRSA)利奈唑胺或万古霉素有MDR危险的和所有重症感染的起始经验治疗AmJRespirCritCareMedVol171.pp388-416,20052005年ATS指南推荐的联合用药抗生素合理应用疗程问题？????抗生素合理应用CAP短程治疗antibioticsarerequiredonlyinthefirstfewhoursforpneumococcalpneumonia;thatinitialkillingoftheorganismsoccurredintheedemazonephagocyteswereobservedinthefirst24hoursdisposethebacterianotdestroyedbychemotherapy.WoodandSmith.JExpMed.1946;84:387SmithandWood.JExpMed.1947;86:257抗生素合理应用

阿莫西林5天和8天疗程治疗轻中度CAP疗效BMJ,2006抗生素合理应用第10天和第28天随访BMJ,2006抗生素合理应用VAP8天与15天疗程比较

AppropriateempiricalantibiotictherapyofVAP:8vs.15days.Inamulticenter,randomized,doubleblindtrialinvolvingpatientswithVAP,the8-dayregimenachievedoutcomesbetterthanorequivalenttothoseassociatedwiththe15-dayregimen.“Unfavorableoutcome”wasdefinedasdeath,recurrenceofpulmonaryinfection,orprescriptionofanewantibioticforanyreason.ChastreJ,WolffM,FagonJY,etal.Comparisonof8vs15daysofantibiotictherapyforventilator-associatedpneumoniainadults:arandomizedtrial.JAMA2003;290:2588–98.抗生素合理应用ATS2005指南评论如果病人得到合适的初始抗菌治疗放案，病原菌不是绿脓杆菌，临床治疗，反应良好应努力缩短疗程，试从传统的14-21天缩短到7天。(LevelI)AJRCCM,2005，171.388-416

抗生素合理应用重症患者抗菌素治疗策略抗生素合理应用Garnacho-MonteroJ,Garcia-GarmendiaJL,Barrero-AlmodovarA,Jimenez-JimenezFJ,Perez-ParedesC,Ortiz-LeybaC.Impactofadequateantibiotictherapyontheoutcomeofpatientsadmittedtotheintensivecareunitwithsepsis.CritCareMed2003;31:2742-2751.KollefMH,ShermanG,WardS,FraserVJ.Inadequateantimicrobialtreatmentofinfections:ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients.Chest1999;115:462-474.RelloJ,GallegoM,MariscalD,SonoraR,VallesJ.Thevalueofroutinemicrobialinvestigationinventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.IreguiM,WardS,ShermanG,FraserVJ,KollefMH.Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriateantibiotictreatmentforventilator-associatedpneumonia.Chest2002;122:262-268.LunaCM,VujacichP,NiedermanMS,VayC,GherardiC,MateraJ,JollyEC.ImpactofBALdataonthetherapyandoutcomeofventilator-associatedpneumonia.Chest1997;111:676-685.LeiboviciL,DruckerM,KonigsbergerHetal.Septicshockinbacteremicpatients:riskfactors,featuresandprognosis.ScandJInfectDis1997;29:71-75.VallesJ,RelloJ,OchagaviaA,GarnachoJ,AlcalaMA.Community-acquiredbloodstreaminfectionincriticallyilladultpatients:impactofshockandinappropriateantibiotictherapyonsurvival.Chest2003;123:1615-1624.IbrahimEH,ShermanG,WardS,FraserVJ,KollefMH.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118:146-155.Alvarez-LermaF.Modificationofempiricantibiotictreatmentinpatientswithpneumoniaacquiredintheintensivecareunit.ICU-AcquiredPneumoniaStudyGroup.IntensiveCareMed1996;22:387-394.MacArthurRD,MillerM,AlbertsonTetal.Adequacyofearlyempiricantibiotictreatmentandsurvivalinseveresepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrial.ClinInfectDis2003;38:284-288.HarbarthS,GarbinoJ,PuginJetal.Inappropriateinitialantimicrobialtherapyanditseffectonsurvivalinaclinicaltrialofimmunomodulatingtherapyforseveresepsis.AmJMed2003;115:529-535.MacArthurRD,MillerM,AlbertsonTetal.Adequacyofearlyempiricantibiotictreatmentandsurvivalinseveresepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrial.ClinInfectDis2003;38:284-288.重症患者抗生素治疗策略对于严重感染患者：正确的抗菌素治疗策略的内容包括：初始治疗选择有效药物、足够剂量、及时应用、按照PK/PD理论给药。

抗生素合理应用以细菌敏感性为基准定义恰当或不恰当起始抗生素治疗对脓毒症患者生存率的影响Vallésetal.Chest2003123:1615–1624抗生素合理应用脓毒症休克死亡危险度随有效抗生素的初始治疗延迟而增加，相比出现低血压1小时给药，在出现低血压2小时及以后给药的死亡率持续上升。

Kumar,CriticalCareMedicine，2006，34(6)；1589-1596抗生素合理应用细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式--足量抗生素治疗敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%抗生素合理应用细菌学治疗失败：63%

临床治愈临床症状消退缓慢临床治疗失败危险性增加临床并发症危险耐药菌的产生耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式--不足量抗生素治疗Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%临床显效不等于细菌学治愈抗生素合理应用环丙沙星AUC/MIC与细菌耐药性的产生抗生素合理应用Parametera(U)1g,q8h间歇注射

q8h,3-h

注射

1g2gCmax(µg/ml)112.52±34.3330.24±10.7167.09±31.00%T>MIC(µg/ml)of

1628.33±11.6737.78±20.5757.89±24.26

845.89±22.9058.11±24.3872.89±22.40

457.00±24.8272.67±21.9785.56±16.42

174.67±17.9493.56±6.8498.56±3.28美平：比较半小时注射和延长注射时间的药效学JaruratanasirikulS,AntimicrobAgentsChemother.2005;49(4):1337-9.抗生素合理应用美平不同给药方案抗铜绿假单胞菌达标率

MIC%抑菌率1gq8h3h1gq