2024间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌专家建议

患者有显著疗效。截至2023年6月27日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来发生率为3%~7%[4-6]。已报道的EML4-ALK变体亚型有20余种，其中60%以上是变体1和变体3[7]。不同EML4-ALK变体患者对ALK酪和“non-smallcelllungcancer”作为关键词在PubmeOncologyCongress和WorldCo纳入了截至2023年9月30日关于ALK-TKI在NSCLC中的I~Ⅲ期临床由75%~100%专家达成共识视为推荐；由50%~74%专家达成共识视为ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。截至2023年6月27日，被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的ALK-TKI包恩沙替尼(ensartinib)、布格替尼(brigatinib)、洛拉替尼(和伊鲁阿克(iruplinalkibX按照获得NMPA批准上市时间排序(表1)。已经发表研究结果尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI有依奉阿克高，同时判读简单(二元判读),但应强调的是需要对参与判读的病理医(一)一线治疗PROFILE1014研究[14,15]和PROFILE1029研究[16]显示了克唑个月(95%CI:8.3~13.9个月),培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为7.0个月(95%CI:6.8~8.2个月),两组对比的HR为0.45(95%CI:11.1个月(95%CI:8.3~12.6个月),培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为6.8个月(95%CI:5.7~7.0个月)两组对比的HR为0.402(95%CI:0.286~0.565,P<0.001)。在ASCEND-4研究[17]中，塞瑞替尼的疗个月(95%CI:12.6~27.2个月),培美曲塞联合铂类药物组的中位PFS为8.1个月(95%CI:5.8~11.1个月),两组对比的HR为0.55(95%CI:来替尼组的中位PFS为34.8个月(95%CI:17.7个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为10.9个月(95%CI:9.1~12.9个月),两组对比的HR为0.43(95%CI:0.32~0.58,P<0.0001)[18,19]。J-ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.1个月(95%CI:22.1个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为10.2个月(95%CI:8.3~12.0个月),两组对比的HR为0.37(95%CI:0.26~0.52)[20-22]。ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为41.6个月(95%CI:33.1~58.9个月),克唑替尼组的中位PFS为11.1个月(95%CI9.1~18.4个月)两组对比的HR为0.33(95%CI:(95%CI:20.2个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为12.7个月(95%CI:9.2~16.6个月)两组对比的HR为0.50(95%CI:0.36~0.71,P<0.001)[25,26]。ALTA-1L研究布格替尼组的中位PFS为24.0个月(95%CI:18.5~43.2个月)克唑替尼组的中位PFS为11.1个月(95%CI:9.1~13.0个月),两组对比的HR为0.48(95%CI:0.35~0.66,P<0.001)PFS为9.3个月(95%CI:7.6~11.1个月)两组对比的HR为0.27(95%CI:0.18~0.39)[28]。INSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为27.70个月(95%CI:26.25个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为14.62个月(95%CI:11.07~16.49个月),两组对比的HR为0.344(98.02%CI:中位PFS为24.87个月(95%CI:15.64~30.36个月),克唑替尼组的中位PFS为11.60个月(95%CI:8.28~13.73个月),两组对比的HR为(二)二线治疗推荐意见4:克唑替尼耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和(或)外周血尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克(按照获得尼对比培美曲塞或多西他赛的ALUR研究[32-34]以及布格替尼对比阿中位PFS为5.4个月(95%CI:4.1~6.9个月),培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.6个月(95%CI:1.4~2.8个月),两组对比的HR为0.4910.9个月(95%CI:8.1~15.5个月),培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月(95%CI:1.2~1.6个月),两组对比的HR为0.20(95%CI:月(95%CI:15.7个月~无法评估),阿来替尼组的中位PFS为19.2个月(95%CI:12.9个月~无法评估),两组对比的HR为0.97(95%CI:0.66~1.42,P=0.867,耐药患者的I~Ⅲ期临床研究中，塞瑞替尼的客观缓解率(ORR)为32.0%~39.1%[36],阿来替尼的ORR为50.6%~61.0%[37-38],恩沙替尼的ORR为52%[39],布格替尼的ORR为52%~56%[40],洛拉替尼的ORR为46.0%~79.1%[41-44],伊鲁阿克的ORR为38.1%~69.9%[45-46](表4)。虽然这些药物之间没有进行头对头比较尼[47]、复瑞替尼[48]和TGRX-326[49]的ORR分别为33.3%、65.4%和60.0%。推荐意见5:新一代ALK-TKI耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和(或)为25.0%[50],阿来替尼联合贝伐珠单抗的ORR为8%[51],布格替尼的ORR为26.2%~34.0%[52,53]洛拉替尼的ORR为32.1%~47.6%[41-44],伊鲁阿克的ORR为40.0%[45],复瑞替尼的ORR为22.2%[48],TGRX-326的ORR为29.4%~37.8%[49],SY-3505的ORR为25.0%~42.3%[54](表5)。部分ALK-TKI耐药患者的耐药原因可能(三)脑转移患者的治疗中，ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为25.4个月(95%CI:9.2个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为7.4个月(95%CI:6.6~9.6个月),两组对比的HR为0.37(95%CI:0.23~0.58)[18-19];J-ALEX研究阿来替尼组对比克唑替尼组的HR为0.08(95%CI:0.01~0.61)[20-22];ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为42.3个月(95%CI:27.8~60.7个月),克唑替尼组的中位PFS为9.2个月(95%CI:5.5~12.2个月),两组对比的HR为0.17(95%CI:0.09~0.33)[23-24];eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为11.8个月(95%CI:5.5个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为7.5个月(95%CI:5.5~9.3个月),两组对比的HR为组对比克唑替尼组的HR为0.25(95%CI:0.14~0.46)[27];CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到(95%CI:18.2个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为7.2个月(95%CI:3.7~9.2),两组对比的HR为为21.95个月(95%CI:18.23个月~无法评估),克唑替尼组的中位PFS为11.01个月(95%CI:7.46~14.72个月),两组对比的HR为0.242阿克组的中位PFS为15.61个月(95%CI:8.34~24.90个月),克唑替尼组的中位PFS为6.47个月(95%CI:4.60~10.12个月),两组对比的HR为0.36(95%CI:0.21~0.63)[30]。虽然不是与克唑替尼头对头比较的为4.4个月(95%CI:3.5~6.2个月),培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月(95%CI:1.2~1.6个月),两组对比的HR为0.50(95%CI:0.33~0.76I31]ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为9.7个月(95%CI:6.9个月~无法评估),培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为1.4个月 (95%CI:1.2~1.6个月),两组对比的HR为0.12(95%CI:0.05~0.27,0.92(95%CI:0.57~1.49,表3)[35]。在基线有可测量颅内病灶的患者亚组中，塞瑞替尼的颅内ORR为35%~39.1%[31,36],阿来替尼的颅内ORR为64.0%~68%[34,35,37],恩沙替尼的颅内ORR为70%[39],布格替尼的颅内ORR为67%~73%[35,40],洛拉替尼的颅内ORR为42%~93.3%[41-43],伊鲁阿克的颅内ORR为50.0%~64%[45,46],尚未获得NMPA批准上市的康太替尼和TGRX-326的颅内ORR分别为33.3%[47]和60.0%[49]。推荐意见8推荐对所有接受ALK-TKI治疗的患者进行ALK-TKI不良反应胃肠道不良反应(恶心、呕吐、腹泻)、药物性肝损伤、高脂血症(高胆塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼≥3级不良事件发生率约为70%,克唑替尼、阿来替尼和恩沙替尼≥3级不良事件发生率约为40%[62]。1.恶心、呕吐恶心和呕吐的发生率在克唑替尼中分别约为48%和43%;在塞瑞替尼中分别约为68%和61%在阿来替尼中分别约为9%和49%;在恩沙替尼中分别约为28%和16%在布格替尼中分别约为33%和20%;在洛拉替尼中分别约为15%和13%。ALK-TKI的大多数恶心、呕吐为1或2级[63]。推荐患者少食多餐，选择易消化的食品，避免进食甜、油腻食物。对于1或2级恶心和1或2级呕吐，推荐维持原ALK-TKI给药剂量或降低ALK-TKI剂量给药[64-65]。拉替尼分别约为57%、80%、10%、44%和22%[63]。恩沙替尼腹泻的发生率<10%[25]。腹泻的治疗可使用洛哌丁胺、益生菌制剂、蒙脱石散，必要时加用可待因、抗菌药物和(或)生长抑素。1或2级腹泻可药。待恢复至≤1级后，降低ALK-TKI给药剂量[64,66,67]。的发生率在克唑替尼中分别约为37%和29%;在塞瑞替尼中分别约为60%和47%在阿来替尼中分别约为27%和14%在恩沙替尼中分别约为50%和38%;在布格替尼中均约为19%;在洛拉替尼中分别约为18%和14%若出现≥3级ALT或AST升高伴总胆红素≤2倍正常值上限(治疗[64,66,68]。约为71%和64%;在克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼中报道的数据较少[63]。推荐ALK-TKI治疗前、治疗开始后1个月、2个月，给药剂量[64,69]。尼和洛拉替尼中分别约为13%、21%、19%、2%和6%;在阿来替尼中报道的数据较少[63]。对于轻/中度肾功能损害者，无需调整ALK-TKI治疗[66,70]。替尼中分别约为29%、12%、27%、4%和55%;在塞瑞替尼中报道较少活方式(增加运动和限制盐的摄入)改善症状。与利尿剂(呋塞米)相结≤2级或恢复至基线后降低ALK-TKI剂量继续用药[66,71]。分别约为13%和12%。在阿来替尼中分别约为3%和30%。塞瑞替尼中QT间期延长发生率约为11%。布格替尼中心动过缓发生率约为5%。QT药。当QTc间期恢复至基线水平或QTc间期的症状/体征，则永久停用ALK-TKI。若出现2或3级心动过缓，推荐暂即停止ALK-TKI给药。1级间质性肺病仅需密切监测；2和3级间质性肺病可分别使用泼尼松龙0.5~1mg/(kg:d)和1~2mg/(kg:d)或等效药物；4级间质性肺病则建议泼尼松龙500~1000mg/d冲击治疗3d,后续使用1~2mg/(kg·d)或等效药物，持续2~4周，症状体征恢复后或2级间质性肺病恢复后，可降低剂量重新使用ALK-TKI,3或4级间质推荐意见9:推荐ALK-TKI开始治疗后每个月随诊1次，随诊内容包括病等),每2~3个月进行胸、腹部CT或MRI检查，必要时进行其他部位的fordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2018,29(Suppl4);iv192-iv237.D[2]TanAC,TanD.TargetedtherClinOncol,2022,40(6):61innon-smallcelllungcancer(NSCLC)[J].Mo[4]SodaM,ChoiYL,EnomotoM,etal.Identnon-small-celllungcancer[J].Nature,2007,448(7153):561-566.DOI:10.1038/natureungcancer[J].ClinCancerRes,2008,14(13):4275-4283.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-0168.meta-analysesbyethnicityandhistology(mutMap)[J].A10.3760/112151-202211[8]ZhangSS,NagasakaM,ZhuVW,etal.GoingEML4-ALKvariantsandTP53mutationstooptiALKproteinexpression[J].JTh[10]LiT,MausMK,DesaiSJ,etal.polymerasechainreactionassays[J].JThorcomparisonofdirectsequencingandsensitivinhibitor[J].AnnOncol,2015,26(2):348-354.DOI:10.1093/annonc/mdu530.[14]SolomonBJ,MokT,KimDW,etaNEnglJMed,2014,371(23):2167-2177.DOI:10.1056/NEJMoa1408440.[15]SolomonBJ,KimDW,WuYL,etal36(22):2251-2258.DOI:10.1200/JC0.2chemotherapyinEastAsianpatientswith[17]SoriaJC,TanD,ChiariR,ALK-rearrangednon-small-celll2017,389(10072):917-929.DOI:10.1016/S0140-6736(1[18]PetersS,CamidgeDR,ShawAT,elungcancer[J].NEnglJMed,2017,377(9):829-838.DOI:1[19]MokT,CamidgeDR,GadgeelSM,etapatientswithtreatmenOncol,2020,31(8):1056-1064.DOI:10.1016/j.annonc.2020.04.478.[20]HidaT,NokiharaH,KondoM,etal.Alectinibversuscrizotinibinpatientswithlungcancer(J-ALEX):anopen-label,randomisedphase3trial[J].Lancet,2017,390(10.1016/S0140-6736(17[21]NakagawaK,HidaT,NokihaalectinibversuscrizotinibinALKversuscrizotinibinALKinhibitor-naiveJapanesepatientswithALESMOOpen,2022,7(4):100527.DOI:10.1016/j.esmoop.2022.100527.[23]ZhouC,KimSW,ReungwetLancetRespirMed,2019,7(5):437-446.DOI:10.1016/S2213-2600(19)30053-treatment-naiveadvancedALK+non-smallcelllungcancer(NSstudy[J].AnnOncol,2[25]HornL,Wangz,WuG,etal.Ensartinibvscnon-smallcelllungcancer:ara10.1001/jamaoncol.2[26]SelvaggiG,WuY,WangZ,etofensartinibvscrizotinibinALK-po[27]CamidgeDR,KimHR,AhnMJ,ALK-positiveNSCLC:finalresultsofphase3ALrandomised,open-labelCROWNstudy[J].LancetRespirMed,2023,11(4):ocallyadvancedormatastatic[30]YangY,Minl,YangN,etal.Envonalkibversusclungcancer:arandomized,multicenter,open-label,phaseⅢtrial[J].SignalTransductTargetTher,8(1):301.DOI:10.1038/s41392-023[31]ShawAT,KimTM,CrinoL,etal.controlled,open-label,phase3trial[J].LancetOncol,2017,18(7):874-886.DOI:[32]NovelloS,MazièresJ,OhU,etal.AlectiniOncol,2018,29(6):1409-1416.DOI:10.1093/annonc/mdy121.efficacy,safetyandtargetedgenomicsequen[34]Wolf),HellandA,OhI,etal.FinalefficacyandphaseⅢALURstudyofalectungcancer[J].ESMOOpen,2022,7(1):100333.DOL10.1016/j.esmoop.2021.100333.[35]YangJC,LiuG,LuS,etal.BrigatinibVersusAlectinibinCrizotinib:ResultsofPhase3ALTA-3Trial[JASCEND-6[J].LungCancer,2020,150:240-246.DOI:10.1016/j.lungcan.2020.10.0pretreatedpatientswithALK[39]YangY,Zhou),Zhou),etal.Efficacy,safety,andbiomALK-positivenon-smalDOI:10.1016/S2213-2600(19)30252-8.[40]GettingerSN,HuberRM,KimDW,etal.Long-termefficacyandsafetyofbaninternational,multicentre,open-label18(12):1590-1599.DOI:10.1016/S1470-2045(17[42]SolomonBJ,BesseB10.1016/S1470-2045(18[43]LuS,ZhouQLiuX,e[45]ShiY,Fang),HaoX,etal.SaSignalTransductTargetTher,2022,7(1):25.DOI:10.1038/s41392-021[46]ShiY,ChenJ,ZhangH,etal.EfficacyandMed,2023,21(1):72.DOI:10.1186/s12916-023-02738-5.[48]YangJI,Zhoul,ChengY,etal.SAF-189safirst-in-humanphase1/2,multicenterstudy[].JClinOncol,2022,40[49]ZhaoH,MaY,YangN,etal.First-in-human,multicenterphadvancedALK-positivenon-sSci,2018,109(9):2863-2872.DOI:10.1111/cas.13721.inalectinibrefractoryALK-positivenonsquamousn2022,15(1):204.DOI:10.3390/cancer[52]NishioM,Yoshidatreatedwithalectinibandothertyrosinekinaseinhibitors:outcomesofthephase2J-ALTAtrial[J].JT[54]ShiY,HuX,LiX,etal.Efficacya