肿瘤治疗简介课件

肿瘤与癌症II治疗简介2016年12月5日ZeyunZhu1可编辑课件PPT肿瘤的流行病学癌症的治疗方法-化疗人类肿瘤研究发展历史癌症的治疗方法-放疗目录分子靶向药物NSCLC的临床治疗指南肿瘤种类

肺癌大肠癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病发达国家(排名)454.6(1)389.2(2)347.9(3)333.0(4)177.2(5)148.2(6)116.1(7)82.7(12)发展中国家205.9182.9224.2336.458.671.2121.8105.5发病数(

1000)男15.88.8<3.212.67.35.24.33.3百分比女4.79.218.48.4–<3.23.2<3.2常见肿瘤类型肿瘤的发病率在男女以及发展中国家和发达国家之间差别悬殊。肺癌在发达国家常见。多见于男性，和吸烟有关。大肠癌在发达国家的发病率最高，男女无明显差别。乳腺癌常见于妇女中，男性罕见。3肿瘤流行病调查全球－中国Incidence–Thenumberofnewcasesofaspecificdisease(peryear)Mortality–Thenumberofdeathsofaspecificdisease(peryear)WHO报道：2008年全球死亡总数5688万，而全球癌症死亡人数达758万，占所有死亡人数的13％导致癌症死亡的主要癌症种类为：肺138万/年胃76万/年肝70万/年结直肠65万/年乳腺48万/年4一万亿个细胞细胞数(对数)一个细胞1cm3肿块一公斤肿瘤临床不易察觉的肿块临床可诊断的最小肿块临床容易检测到的肿块致命的细胞数量时间肿瘤生长速度(Gompertzian曲线)-对数速度10121010108106104102100正常组织细胞的繁殖恰好达到机体生长、修复和新陈代谢的需要。肿瘤细胞的生长是以对数速度进行，它的生长、成熟和死亡偏离了机体的正常需要。正如Gompertzian曲线所显示的那样，当肿瘤在小到临床不易检测的时候，它的生长速度非常快。随着肿瘤的增大，其生长速度相对减慢。肿瘤细胞可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子对肿瘤的生长至关重要，缺少这种因子，肿瘤无法从现有的组织器官中获得血供。5肿瘤发生因素外界因素

1.化学致癌因素

2.物理致癌因素

3.生物性致癌因素内部因素1.遗传因素2.内分泌因素3.机体的免疫状态4.社会心理因素嚼食槟榔:口腔癌吸烟:肺癌芳香族化合物:膀胱癌亚硝基胺:胃癌黄曲毒素:肝癌曰光照射:皮肤癌放射性碘:甲状腺癌放射线照射:白血病石绵:间皮瘤、肺癌低纤饮食:大肠癌EB病毒:鼻咽癌、淋巴瘤B型肝炎病毒:肝癌人类乳头状瘤病毒:子宫颈癌埃及血吸虫:膀胱鳞状细胞癌雌激素：乳癌、子宫内膜癌6化学致癌因素：①亚硝胺类

这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤；②多环芳香烃类这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；③芳香胺类如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症；④烷化剂类如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；⑤氨基偶氮类如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌；⑥碱基类似物如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成；⑦氯乙烯目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；⑧某些金属如铬、镍、砷等也可致癌。生物性致癌因素：生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。1．肿瘤病毒：逆转录病毒：T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、成人T细胞白血病病毒（ATLV）和爱滋病病毒（HIV）等病毒。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌细胞DNA中发现有HBV病毒的碱基序列。HBV整合到细胞DNA中，能使细胞DNA发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变。乳头状瘤病毒：与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。在宫颈癌细胞中病毒DNA序列已经整合到宿主细胞的基因组中，宫颈癌的发生与原癌基因c-ras和c-myc的变异和突变有关。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一种疱疹病毒，与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。2．霉菌与肿瘤发生目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素（aflatoxin）外，对其它的研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。物理致癌因素：1．电离辐射：电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在所有肿瘤的总病例数中只占2%～3％左右。。辐射可引起染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒。放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2．紫外线：紫外线照射可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。7人类肿瘤研究发展历史（1889年~2001年~Now）[25个里程碑]里程碑11889年种子与土壤假说（癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化）

里程碑21890年肿瘤是一种遗传性疾病

里程碑31909年免疫监视

里程碑41910年病毒与肿瘤里程碑51915年激素与肿瘤

里程碑61937年肿瘤干细胞

里程碑71939血管发生

里程碑81950年吸烟与肿瘤

里程碑91953年二次突变假说

里程碑101960年染色体易位

里程碑111971年肿瘤抑制基因

里程碑121972年细胞凋亡与肿瘤

里程碑131975年肿瘤微环境

里程碑141976年克隆演变&多步骤肿瘤发生

里程碑151976年病毒癌基因的细胞同系物

里程碑161978年癌基因编码蛋白调控细胞生长

里程碑171979年第一个人类癌基因

里程碑181983年癌基因合作

里程碑191983年肿瘤表遗传学

里程碑201989年细胞周期和DNA损伤检查点

里程碑211990年肿瘤易感性的遗传基础

里程碑221990年肿瘤遗传不稳定性的机制

里程碑231999年肿瘤谱

里程碑242001年肿瘤靶向治疗

里程碑252013年肿瘤免疫治疗

8肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.9可编辑课件PPT肿瘤放射治疗内分泌治疗中医中药治疗生物靶向治疗外科治疗化学治疗肿瘤的治疗方法10可编辑课件PPTHN2（氮芥）治疗淋巴瘤MTX(甲氨蝶呤)治疗急性淋巴细胞性白血病四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世纪5-FU（氟尿嘧啶）、CTX环磷酰胺治疗绒癌长春碱（VLB）、顺铂（DDP）、博来霉素（BLM）蒽环类、紫杉类、吉西他滨分子靶向治疗免疫疗法揭开序幕得到发展根治为目的进一步提高疗效蓬勃发展我国自主研发的药物：放线菌素D、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱肿瘤化疗的发展史11可编辑课件PPT烷化剂：抗代谢类：抗生素类抗：生物碱类激素类：杂类：化疗药物的传统分类12可编辑课件PPT氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺亚硝脲类：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀乙烯亚胺类：塞替派甲基磺酸酯：白消安（马利兰）1)烷化剂其烷化基团作用于DNA和RNA、酶、蛋白质，导致细胞死亡。2)抗代谢类胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、普加氟等二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤、氨喋呤等DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨等核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤（6-MP）此类药物对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用，影响与阻断了核酸的合成。13可编辑课件PPT3)抗生素类蒽环类：多柔比星（ADM）、柔红霉素（DNR）、

表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）、放线菌素类：放线菌素D（ACD）博来霉素类：博来霉素丝裂霉素类：丝裂霉素A、丝裂霉素B、丝裂霉素C(MMC)嵌入DNA，干扰转录过程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，干扰DNA合成4)生物碱类作用于微管和微管蛋白

长春碱、紫杉类作用于拓扑异构酶

喜树碱（CPT）、鬼臼霉素干扰细胞内纺锤体的形成，使细胞停留在有丝分裂中期14可编辑课件PPT抗雌激素类：他莫西芬、托瑞米芬芳香化酶抑制剂：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑孕激素：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素药物：氟他胺5)激素药能改变内环境进而影响肿瘤生长，有的能增强机体对肿瘤侵害的抵抗力6)杂类顺铂（DDP）卡铂（CBP）草酸铂（奥沙利铂

L-OHP）金属铂类络合物，以水合阳离子的形式与细胞内DNA结合形成链间、链内交联，从而破坏DNA的结构和功能DDP15可编辑课件PPT类别常见药物表现血液毒性除BLM、VCR外，ADM、紫杉WBC减少，贫血，BPC减少消化道毒性DDP、ADM、DTIC等恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘黏膜损害5-FU类、CTX、IFO、MTX等口腔粘膜溃疡、食管炎、出血性膀胱炎肺毒性GEM、BLM、MMC、靶向药间质性肺炎、肺纤维化心脏毒性蒽环类、5-FU类等心肌损害、心律失常、心功能异常肝肾毒性CPT-11、DDP、奥沙利铂等肝功能异常、肾功能异常腹泻CPT-11、5-FU、靶向药大便次数增多，希便，水样便神经毒性VCR、DDP、奥沙利铂等末稍神经、中枢神经皮肤附件5-FU类、蒽环类、靶向药皮肤角化、色素沉着、皮疹、脱发过敏症状紫杉、BLM、奥沙利铂、靶向药呼吸困难、血压下降其他NVB、ADM、VDS等药物血管外渗漏化疗药物不良反应：近期毒性16可编辑课件PPT对生育能力的影响男性睾丸萎缩、精子减少；女性卵巢功能受损、子宫内膜增生减低胎儿畸形致癌性第二原发肿瘤中以恶性淋巴瘤和白血病多见白血病发生在化疗后2年左右，实体癌多发生在10左右生长发育迟缓

化疗药物不良反应：远期毒性17可编辑课件PPT放射治疗发展的重大历史事件1.1895年伦琴发现X射线。2.1898年居里夫妇发现镭。3.1902年Ｘ线用于治疗皮肤癌。4.1902年研制出庞大的200KV级Ｘ线治疗机，开始“深部Ｘ线治疗”时代。5.1924年Failla首倡用含有氡气的金属永久性植入肿瘤区，开始了正规的近距离治疗。6.1950年开始用重水型核反应堆获得大量的人工放射性60Co源，促成了远距离60Co治疗机大批问世。7.1954年美加州大学实验室进行了世界上第一例直线加速器治疗。……18可编辑课件PPT一些肿瘤的放射治疗治愈率19可编辑课件PPT111电离辐射粒子辐射电磁辐射辐射类型X线γ线电子中子质子负π介子重粒子放射源LET类型加速器X线治疗机加速器放射性同位素治疗设备照射方式高LET射线低LET射线远距离治疗近距离治疗远距离治疗放射物理LET全称是LinearEenergyTransfer,即线性能量传递，是指在单位长度的能量转递。LET是评价射线质的一个参数。在单位长度上电离密度大的LET高，称为高LET射线，反之则称低LET射线。

各种各样的放射线可分为高LET射线和低LET射线。在生物学和肿瘤治疗学上，高LET射线以直接作用为主，是射线直接作用于组织和细胞中的生物大分子，使之发生损伤。低LET射线如X射线、伽玛射线。20可编辑课件PPT

电离辐射生物效应的发展

所需时间电离辐射10-16秒10-5秒数秒至数小时数分至数小时数小时至数年能量吸收分子的电离和激发（直接作用）（间接作用）

生物高分子变化生理效应生化损伤突变亚显微损伤可见损伤远期效应机体死亡细胞死亡21可编辑课件PPTDNA自由基射线的生物效应放射线DNA损伤DNA生物大分子放射线水分子直接作用间接作用氢氧自由基22可编辑课件PPT

放射线的生物效应直接作用：有机自由基使DNA链断裂.（高LET射线的主要损伤方式）间接作用：水分子电离产生的强自由基（H+OH-）并弥散到DNA上造成损伤。（低LET射线为主）间接作用直接作用细胞的放射反应细胞增殖性死亡：细胞照射后不可逆的丧失无限分裂增殖的能力细胞间期死亡：细胞受照射后，所有细胞功能都终止，最终发生细胞溶解23可编辑课件PPT正常组织和肿瘤细胞在分次照射中的4个变化（4R）肿瘤细胞放射损伤的修复（Repair）致死性损伤亚致死性损伤潜在致死性损伤肿瘤细胞的再增殖（Regeneration）残存细胞加速再增殖、G0期细胞进入增殖周期细胞周期再分布（Redistribution）M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒乏氧细胞的再氧合（Reoxygeneration）G2SG1MG024可编辑课件PPT正常组织早反应组织晚反应组织分类定义举例修复方式调整策略快更新的组织慢更新基本无更新皮肤造血前体细胞小肠隐窝细胞睾丸精原细胞肺脊髓膀胱肾脑再增殖结缔组织生长、纤维化降低总剂量降低分割剂量组织对放射线的敏感性与其增殖能力成正比，与其分化程度成反比。一定剂量下，受照射体积越大，反应越大。身体状况、有无伴发其它疾病、年龄等也是影响因素。放射线对正常组织器官作用25可编辑课件PPT放射治疗剂量学四原则肿瘤剂量要求准确，照射野应对准所定义的靶区。治疗的肿瘤区域内，剂量分布要均匀，剂量变化梯度不能超过±5％，即要达到90％以上的剂量分布。射野设计要尽量提高治疗区内剂量及降低照射区正常组织剂量。保护肿瘤周围重要器官免受照射，至少不能使它们接受超过其允许耐受剂量范围。靶区照射野靶区剂量正常组织剂量固定体表画线，设计挡块三维设野三维照射26可编辑课件PPT细胞信号转导

肿瘤新生血管生成胞外基质

细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类细胞凋亡

DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统

表观遗传修饰系统

肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路27可编辑课件PPT28可编辑课件PPT癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出29可编辑课件PPT乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin（曲妥珠单抗22万/20ml）靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗30可编辑课件PPT慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec（诺华格列卫226元/片））口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小31可编辑课件PPT丝-苏氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸32可编辑课件PPTFlahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032（维罗非尼）250元/片潜在问题——耐药性产生Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,201040%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游信号通路33可编辑课件PPT

广谱型抑制剂

特异型抑制剂广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景34可编辑课件PPT酪氨酸激酶抑制剂耐药性基因突变导致药物不结合

导致其他激酶激活导致磷酸酶（去磷酸化）功能降低获得性耐药内在性耐药冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默35可编辑课件PPTEGFR突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变耐药性突变增敏性突变EGFR酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变36可编辑课件PPTc-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增EGFR抑制剂耐药EGFR抑制剂敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药37可编辑课件PPTNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路38可编辑课件PPT联合用药分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗联用等）基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药联合用药策略：联合用药方式：39可编辑课件PPT分子靶向药物联合用药——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶点40可编辑课件PPT分子靶向药物联合用药——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFRT790M-L858突变的