甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片包衣处方的优化及减肥顾客档案本

PAGEPAGE１甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片包衣处方的优化摘要目的：制备甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵片，对其包衣液的处方进行优化筛选。方法：通过单因素试验考察包衣液处方对药物体外释放的影响，采用正交设计优化筛选包衣处方。结果：PEG-1500、DBP的用量及包衣膜的厚度对制剂的释放均有显著影响，通过正交设计优化筛选的最佳包衣处方为PEG-1500:25%，DBP:15%，包衣增重4%。结论：按最佳处方制得的甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵片在12h内可稳定释药。关键词：甲磺酸倍他司汀；微孔渗透泵片；包衣处方；正交设计CoatingprescriptionoptimizationofBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptabletswithOrthogonalDesignABSTRACTOBJECTIVE：ToprepareBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptablets,andtooptimizetheformulation.METHODS：Toinvestigatetheeffectofcoatingprescriptionondruginvitroreleasebysinglefactorexperiment.AndtheoptimalformulationofBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptabletswasselectedviatheorthogonaldesign.RESULTS：ThedosagesofPEG-1500、DBP,andcoatinglevelwereallfoundtohavegreateffectontheinvitroreleaseofdrug,theoptimizedcoatingformulationarePEG-1500:25%,DBP:15%,andcoatingincreases4%onweight,selectedviatheorthogonaldesign.CONCLUSION：TheBetahistineMesilatecontrolledporosityosmoticpumptabletswithoptimizedformulationcanachieveconstantreleasein12hours.KEYWORDS：BetahistineMesilate;Controlledporosityosmoticpumptablets;Coatingprescription;OrthogonalDesign甲磺酸倍他司汀是由日本卫材株式会社独家研制和开发的用于眩晕治疗和平衡障碍的药物[1]，是一种组胺类药物，通过激动组胺HI受体而发挥拟组胺作用。能特异性增加大脑、脑干内血液循环及内耳微循环，消除内淋巴水肿，可治疗各种疾病引起的头晕和眩晕，主要用于以治疗梅尼埃病，梅尼埃综合症和外周性眩晕症伴发的眩晕和平衡障碍。据报导其疗效显著，目前在世界上许多国家已被临床广泛使用。市售甲磺酸倍他司汀片为普通片剂，每日需服药三次，本文将其制成控释片，减少给药次数，提高患者顺应性。1仪器与试药1.1仪器TU-1800SPC紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司），ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂），TDP-1.5单冲压片机（中国吉首市中诚制药机械厂），BY-300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）1.2试药甲磺酸倍他司汀渗透泵片芯（自制），乙酸纤维素（国药集团化学试剂有限公司），甘露醇（分析纯，天津市东丽区天大化学试剂厂），聚乙烯比咯烷酮k30（PVPk30，博爱新开源制药有限公司），聚乙二醇1500（PEG-1500，北京国人逸康科技有限公司），邻苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化学试剂厂），丙酮（分析纯，天津市登峰化学试剂厂）2方法与结果2.1方法2.1.1甲磺酸倍他司汀渗透泵片的制备将原料药与各辅料分别过80目筛，按等量递加法混合均匀，以10%PVP无水乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛制湿颗粒，50℃将乙酸纤维素，致孔剂PEG-1500和增塑剂DBP加入溶剂（丙酮:水=20:1），混合均匀作为包衣液。将片芯置于包衣锅内，进行包衣，包衣锅转速为40r·min-1，片床温度40～50℃，当包衣增重达到要求后，将包衣片于50℃2.1.2标准曲线的制备精密称取干燥至衡重的甲磺酸倍他司汀10.15mg,置于100mL容量瓶中，用0.1mol·L-1的HCl溶液溶解稀释至刻度，摇匀，作为储备液，精密吸取1mL，2mL，4mL，6mL，10mL储备液，于50mL容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，在261nm波长处测定其吸光度(A)，以浓度(C)对吸光度(A)进行线性回归，得回归方程C=45.143A-0.2377（R2=1），结果表明，甲磺酸倍他司汀浓度在2.03μg·mL-1～20.30μg·mL-12.1.3体外释放度的测定[2]根据2005年版《中国药典》“释放度测定法第一法”，以0.1mol·L-1HCl溶液500mL为释放介质，温度为37℃，转速为100r·min-1，分别在2,4,6,8,10,12h各取样5mL(同时补充同温度释放介质5mL)，0.45μm2.2结果2.2.1PEG-1500用量的选择固定配方中的其它组分，以PEG-1500为致孔剂，包衣液中PEG-1500的用量分别为醋酸纤维素重量的10%、20%、30%，对微孔渗透泵片进行释放度试验，考察PEG-1500不同用量对制剂体外释药行为的影响。结果见图1。由图1可见，随着PEG-1500用量的增加，药物释放加快，显示PEG-1500的用量对药物制剂的释放有显著影响。图1PEG-1500用量对累积释药百分率的影响Fig1EffectsofdifferentdosagesofPEG-1500oncumulativeratesofdrugrelease2.2.2DBP用量的选择固定配方中的其它组分，以DBP为增塑剂，包衣液中DBP的用量分别为醋酸纤维素重量的10%、20%、30%，对微孔渗透泵片进行释放度试验，考察DBP不同用量对制剂体外释放行为的影响。结果见图2。由图2可见，随着DBP用量的增加，药物释放减慢，其中30%的处方与10%、20%的差别尤为明显，显示DBP的用量对药物制剂的释放有显著的影响。图2DBP用量对累计释放百分率的影响Fig2EffectsofdifferentdosagesofDBPoncumulativeratesofdrugrelease2.2.3包衣增重的选择以片芯增重百分比计算衣膜的厚度，包衣增重分别为片芯重量的2%、4%、6%时，进行释放度试验，考察不同包衣增重对制剂体外释放行为的影响。结果见图3。由图3可见，随着包衣膜增重的增加，药物释放减慢，显示包衣膜的厚度对制剂的释放有显著影响。图3包衣膜增重对累积释药百分率的影响Fig3Effectsofdifferentcoatingweightsoncumulativeratesofdrugrelease2.2.4正交设计优化包衣液处方单因素考察试验表明，在试验考察的范围内，PEG-1500，DBP的用量及包衣膜厚度对甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵片的体外释放行为均有影响。故将片芯处方固定，以上3因素分别设置3个水平，根据正交实验设计表L9(34)安排实验，见表1。制备微孔渗透泵片，进行体外释放度试验。采用公式(1)所示的综合评分方法进行评分[5]，L越小，释药效果越好。其中Pn表示n时间点(h)时的累积释药率(％)。试验结果见表2。L=|P2-17%|×1×100+|P6-50%|×1×100+|P12-90%|×1×100(1)表1正交设计因素水平表Table1FactorsandlevelsoftheOrthogonalTest水平因素PEG-1500的用量/%(A)DBP的用量/%(B)包衣增重/%(C)123152025101520345表2正交设计处方优化结果Table2ResultsoftheOrthogonalTestTestNOABCL111135.42212218.81313338.33421212.73522323.43623131.44731310.8483219.96933210.67j30.85319.66325.607j22.53317.40014.070j10.49026.81324.200R20.3639.41311.537由表2直观分析结果可知，影响因素的主要次序为A＞C＞B，确定最佳处方为A3B2C2根据最佳处方制备甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片3批，依照释放度测定方法，测定体外释放度，平均释放曲线见图4。可见该处方制的甲磺酸倍他司汀微孔渗透泵控释片在0～12h呈现较好的零级释放特征（r=0.9903）,12h累积释药百分率达到90%以上。图4最佳处方体外释放曲线Fig4Thedrugreleaseprofileoftheoptimalformulation3讨论渗透泵片是以系统内外渗透压差为主要释药动力的控释制剂，微孔渗透泵片是通过膜上水溶性物质遇水（或消化液）溶解产生释药小孔，使药物释放。此法工艺简单易行，常用的致孔剂有糖类（如山梨醇），亲水性高分子（如PVP、PEG）等[6]，本文以PEG-1500为致孔剂。在包衣液中加入适量的增塑剂可以调节衣膜的柔韧性，通透性及抗张强度。增塑剂有疏水性（如DBP,DEP）和亲水性（PEG类）两种，由于亲水性增塑剂溶于水性溶剂而影响衣膜的通透性及柔韧性，故本文采用疏水性增塑剂DBP。通过试验可知衣膜的组成及厚度可明显的影响药物释放，包衣膜中加入不同量的PEG-1500和DBP，可影响包衣膜的通透性及柔韧性，从而控制药物的释放。本实验通过正交设计得到了最佳包衣膜处方，试验结果表明，该处方制得的微孔渗透泵片，体外释放较完全，较符合零级释放特征。参考文献[1]段京莉,严宝霞,等.国产甲磺酸倍他司汀片剂与其进口片人体生物等效性[J].中国临床药理学杂志，2003,19(1):42–45.[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：化学工业出版社,2005，附录73–75.[3]何黎黎,龚涛,等.阿魏酸钠微孔渗透泵控释片的包衣对体外释药的影响[J].华西药学杂志，2006,21(3):218–221.[4]何凤慈，陈亮，宋宏宇．度米芬渗透泵片的研制[J]．中国药房，2005，16(22)：1697–1699.[5]尹飞，李威，潘卫三.盐酸二甲双胍渗透泵控释片的制备及体外释放度考察[J].实用药物与临床，2009,12(3):194-196.[6]黎洪珊，柳翠敬.渗透泵制剂的研究进展[J].国外医药—合成药生化药制剂分册,1999,20(1):9–13.聚美体雕瘦身顾客档案请你真实填写，以便我们更好的为你服务。姓名：________性别：_____年龄：________电话：________出生：___年___月___日减肥类型：_______有无病史：___________减肥疗程：________是否服药：_______您目前的体重：________斤您的标准体重:______斤您目前超重：______斤第一项：您为什么会发胖？产后/药物/遗传/喜欢甜食油炸/三餐不规律暴饮暴食(食量大)/情绪困扰/内分泌失调/结扎等第二项：你迫切减肥的理由是什么？1您为什么想减肥的第一理由是____________________________2您为什么想减肥的第二理由是____________________________3您为什么想减肥的第二理由是____________________________第三项：如果您不改变现在的饮食习惯将会有什么可怕的后果？高血压/高血脂/脑血栓/糖尿病/脂肪肝第四项：肥胖的时间：一年/两到三年/三到八年/八年以上/从小就胖第五项：我