人卫版药理第13章-利尿药

利尿药第十三章Diuretics学习要求掌握内容：

1.呋噻米、氢氯噻嗪、螺内酯及甘露醇的药理作用、适应证、禁忌证及主要不良反应。

2.螺内酯及氨苯蝶啶的临床应用及不良反应特点。熟悉内容：袢利尿药、噻嗪类利尿药、保钾利尿药和渗透性利尿药（脱水药）的作用机制，各类代表药的体内过程。了解内容：

1.利尿药的概念及分类、脱水药的概念。

2.碳酸酐酶抑制药的药理作用、适应证。

概述利尿药的含义是一类选择性作用于肾脏，通过抑制肾小管对电解质的重吸收，并进而减少水的重吸收，增加水和电解质的排泄，使排尿量增多，以消除水肿和某些非水肿性疾病的药物。第一节

肾脏泌尿生理及利尿药的作用部位

（利尿药作用的生理学基础）65–70%Na+被重吸收30–35%Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收乙酰唑胺噻嗪类螺内酯、氨苯蝶啶肾小管各段功能和利尿药作用部位髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+肾皮质肾髓质肾皮质肾髓质K+尿的生成是通过三个环节实现的

第一环节：肾小球的滤过。第二环节：肾小管和集合管的重吸收。第三环节：肾小管和集合管的分泌。（一）肾小球的滤过血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其它成分均被肾小球滤过而生成原尿量（约180L/d)

。正常成年人每日终尿量1～2L，约99%的原尿在肾小管被重吸收。称为“球管平衡机制”正常成年人肾小球滤过率:125ml/min。不同物质通过肾小球滤过膜的能力物质分子量有效半径（nm）滤过能力水180.11Na+230.141尿素600.161葡萄糖1800.361蔗糖3420.441菊糖55001.480.98肌球蛋白170001.950.75卵白蛋白430002.850.22血红蛋白680003.250.03血浆蛋白690003.55＜0.01（二）肾小管的重吸收1.近曲小管：

原尿约60–70%Na+在此段被重吸收；约90%的NaHCO3和40%NaCl，以及60%的水在此段被重吸收。

Na+在近曲小管被重吸收的过程（1）近曲小管管壁细胞基底侧膜上有大量的Na+泵，Na+泵水解ATP释放能量，将胞内的Na+泵出至组织间液。使管壁细胞与小管液之间形成Na+的电化学梯度。（2）小管液Na+以电化学梯度为动力，进入肾小管上皮细胞。

①主要以H+—Na+

交换方式转运

②Na+—Cl-同向转运（3）随着Na+被重吸收，组织间液Na+浓度升高，渗透压升高，水随之被重吸收。乙酰唑胺噻嗪类螺内酯、氨苯蝶啶皮质髓质髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-Na+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+肾小管上皮细胞H+的来源碳酸酐酶（AC）

H2O+CO2

H2CO3

H++HCO3-

Na+X-X:氯离子、葡萄糖、氨基酸乙酰唑胺噻嗪类螺内酯、氨苯蝶啶皮质髓质髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+乙酰唑胺

碳酸酐酶（AC）H+生成减少

管腔上皮细胞膜H+—Na+交换

Na+重吸收2.髓袢：（1）髓袢降支细段：此段，只重吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动，通过水通道蛋白被重吸收。目前无利尿药影响该过程。（2）髓袢升支粗段：

原尿中约35%的Na+在此段被重吸收。

①此段对水的通透性很低，水不被重吸收。②此段管壁细胞基底侧膜上有大量的Na+泵，Na+泵水解ATP释放能量，将胞内的Na+泵出至组织间液。使管壁细胞与小管液之间形成Na+的电化学梯度。

③以电化学梯度为动力，管腔液中NaCl的再吸收依赖管腔膜Na+-K+-2Cl-共同转运入组织间隙。K+返回管腔，造成管腔内外正负电压差，管腔内Na+、Ca2+、Mg2+以电压差为动力，重吸收入组织间隙。

Na+

、

Ca2+、Mg2+④此段离子被大量重吸收入组织间隙，管腔液形成了几无溶质的低渗净水，称为“肾脏对尿液的稀释功能”，髓质则成高渗状态，当管腔液流经集合管时，靠管腔内外的渗透压差，水分被大量重吸收，称为“肾脏对尿液的浓缩功能”。使形成的原尿的99%被重吸收后，形成的终尿仅有1—2L。用冰点降低法观测到肾脏从皮质到髓质渗透压逐渐升高,且髓质越厚渗透压越高,对尿液的浓缩能力越强.例如,沙鼠可产生20倍的浓缩尿,而人可产生4～5

倍的浓缩尿.该段原尿中约9%的Na+重吸收方式：Na+-K+交换

Na+-Cl-同向转运

H+

-Na+交换3.远曲小管和集合管：第二节

利尿药的分类及常用利尿药

（影响电解质转运的

利尿药的分类）65–70%Na+被重吸收30–35%Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收碳酸酐酶抑制药噻嗪类保钾利尿药肾小管各段功能和利尿药作用部位髓袢袢利尿药袢利尿药H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+肾皮质肾髓质肾皮质肾髓质K+利尿药的分类(一)袢利尿药高效利尿药呋噻米（速尿）furosemide依他尼酸（利尿酸）ethacrynicacid布美他尼bumetanide(二)噻嗪类利尿药中效利尿药氢氯噻嗪hydrochlorothiazide(三)保钾利尿药低效利尿药螺内酯antisterone氨苯蝶啶triamterene氯噻嗪chlorothiazide碳酸酐酶抑制药

乙酰唑胺acetazolamide(四)渗透性利尿药脱水药甘露醇mannitol山梨醇sorbitol高渗葡萄糖hypertonicglucosesolution一、高效利尿药（袢利尿药）

常用药物：呋噻米（呋喃苯胺酸，速尿）；

依他尼酸（利尿酸）；布美他尼

上述药物化学结构各不相同，但其作用部位、作用机制、不良反应和临床用途基本相似。利尿作用

作用特点：迅速、强大、短暂作用部位：髓袢升枝粗段髓质部和皮质部。

作用机理：

抑制髓袢升枝粗段Na+-2Cl--

K+共同转运载体（与Cl-共同竞争该载体的Cl-结合部位），使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释和浓缩功能。【药理作用】2.扩张血管（1）扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量。（2）扩张小静脉，降低左心室充盈压，减轻肺水肿。扩张血管机制可能与促进前列腺素E合成，抑制其分解有关。与利尿无明显关系。【临床用途】1.心、肝、肾性严重水肿2.急性肺水肿和脑水肿：治疗急性肺水肿机理：

①舒张血管→外周阻力↓→心脏负荷↓②利尿→血容量↓→回心血量↓→左室舒张末期压↓治疗脑水肿机理：由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于脑水肿的消除.3.急慢性肾功能衰竭4.加速毒物排出5.高血钾症和高血钙症：增加钾排出,抑制Ca2+的重吸收,降低血钾和血钙。【体内过程】口服（po.）30min显效，1—2h达峰，维持4—6h.

静脉注射（iv.）5min显效，30min达峰，维持2—3h.

与血浆蛋白结合，经近曲小管有机酸转运系统分泌至管腔，从而到达作用部位发挥药效。以原型随尿排出。【不良反应】1.水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。2.耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听N有损害的氨基甙类抗生素合用。3.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。4.高尿酸血症：与体内尿酸竞争排泄系统。5.过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性肾炎。偶致骨髓抑制。中效利尿药包括如下两类：

★

噻嗪类：由噻嗪环与磺酰胺基（－SO2NH2）组成。原型药物：氢氯噻嗪。

在基本结构的2、3、6位代入不同基团可得到一系列的衍生物：氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、利钠素、三氯噻嗪、氢苯噻嗪、环戊氯噻嗪、环戊甲噻嗪，等。

★其它类：无噻嗪环但有磺酰胺基（－SO2NH2）主要有：氯噻酮、吲达帕胺。二、中效利尿药（噻嗪类利尿药）【药理作用】1.利尿

特点：温和、持久。靶位：远曲小管近段Na+-Cl-共同转运子运。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）◆作用机理：抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收↓，从而影响肾脏的稀释功能。对浓缩功能无影响。2.抗利尿作用：

噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。

机制：因其排Na＋、Cl－，使血浆渗透压下降，病人渴感减轻而减少饮水量，使尿量减少。3.降压作用（基础降压药之一）

作用机制：

（1）初期用药，主要通过排Na+利尿，使血容量减少、心输出量减少，Bp下降。（2）用药3-4周后，因利尿排Na+：①血管平滑肌细胞内Na+减少，膜Na+-Ca2+交换减少，导致肌细胞内Ca2+含量减少，血管平滑肌舒张，Bp下降；②胞内Ca2+含量减少，又致血管平滑肌对缩血管物质反应性降低，血管张力减弱，Bp下降；③尚可诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PGE2等，使血管扩张，Bp下降。【临床用途】1.各种轻、中度水肿：首选。是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加2.高血压病：与其他降压药合用。3.尿崩症：可用于肾性尿崩症和垂体性尿崩症，以及高尿钙伴有肾结石者。

【不良反应】1.电解质紊乱：低血钾症较多见。2.代谢异常：

①血糖升高。抑制胰岛素的分泌，以及组织利用G.S减少→血糖↑，糖尿病患者应慎用。②高脂血症。TG、LDL↑，HDL↓，高脂血症患者不宜使用。③高尿酸血症。竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。3.偶见过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。简述噻嗪类利尿药的降压机制（1）初期用药，主要通过排钠利尿，使血容量减少、心输出量减少而降压（2）用药3-4周后，因利尿排钠，①血管平滑肌细胞内Na+减少，经Na+-Ca2+交换机制，使肌细胞内Ca2+含量减少，血管平滑肌舒张，Bp下降；②胞内Ca2+含量减少，又致血管平滑肌对缩血管物质反应性降低，血管张力减弱而降压；③尚可诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PGE2等，使血管扩张，血压下降。螺内酯氨苯喋啶作用部位：远曲小管和集合管远曲小管和集合管作用机制：醛固酮拮抗药非醛固酮拮抗药抑制Na+-K+交换作用特点：作用弱，起效慢，维持时间长用途：醛固酮增多的顽固性各种轻度水肿水肿，如肝硬化和肾病综合症水肿三、低效利尿药（保钾利尿药）螺内酯的不良反应：

1.头痛、困倦、精神紊乱

2.长期应用，可致高血钾症。

3.性激素样作用。

醛固酮（1）来源：肾上腺皮质球状带

（2）作用：促进远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，同时排出K+(排K+保Na+保水)

（3）作用机制：单纯扩散远曲小管和集合管醛固酮小管上皮细胞内胞浆内形成激素-受体复合物细胞核内调节特异mRNA转录醛固酮诱导蛋白醛固酮诱导蛋白功能：管腔膜Na+通道数量↑管基膜上Na+泵活动↑ATP的生成量↑醛固酮的调节A、血管紧张素ⅡB、血K+和血Na+浓度：

血K+浓度↑或血Na+浓度↓→肾上腺皮质球状带→醛固酮分泌↑

（一）渗透性利尿药的含义：指能提高血浆渗透压而使组织脱水的药物。（二）特点：①

i.V后迅速提高血浆渗透压。②易经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收，可在肾小管形成高渗透压而具有渗透利尿作用。③在体内不易被代谢。（三）药物：包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。四、渗透性利尿药（脱水药）甘露醇(20%的高渗水溶液)【药理作用】

1.脱水作用：作用强，静注能迅速提高血液渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生脱水作用。静滴后20min，颅内压显著下降，持续6～8h。