第7章-筛检与诊断试验的设计与评价

Page1第7章筛检与诊断试验的

设计与评价Chapter7DesignandEvaluationofScreening&DiagnosticTestPage2Content概述试验方法的建立筛检和诊断试验的评价指标筛检和诊断试验判断标准的确定提高试验效率的方法Page3第一节概述Section1IntroductionPage4提前期临床期易感期临床前期临床前不可检出期临床前可检出期暴露疾病发生筛检出疾病出现症状诊断治疗结局筛检可查出疾病

如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后

图7-1疾病自然史和筛检示意图Page5(一)概念运用快速简便的试验或其他手段，从表面健康的人群中发现那些未被识别的可疑病人或有缺陷者将一般人群中可能有病或缺陷但表面健康的个体与可能无病者鉴别开来它是从一般人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断一、筛检(screening)第一节概述Page6第一节概述Page7一、筛检

(二)类型(typeofscreening)1.按筛检对象的范围整群筛检（massscreening）普查（患/发病率很高的情况）选择性筛检（selectivescreening）高危人群2.按筛检项目的多少单项筛检（singlescreening）一种筛检试验筛检一种疾病多项筛检（multiplescreening）多项筛检试验筛检一种疾病第一节概述Page8一、筛检

(二)类型(typeofscreening)

cont.3.按筛检的目的治疗性筛检（therapeuticscreening）子宫颈癌筛检，发现早期病变者，给予手术治疗预防性筛检（preventivescreening）高血压筛检4.按筛检组织的方式主动性筛检（activescreening）宣传、动员群众到筛检服务地点进行检查机会性筛检（opportunisticscreening）日常医疗服务与目标疾病筛检相结合第一节概述Page9一、筛检

(三)目的(objectiveofscreening)1.早期发现病人在外表健康的人群中发现可能患有某病的个体，并进一步进行确诊和早期治疗，实现二级预防（“三早”）2.筛检高危人群发现人群中某些疾病的高危个体，并从病因学的角度采取措施，以减少达到疾病的发生，降低疾病的发病率，达到一级预防的目的3.研究疾病的自然史识别疾病的早期阶段，帮助了解疾病的自然史4.开展流行病学监测定期对人群进行筛检，发现隐性感染者，揭示疾病的“冰山现象(Icebergphenomenon)”（参见P176）第一节概述Page10二、诊断

(一)筛检试验与诊断试验的区别

筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人病人或筛检阳性者目的把可能患有某病的个体与可能无病者区分开来把病人与可疑有病但实际无病的人区分开来要求快速、简便、安全，有高灵敏度

复杂、准确性和特异度高费用经济、简单、廉价一般花费较高处理阳性者须进一步作诊断试验以确诊阳性者要随之以严密观察和及时治疗第一节概述Page111.诊断疾病2.筛检无症状的病人3.疾病的随访4.判断疾病的严重性5.估计疾病的临床过程及其预后6.估计对治疗的反应7.测定对治疗的实际反应二、诊断

(二)诊断试验的用途第一节概述Page12三、筛检的应用原则

(一)筛检试验的应用条件第一节概述1.有较高的特异度和灵敏度，能有效区别病人和非病人2.试验方法要快速、简单、易行、廉价、易接受3.试验方法安全、可靠，尽可能减少痛苦筛检试验应具备的五个特征快速、简单、廉价、可接受、安全Page13三、筛检的应用原则

(二)筛检的应用原则1.筛检的疾病是当地的重大公共卫生问题，患病率高，人群危害大，不控制将会造成严重后果2.对筛检的疾病有进一步确诊的方法和条件3.有效的治疗方法，即不适用于易诊断但无治疗方法的疾病4.明确该病的自然史5.有较长的潜伏期（传染病）或临床前期（慢性病），便于筛检出更多的病例6.适当的筛检技术7.应考虑筛检成本与收益问题第一节概述Page14三、筛检的应用原则

(三)筛检的最基本条件1.适当的筛检方法2.确诊方法3.有效的治疗手段第一节概述Page15三、筛检的应用原则

(四)伦理学问题(ethics)1.受试者知情同意2.有益无害3.公正平等三者缺一不可，否则将导致卫生资源浪费，给筛检试验阳性者带来生理和心理上的伤害等不良后果第一节概述Page16第2节试验方法的建立Section2SetupofscreeningtestPage17新建筛检试验的评价方法将待评价的筛检试验与诊断目标疾病的标准方法，即“金标准”(goldstandard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值目标人群患者非患者真阳性A假阴性C假阳性B真阴性D金标准筛检试验第二节试验方法的建立Page18一、选择“金标准”金标准（goldstandard）也称为标准诊断，指当前临床医学界公认的诊断某疾病最可靠的标准，能正确地将有病和无病者区分开来的一种试验方法，是待研究方法的参照标准不同的疾病有不同的“金标准”常用金标准活检、手术发现、微生物培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果第二节试验方法的建立Page19二、确定试验指标第二节试验方法的建立(一)主观指标由被诊断者的主诉而确定的指标易受被诊断者的主观影响(二)半客观（或半主观）指标根据诊断者的感觉而加以判断的指标不同诊断者易出现不同的主观判断(三)客观指标用客观仪器加以测量的指标不依赖主观意识判断，比较可靠Page20三、选择受试对象原则受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群病例组金标准确诊的患有目标疾病的各种临床类型的病例对照组金标准证实未患有目标疾病者但患有与目标疾病易产生混淆的疾病正常人一般不宜纳入对照组第二节试验方法的建立Page21四、确定样本量影响因素试验的灵敏度和特异度筛检——高灵敏度诊断——高特异度容许误差δ，一般为0.05～0.10第一类错误概率(

值)，一般为0.05第二节试验方法的建立降低漏诊率（假阴性率）降低误诊率（假阳性率）Page22四、确定样本量(cont.)当灵敏度和特异度均接近50%时，样本率分布趋于正态，计算公式p

为灵敏度——计算病例组所需样本量p

为特异度——计算对照组所需样本量当灵敏度或特异度小于20%或大于80%时，样本率分布呈偏态，需对率进行平方根反正弦转换第二节试验方法的建立Page23四、确定样本量(cont.)例待评价的筛检试验的估计灵敏度为75%，估计特异度55%，试计算病例组和对照组样本量设

=0.05，

=0.08，则评价该筛检试验，病例组样本量为113例，对照组样本量为149例第二节试验方法的建立Page24第3节筛检和诊断试验的

评价指标Section3Measuresofscreening&diagnostictestPage25评价指标

真实性（不受患病率影响）灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率、约登指数、阳性似然比、阴性似然比

可靠性标准差、变异系数、符合率、Kappa值

效益（受患病率、灵敏度、特异度影响）阳性预测值、阴性预测值第三节筛检和诊断试验的评价指标Page26评价结果整理表试验金标准合计患者非患者阳性真阳性A假阳性BA+B阴性假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DA+B+C+D表7-1试验结果评价表第三节筛检和诊断试验的评价指标漏诊误诊Page27一、真实性（validity）概念真实性，又称准确性、效度，指测量值与实际值符合的程度，是指将病人和正常人正确区分开的能力评价指标1.灵敏度与假阴性率2.特异度与假阳性率3.约登指数（正确指数）4.阳性似然比与阴性似然比第三节筛检和诊断试验的评价指标Page28一、真实性（validity）

1.灵敏度与假阴性率1)灵敏度(sensitivity，SE)又称真阳性率(truepositiverate)，是指将实际有病的人正确地判断为病人的能力反映筛检试验发现病人的能力筛检试验金标准合计患者非患者阳性真阳性ABA＋B阴性假阴性CDC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page29一、真实性（validity）

1.灵敏度与假阴性率2)假阴性率(falsenegativerate，FNR)又称漏诊率，指实际有病者而被判定为非病者的百分比反映筛检试验漏诊病人的情况筛检试验金标准合计患者非患者阳性真阳性ABA＋B阴性假阴性CDC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page30一、真实性（validity）

2.特异度与假阳性率1)特异度(specificity，SP)又称真阴性率(truenegativerate)，是指将实际未患某病的人正确地判断为非病人的能力反映筛检试验确定非病人的能力筛检试验金标准合计患者非患者阳性A假阳性BA＋B阴性C真阴性DC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page31一、真实性（validity）

2.特异度与假阳性率2)假阳性率(falsepositiverate，FPR)又称误诊率，是指实际无病者而被判定为有病者的百分比反映筛检试验误诊病人的情况筛检试验金标准合计患者非患者阳性A假阳性BA＋B阴性C真阴性DC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page32一、真实性（validity）

3.约登指数（Youden’sindex）概念又称正确指数，灵敏度与特异度之和减去1表示筛检方法发现真正病人与非病人的总能力取值范围0～1指数越大，真实性越好第三节筛检和诊断试验的评价指标Page33一、真实性（validity）

4.似然比（likelihoodratio,LR）概念有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值全面反映筛检试验的诊断价值只涉及灵敏度与特异度，不受患病率的影响种类阳性似然比阴性似然比第三节筛检和诊断试验的评价指标Page34一、真实性（validity）

4.似然比（likelihoodratio,LR）(1)阳性似然比(positivelikelihoodratio,＋LR)筛检结果的真阳性率(患者组)与假阳性率(非患者组)之比反映筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大筛检试验金标准合计患者非患者阳性真阳性A假阳性BA＋B阴性CDC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page35一、真实性（validity）

4.似然比（likelihoodratio,LR）(2)阴性似然比(negativelikelihoodratio,－LR)筛检结果的假阴性率(患者组)与真阴性率(非患者组)之比反映筛检试验错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大筛检试验金标准合计患者非患者阳性ABA＋B阴性假阴性C真阴性DC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page36一、真实性（validity）

4.似然比（likelihoodration,LR）似然比与筛检试验的关系阳性似然比（＋LR）越大，筛检试验越好阴性似然比（－LR）越小，筛检试验越好通常选择阳性似然比较大的方法第三节筛检和诊断试验的评价指标Page37例70例糖尿病患者及510例非糖尿病者在口服葡萄糖2小时后进行血糖试验，若以血糖≥6.1mmol/L为筛检阳性界值，其检测结果为70例糖尿病患者中62例阳性；510例非糖尿病者中348例阴性1)列出表格2)试评价该筛检试验的真实性第三节筛检和诊断试验的评价指标A+CDAB+DPage38例筛检血糖水平(≥6.1mmol/L)金标准合计患者非患者阳性62162224阴性8348356合计70510580表7-2血糖试验结果(1)列表第三节筛检和诊断试验的评价指标Page39例筛检血糖水平(≥6.1mmol/L)金标准合计患者非患者阳性62162224阴性8348356合计70510580表7-3血糖试验结果(2)计算Page40二、可靠性（reliability）概念可靠性又称可重复性（repeatability）、信度或精密度指在完全相同的条件下，重复进行某项试验时获得相同结果的稳定程度评价指标1.标准差和变异系数2.符合率与Kappa值第三节筛检和诊断试验的评价指标Page41二、可靠性（reliability）

1.标准差和变异系数标准差衡量观察值变异程度变异系数描述观察值相对离散程度标准差和变异系数的值越小，表示可靠性越好，精密度越高第三节筛检和诊断试验的评价指标Page42二、可靠性（reliability）

2.符合率与Kappa值(1)符合率(agreement/consistencyrate)又称观察一致率，是筛检试验结果与标准诊断结果相同的人数占总受检人数的比例筛检试验金标准合计患者非患者阳性ABA＋B阴性CDC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page43二、可靠性（reliability）

2.符合率与Kappa值(2)Kappa值筛检试验金标准合计患者非患者阳性ABR1阴性CDR2合计C1C2N第三节筛检和诊断试验的评价指标Page44(二)可靠性（reliability）

2.符合率与Kappa值(2)Kappa值取值范围：－1～＋1Kappa＜0：观察一致率小于机遇所致一致率Kappa=－1：两结果完全不一致Kappa＝0：观察一致率完全由机遇所致Kappa＞0：观察一致率大于机遇所致一致率Kappa＝1：两结果完全一致根据Kappa值判断一致性强度Kappa＞0.75，一致性好0.40≤

Kappa≤

0.75，一致性中等Kappa＜0.40，一致性差第三节筛检和诊断试验的评价指标Page45例筛检血糖水平(≥6.1mmol/L)金标准合计患者非患者阳性62162224阴性8348356合计70510580表7-3血糖试验结果(2)计算符合率、Kappa值该项筛检试验与金标准的符合率为70.7%，两种检验方法的一致性差（Kappa=0.291＜0.40）Page46二、可靠性（reliability）影响试验可靠性的因素与控制措施1.试验条件的影响测量仪器不稳定等控制：严格规定试验条件2.观察者血压测量者的不一致性控制：培训观察者3.受试对象生物学变异血压在一天内不同时间的测量值存在变异控制：规定统一的测量时间、条件等第三节筛检和诊断试验的评价指标Page47三、效益（effectiveness）1.预测值（predictivevalue）概念又称诊断价值，表示试验能做出正确判断的概率，也表示试验结果的实际临床意义应用筛检结果来估计受检者患病和不患病可能性大小种类阳性预测值阴性预测值第三节筛检和诊断试验的评价指标Page48(一)预测值（predictivevalue）

1.阳性预测值（positivepredictivevalue）概念指筛检试验阳性者(A+B)患目标疾病的可能性试验阳性结果中真正患病（真阳性）的比例筛检试验金标准合计患者非患者阳性ABA＋B阴性CDC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page49(一)预测值（predictivevalue）

2.阴性预测值（negativepredictivevalue）概念指筛检试验阴性者(C+D)不患目标疾病的可能性试验阴性结果中真正不患病（真阴性）的比例筛检试验金标准合计患者非患者阳性ABA＋B阴性CDC＋D合计A＋CB＋DN第三节筛检和诊断试验的评价指标Page50例筛检血糖水平(≥6.1mmol/L)金标准合计患者非患者阳性62162224阴性8348356合计70510580表7-2血糖试验结果计算阳性预测值、阴性预测值该筛检试验灵敏度(88.6%)较高，其阴性预测值(97.8%)较高但特异度(68.2%)较低，其阳性预测值(27.7%)较低筛检试验的灵敏度越高，则阴性预测值越高筛检试验的特异度越高，则阳性预测值越高Page51(二)影响预测值的因素阳性预测值、阴性预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系，根据Bayes定理可用以下公式表示第三节筛检和诊断试验的评价指标注：图中实线为阳性预测值曲线，虚线为阴性预测值曲线第三节筛检和诊断试验的评价指标Page53表7-3在灵敏度、特异度和患病率不同水平时某人群糖尿病筛检的结果患病率(%)

灵敏度(%)特异度(%)筛检结果金标准

合计阳性预测值(%)阴性预测值(%)患者非患者505050＋2502505005050－250250500合计5005001000205050＋1004005002080－100400500合计2008001000209050＋1804005803195－20400420合计2008001000205090＋100801805688－100720820合计2008001000一定降低降低升高升高降低降低升高一定第三节筛检和诊断试验的评价指标Page54预测值与诊断价值的关系阳性预测值越大，则以阳性结果诊断疾病的正确率越大阴性预测值越大，则以阴性结果排除非病人的正确率越大若某项筛检试验的阳性预测值和阴性预测值均较大，则其诊断价值较好，可信度较高第三节筛检和诊断试验的评价指标Page55第4节筛检和诊断试验

判断标准的确定Section4Setcut-offpointforscreening&diagnostictestPage56筛检试验阳性结果截断值的确定对筛检试验测得的观察值进行界定，即正常与异常，以区分某人可能“已患”或“未患”某病，也就是划分该试验阳性与阴性的标准如何确定筛检试验阳性结果的截断值（cutoffpoint）或临界点，与筛检试验测得病人与非病人的观察值的分布有关第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page57(一)灵敏度和特异度的关系灵敏度和特异度均可达到100%灵敏度和特异度均可达到100%灵敏度和特异度不可能同时达到100%灵敏度达到100%假阳性率(误诊率)较高特异度达到100%假阴性率(漏诊率)较高第四节筛检和诊断试验判断标准的确定CDEPage58(二)确定判断标准的原则根据观察值分布图确定临界点需考虑的情况1.如果灵敏度和特异度同等重要，临界点定在交界处2.如果假阳性者作进一步诊断的费用太高，可将临界点向右移，以提高特异度3.疾病的预后不严重，且诊疗方法不理想，临界点右移，以提高特异度4.疾病的预后差，漏诊病人可能带来严重后果，且目前又有可靠的治疗方法，则临界点向左移，以提高灵敏度第四节筛检和诊断试验判断标准的确定CDEPage59(三)确定判断标准的方法1.均数加减标准差法正态分布的计量资料，如2.百分位数法任何分布的计量资料，更适用于偏态分布，如P2.5～P97.53.根据实际情况人为确定判断标准基于病例和正常人的分布曲线4.受试者工作特征曲线第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page60(三)确定判断标准的方法受试者工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC曲线）以真阳性率（灵敏度）为纵轴，假阳性率（1－特异度）为横轴作图得出的曲线曲线上的任意一点代表某项筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度值反映灵敏度和特异度的关系决定最佳临界点曲线上距离左上角最近的点，其对应的灵敏度和特异度均相对最优，漏诊和误诊之和最小第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page61糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布餐后2小时血糖（mg/100ml）灵敏度（％）特异度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0例第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page62绘制ROC曲线步骤1.假阳性率（1－特异度）为横轴，真阳性率（灵敏度）为纵轴2.用各个诊断点对应的灵敏度和假阳性率在图中作出散点3.用直线连接各相邻两点构建曲线，该曲线称为受试者工作特征曲线（ROC曲线）第四节筛检和诊断试验判断标准的确定特异度(%)0100假阳性率(误诊)假阴性率(漏诊)0100Page63ROC曲线的特征1.ROC曲线一定通过(0,0)和(1,1)两点(0,0):灵敏度为0

特异度为1(1,1):灵敏度为1

特异度为02.诊断试验完全无价值时（灵敏度=假阳性率），是一条从原点到右上角的对角线，这条线称为机会线(1,1)(0,0)第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page64ROC曲线的特征(cont.)3.ROC曲线一般位于机会线的上方离机会线越远，诊断准确度越高最好的诊断试验的ROC曲线从原点垂直上升至左上角，然后水平到达右上角第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page65ROC曲线也可用来比较两种或多种筛检试验的诊断价值。除了直观比较的方法外，还可计算ROC曲线下的面积。ROC曲线第四节筛检和诊断试验判断标准的确定Page66第5节提高试验效率的方法Section5Improveefficiencyofscreening&diagnostictestPage67提高试验效率的方法1.选择患病率高的人群（即高危人群）2.选用高灵敏度的筛检试验3.采用联合试验第五节提高试验效率的方法Page68联合试验概念在实施筛检时，可采用多项筛检试验检查同一受试对象，以提高筛检的灵敏度或特异度，增加筛检的收