哮喘治疗现状课件

支气管哮喘的诊治现状及策略哮喘的负担发病率：1-8%全球约有3亿患者25万人/年死于哮喘2002年中国儿童哮喘流调，总发病率0.5-3%亚太地区哮喘调查(AIRIAP)：因哮喘27%每周有一次影响睡眠22%成人误工49%误学33%急诊15%住院70605040302085868788899091929394Rate/1,000PersonsYear<1818-4445-6465+Total(AllAges)Age(years)TrendsinPrevalenceofAsthma

ByAge,U.S.,1985-19969596808-11岁儿童(GINA1995)7岁儿童(Åbergetal.1995)12.9%1982

(n=769)1992

(n=795)19.3%051020152.5%1979

(n=4682)1991

(n=2481)5.7%6-11岁儿童(Evansetal.1987)4.8%

(no.notstated)19767.6%澳大利亚瑞典美国1971发病率(%)中国0.91%1.5%19902000(n=399193)

(n=287329)0-14岁儿童儿童哮喘的现状－发病率日趋上升

GINA2006

主要变化概要-以控制为核心治疗目标:强调达到和维持临床控制可行性:通过正确的治疗，哮喘症状能得到控制分类：按目前控制水平控制、部分控制、未控制治疗方式和药物剂量:根据哮喘控制选择哮喘管理方案:以“哮喘的控制”为目的对哮喘的评估、治疗和监测围绕临床控制这一中心气道炎症。气道高反应性哮喘症状控制过敏原病毒空气污染触发因素过敏原运动冷空气SO2粉尘控制GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006哮喘治疗的目标

哮喘长期管理的途径GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006治疗并达到哮喘控制监测并维持哮喘控制评估哮喘控制水平GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006降低增加第一步第二步第三步第四步第五步控制部分控制未控制哮喘恶化控制水平维持并找到最低的治疗步骤考虑升级治疗达到控制升级直到控制对恶化的治疗治疗需采取的步骤降低增加治疗步骤GINA2006哮喘教育环境控制五步治疗方案缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长效

2-激动剂低剂量ICS加长效

2激动剂低剂量吸入性糖皮质激素(ICS)加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择控制药物按需使用速效

2-激动剂

按需使用速效

2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006低剂量ICS加缓释茶碱

哮喘－容易忽视的疾病！AsthmaInsightandRealityinAsiaPacific,AIRIAPExecutiveSummary,2001目前国内调查显示：18%的儿童喘息从未得到重视近1/3的儿童哮喘未得到及时诊断50%的哮喘儿童在接受医疗诊治3年后才得到确诊。患者家长：有超过一半的接受调查的家长认为：“他们孩子哮喘症状控制得很好。”哮喘控制的难题过度依赖缓解药物1次优控制1维持治疗的依从性差1缺乏临床证据支持在病情加重过程中加大ICS的剂量有益2当前治疗方法的复杂性1患者缺乏指导和对疾病不了解11FitzGeraldJM,etal.CanRespJ2006;13:253–259;

2HarrisonTW,etal.Lancet2004;363:271–275.哮喘控制—现实的差距患者的希望医师的要求哮喘诊断抵触,难以接受病史,肺功能治疗目标痊愈,“去根”长期控制治疗方式短期,不规律长期规律用药对激素的态度恐惧,不得不用长期足量吸入对受体激动剂有效,缓解症状不单独长期使用医疗费用不得不考虑的问题医疗为原则相对快速缓解药而言，抗炎药物使用滞后抗炎药物快速缓解剂Dataonfile.GlaxoSmithKlineRabeetal.EurRespirJ20000204060801002018161080787042020406080100USA2626301876817544020406080100重度中度轻度间歇11128758595151病人%

病人%

欧洲亚太地区重度中度轻度间歇重度中度轻度间歇长效β2-受体激动剂安全性及相关影响因素仍是大家关心的话题LABA的安全性?LABA是否会掩盖炎症?是否与beta受体基因多态性相关?是否会增加死亡率?英国和威尔士5-34岁哮喘患者中，抗哮喘药物销售量和处方量与哮喘死亡率的比较InmanWHW,AdelsteinAM.TheLancet1969;279-85Epidemiologicalexperience,the60ies1979–2004年间美国哮喘死亡人数NelsonandDorinsky,AnnInternMed2006;145:706研究设计：LABA＝长效β2受体激动剂R未用吸入性LABA>=12岁沙美特罗42ugbid＋常规治疗（n＝13,176）治疗期28周，每4周电话随访安慰剂bid＋常规治疗（n＝13,176）门诊提供28周的研究药物NelsonHS，etal.Chest2006;129:15-26.SMART:结果1,30(0,82,2,06)3242任何原因致死1,19(0,84,1,68)5970任何原因致死或致命性事件4,37(1,25,15,34)313哮喘致死1,71(1,01,2,89)2237哮喘致死或致命性事件2,16(1,06,4,41)1124呼吸性死亡1,4(0,91,2,14)3650RR

(95%CI)安慰剂o

沙美特罗l

呼吸性死亡或致命性事件SMART概要沙美特罗组的事件发生率高非裔美籍人的危险性更高

基础未使用ICS的患者危险性更高因事件发生率低，不能得出确定的结论Nelsonetal.Chest2006;129:15–26炎症

气道炎症的掩蔽现象Double-blindcrossoverstudyin13patientswithasthmarequiringhigh-dose(1500µg)inhaledbeclomethasoneorbudesonide.McIvorRAetalAmJRespirCritCareMed1998;158:924–930.加重前1周，痰液嗜酸细胞计数平均数（标准差）嗜酸细胞占痰液总白细胞数的百分比Salmeterol

50µgtwicedaily(n=13)Placebo(n=13)p=0.00619.9%(17.6)9.3%(29.8)2520155100激素减量期间，沙美特罗对气道炎症的潜在掩蔽效应CurrieGPetalEurJClinPharmacol2003;59:11–15.炎症

NO的呼出BaselineFluticasone500µgSalmeterol/fluticasone50/250µg48162呼出的NO(ppb)p<0.05p<0.05一项临床研究发现，大剂量ICS比LABA联合小剂量ICS对减少NO的呼出更为明显*Single-blindcrossoverstudyin15patientswithmild-to-moderateasthmauncontrolledonICS

单一装置吸入布地奈德/福莫特罗是否比传统治疗更行之有效?随机,开放,生存－疗效研究

91个中心，加拿大,n=1538周纳入2周哮喘日常治疗041326R布地奈德/福莫特罗

160/4.5µgbid+布地奈德/福莫特罗按需传统疗法

SearsMR,etal.ERJinpress研究设计传统疗法:

医生根据患者情况自由选择维持治疗药物单装置布地奈德/福莫特罗治疗

维持剂量不变;按需增加吸入次数每天最大10吸生存－疗效研究随机后随访次数最少

(4,13,26周)SearsMR,etal.ERJinpress随时间而严重发作的平均数（所有类型）急性发作次数/患者.15.10.50000306090120150180随机分组后天数.10.050布地奈德/福莫特罗传统治疗发作率

CBP=0.21发作次数/患者/年B/F+B/F=0.19发作次数/患者/年p=0.63SearsMR,etal.ERJinpress平均急诊随访次数和住院次数

(每个病人发生次数)

#次数/患者.15.10.0500#次.10.0500306090120150180.10.0500306090120150180天数布地奈德/福莫特罗+布地奈德/福莫特罗传统疗法0000306090120150180CBP: 0.078次/患者/年B/F+B/F: 0.044次/患者/年p=0.07SearsMR,etal.ERJinpress严重急性发作次数布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗传统疗法总发作住院和急诊治疗103050701629103050707769减少43%p=0.07ICS吸入总量prn=按需使用

ICS

mg/天

(BDP等剂量)0100300500700传统疗法布地奈德/福莫特罗维持和缓解治疗1015mg/天748mg/天248mgprn500mg规律使用下降26%ICS剂量p<0.00019001100平均剂量

(μg)对气道炎症的控制(亚研究)5个中心110患者个人资料与主研究相同，随访2和随访5取患者诱导痰（结果就诊医生未知）平均嗜酸粒细胞计数研究前均在正常范围内，结束时也在正常范围没有证据显示使用布地奈德/福莫特罗单装置会减弱对嗜酸粒细胞炎症的控制SearsMR,etal.ERJinpress痰嗜酸粒细胞计数布地奈德/福莫特罗+布地奈德/福莫特罗传统疗法痰嗜酸粒细胞计数

几何均数

(%)p=0.193平均基线和治疗组率的比较:

B/F+B/F=0.71(p=0.0502) CBP=0.99(p=0.97)0.990.73

SearsMR,etalERJinpress1.221.16小结发作率和恶化时间没有显著差异减少43%急诊和/或住院治疗

布地奈德/福莫特罗单装置治疗与传统治疗相比可以减少14%的缓解剂药物使用布地奈德/福莫特罗单装置治疗可以更好控制和维持哮喘治疗，减少27%ICS使用量减少ICS使用量，对嗜酸粒细胞炎症控制同样有效SearsMR,etal.ERJinpress新观点固定剂量策略:症状发作时增加支气管扩张剂用量不治疗潜在变化的炎症可能导致潜在的急性严重发作发生单一装置用于维持治疗和缓解治疗:症状发作时即时干预同时增加ICS和LABA

针对症状和病因同时治疗更能提供同步治疗达到哮喘更好的控制ICS用量减少,口服激素减少炎症控制Step3–一至两种控制药物加缓解药物对成年人和青少年而言,用单一装置或多个装置联合使用低剂量吸入性糖皮质激素和长效β2-受体激动剂(证据

A)治疗达到哮喘良好控制长效β2-受体激动剂不能单独用于治疗。

治疗时间及治疗方案的调整对大多数控制药物来说，最大的治疗利益可能要在3～4个月后才能显现哮喘病情容易反复，当有失去控制的提示出现，应及时调整治疗方案，以重新达到控制大多数患者可以达到并维持哮喘控制，但一部分难治性哮喘患者可能无法达成同样水平的控制治疗前治疗后AdaptedfromBatemanetalAJRCCM2004哮喘未控制~40%哮喘完全控制~40%良好控制~20%控制改善GOAL:达到并维持哮喘控制UnmetmedicalneedsinChina*

中国哮喘治疗的现状*60%的患者已被处方了ICS20%的患者在过去一年中因哮喘加重而住院33%的患者在过去一年中因哮喘加重而需要急诊治疗按GINA标准的控制情况29%得到控制45%部分控制26%未得到控制*DatafromCAAasthmasurvey,2007*(数据来自中国哮喘联盟哮喘调查，2007年）Tier3hospitalsin10largeChinesecities,n=3069一项在中国10个大型城市的三甲医院进行的调查，n=3069难治性哮喘定义—经过第四步治疗（缓解药物+2种或以上控制药物）仍无法达到控制水平通常对糖皮质激素反应不良。明确哮喘诊断，寻找影响治疗的相关因素应寻求达到最佳控制状态的最低剂量对难治性哮喘的基因表型分类有助于治疗选择

-抗IgE治疗有益于过敏性哮喘

-白三烯调节剂治疗对阿司GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006儿童难治性哮喘

（Difficultasthma）Therapy-resistantasthma–asindicatedbyfrequentuseofshort-actingβ2agonistsdespitehighdoseICStreatmentmaypresentatypicallybeinfrequentlife-threateningandnonresponsivetotreatment.影响哮喘疗效的因素正确诊断是否为哮喘合并其他疾病有效治疗性质剂量副作用吸入方法和装置病人顺应性用药次数操作简易程度经济性医疗费用误工，机会成本程度分级完全控制部分控制未控制难治性哮喘-患者评价Stepbystep明确诊断评价依从性COPD发作形式诱发因素积极治疗6-12个月

难治性哮喘-患者评价

Assessmentofpatientswith

difficult-to-controlasthma

诊断:是否为哮喘?患者的依从性如何?是否存在环境危险因素?有那些临床类型?可能误诊为哮喘的疾病：声带功能紊乱上气道阻塞性疾病复发性多软骨炎气管淀粉样变性闭塞性细支气管炎COPD反复误吸左心功能衰竭具有部分哮喘特征的疾病过敏性支气管肺曲霉菌病（APBA）肉芽肿性肺部病变（如Churg-Strass综合征等）CT：支气管壁增厚和双轨征

VerymildMildModerateModeratelySevereSevereEnvironmentalControlEducation,Writtenactionplan,andFollow-upFast-actingbronchodilatorondemandLowModerateHighInhaledCorticosteroidsAdd-ontherapyPredModifymaintenancetherapyCONTINUUMofAdultAsthmaManagementRegularlyassess:ControlTriggersComplianceInhalerTechniqueCo-morbidity影响哮喘疗效的伴随性疾病和其他相关因素未确定的过敏原职业性接触和室内外污染药物副癌综合征ß受体阻滞剂非甾体类抗炎药

ACE抑制剂上气道疾病鼻炎鼻窦炎睡眠呼吸暂停综合征肥胖胃食道反流症支气管扩张慢性感染病毒支原体衣原体真菌心理因素治疗用药依从性不良职业暴露

Occupationalexposure特殊类型哮喘脆性哮喘（I型、II型）激素抵抗型哮喘激素依赖型哮喘不可逆(稳定)性气道阻塞难治性哮喘的诊断方法自然病史(自然病程)症状

(急性发作频率)气流阻塞(固定vs可逆)发病诱因

(过敏原,阿斯匹林)炎症性质

(噬酸细胞性vs中性粒细胞)治疗效果(激素抵抗)病例分析136成人难治性哮喘患者(18-75yr)ICS>1600mcg/day+LABAand/or口服糖皮质激素病情未控制

1次重度发作/年不吸烟诊断方案

diagnosticprotocol病史和体格检查周围血(incl.免疫球蛋白,血清病毒检测,甲状腺功能)过敏原检测(specificIgE)胸部X-ray肺功能诱导痰分析

ENT科检查(incl.鼻窦CT,鼻内窥镜)24-小时pH检测心理学测试(GHQ-score)难治性哮喘:3种临床亚型频繁严重发作frequentsevereexacerbations糖皮质激素依赖性oralsteroiddependency固定性气流阻塞(fixedairflowobstruction)adaptedfromtenBrinke,thesis2002急性加重患者间的比较频繁严重发作者多合并基础疾病tenBrinkeAetal.,ERS20011007550250Prevalence(%)p=0.10p=0.03p=0.03p=0.04p=0.01sleepapneapsycho-pathologysinusdiseasegastricrefluxrecurrentinfections频繁严重发作的危险因素

AdjustedOR*

95%CIPsychopathology**10.8(11.7)1.1-108.4Rec.respiratoryinfections6.91.9-24.7Gastro-esophagealreflux4.91.4-17.8Severesinusdisease**3.7(5.5)1.2-11.9Sleep-apnea3.41.2-10.4

*adjustedforage,genderandasthmaduration**independentassociations不可逆性气道阻塞：虽然哮喘是一种可逆性气流阻塞性疾病，但在部分患者可存在进行性气流阻塞，肺功能年下降率明显增加。这种不可逆性气道狭窄似乎仅见于部分患者，通常多为重症哮喘，但目前尚无法予测那些患者可能出现这种大幅度的肺功能下降。也不清楚气道阻塞的性质，可能是由于气道炎症未能控制导致其结构重建，如平滑肌增厚和纤维化。胸部高分辨CT研究证实在重度哮喘，肺气肿和支气管扩张明显增加，尤其是非过敏性哮喘，可能是哮喘患者气道的炎症细胞释放一些蛋白酶，产生这种结构的改变。目前的治疗尚不能阻断这种改变。因此，尽早有效的控制哮喘的炎症至观重要，有证据显示早用吸入激素可预防气道的不可逆改变，但尚需进一步的控制性研究。哮喘加速其肺功能的减退Langeetal,NEngJMed1998Age(yr)203040506070800.30.50.70.91.11.31.51.7Height-AdjustedFEV1(litres)Noasthma(n=5480)Asthma(n=314)

稳定性气流阻塞者的危险因素

adjustedOR*95%CI

7.7(2.4-25.1)PC20histamine3.9(1.2-13.0)Lateonsetasthma3.3(1.2-9.0)

*adjustedforage,genderandasthma-duration**independentassociationSputumeosinophilia**tenBrinke,AmJRespirCritCareMed

2001;164:744-8C.pneumoniae

和肺功能减退tenBrinkeetal.

JAllergyClinImmunol2001;107:449-54激素抵抗的机理

GC和GR之间的亲和力低GC-GCR复合物和GRE之间的亲和力低GR-β表达增高oxidative

和nitrativestress所致的HDAC活性异常

吸烟

隐性病毒感染隐性病毒感染:激素抵抗HoggJC.AJRCCM2001;164:S71轻重度哮喘的HDAC活性Hewetal,AJRCCM2006;174.pp.134-141Responsetooralcorticosteroidsinsmokingandnon-smokingasthmatics

Chaudhurietal,AJRCCM2003;1681308-1311Normal(n=8)Asthmatic(n=8)Smoker(n=8)6000400020000HAT*Smokingasthmatic(n=4)*HATactivity(dpm)0200100HDACHDACactivity(dpm)****Fibreopticbronchialbiopsies

HDACinsmokingasthmaticsSmokingincreasesoxidativestressinEBCHorvathetal.,Respiration2004-5051015202530ChangeinmorningPEF(%)PlaceboFluticasone(1mg/day)Non-smokers(n=21)SputumEos0-1.8*%change

**ChalmersGWetal:Thorax2002SmokingandsteroidresponsesinasthmaSmokers(n=17)

00CigarettesmokinginhibitstheinflammatoryresponsetocorticosteroidsinasthmaCigarettesmokeOxidativestressHistoneacetylationPeroxynitriteSmokingasthma

HDAC2NF-B

MCPIL-8MMP

GM-CSFIL-8eotaxinHistoneacetylationInflammatorystimuliASTHMANF-BGR

HDAC2

HistoneacetylationCorticosteroidsSteroidresponseSteroidresistanceinsmokingasthmaticsSteroidresistanceMCPIL-8MMP-+++++0100020003000IL-1b+H2O2TheophyllineDexamethasone--10-5-----10-1010-510-1010-6GM-CSF(pg/ml)****+TSA#LowdosetheophyllineenhancesdexamethasonefunctionunderconditionsofoxidativestressCosioetal.,2004A549cells结论激素抵抗型哮喘可能是由于合并基础疾病或气道重建导致稳定性气流阻塞激素治疗无效还有可能包括隐性病毒感染导致的HDAC活性改变对频繁发作型哮喘,应系统筛查和积极治疗并发基础疾病难治性嗜酸细胞增多的哮喘者可能存在慢性气流受限,新型非激素类的抗炎药治疗可能有效基于哮喘临床控制的哮喘治疗为达到哮喘控制的治疗方案治疗级别123452006GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效β2激动剂

按需使用速效β2激动剂

控制治疗方案选择1种选择1种增加1种或1种以上增加1种或1种以上低剂量ICS低剂量ICS＋长效β2激动剂中高剂量ICS＋长效β2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS＋白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS＋缓释茶碱推荐治疗方案GINA指南

ARIA指南

2007年更新版ARIA=过敏性鼻炎及其对哮喘的影响.强调LTRAs的作用提高LTRAs的地位—关键点AR=过敏性鼻炎.摘自ARIAWorkshop.ARIAAt-A-GlancePocketReference.2007..Accessed24October2007.哮喘和AR是相互关联的，支持“一个气道”概念哮喘患者应评估是否有AR理想的做法是,应用联合治疗策略同时治疗上下气道疾病LTRAs是哮喘和AR均有效推荐用于所有严重程度的AR对鼻炎的所有症状和眼部症状均有效儿童和成人的季节性AR,成人的非季节性AR,和持续性AR治疗级别为“A”ARIA指南LTRAs哮喘管理中地位更加突出LTRAs现在推荐用于：气道炎症初始治疗的2种方法之一在此后的每一级治疗中辅助其它药物治疗合并过敏性鼻炎的哮喘患者不能或不愿使用ICS患者的有效替代治疗方法LTRAs单一疗法对2岁以上儿童已显示出具有临床益处摘自哮喘全球防治创议.全球哮喘管理和预防策略.2007修订版..

Accessed9January2008..

GINA指南ARIA和GINA总结LTRAs(包括孟鲁司特)在哮喘治疗中的作用明显增加大型循证学研究证实LTRAs在改善哮喘控制中的疗效哮喘和过敏性鼻炎是相互关联的

LTRAs能够有效治疗哮喘和过敏性鼻炎哮喘是一种炎症性疾病白三烯通路在炎症中起着重要的作用摘自ARIAWorkshop.ARIAAt-A-GlancePocketReference.2007..AccessedOctober2007;GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagemen