流行病学课件

緒論一、流行病學發展－萌芽階段(1)人類文明史的早期，雖然認為疾病是妖魔、瘴氣等因素引起，但亦看到疾病可由人體外的因素導致。中國出現“金、木、水、火、土”的五行學說在希波克拉底時代，希臘醫師Hippocrates著有《空氣、水與土壤》，闡述了氣候，土壤，水，生活方式，營養與疾病的關係。一、流行病學發展－萌芽階段(2)西元前1350年在埃及—Hitter戰爭中，天花被首次記載。十八世紀和二十世紀埃及王朝（西元前1570—1085年）的木乃伊和死於西元前1157年的RamsesV木乃伊的臉上可見到很典型的天花疤痕。天花是伴隨著阿拉伯人的領土擴張，宗教聖戰，西印度的發現與美國人的殖民地開拓而傳播的，天花的出現先於西班牙和葡萄牙征服者的出現，對東北美洲的土著人帶來了毀滅性的危害。一、流行病學發展－萌芽階段(3)西元前369至明末2013年中，正史記載疫年達238年份。埃及在14世紀鼠疫大流行時，約有2500萬人死於鼠疫。清代267年中，記載的疾病流行達328次。一、流行病學發展－萌芽階段(4)1347年，被黑死病感染的老鼠和跳蚤隨著商船將黑死病傳播到義大利和埃及。在隨後的5年內（1347—1351），黑死病對人群造成了極大的危害。大約30%的歐洲人（24,000,000人）死於瘟疫。在中東，黑死病的流行致使1/4的人喪生。

一、流行病學發展－萌芽階段(5)1894年黑死病的病原體－鼠疫桿菌才被發現，Alexander教授和Shiba教授在香港的一次瘟疫流行死亡的人和動物體內發現存在一種有機體。2年後在Bombay的法國教授Paul發現人和老鼠之間的傳播是由鼠跳蚤引起的，鼠蚤感染了鼠疫桿菌傳給人類。受感染的鼠蚤能在穀物、衣服或其他物品中潛伏近50天，人一旦接觸到這些物品就易受感染。一、流行病學發展－萌芽階段(6)十五世紀九十年代，梅毒作為一種高接觸傳染性的性接觸疾病在西班牙、義大利和法國廣泛流行。梅毒這個名字源於1540年一首非常著名的詩，描寫一名英俊的牧羊小夥子冒犯了Apollo神而被懲罰患上的疾病—法國病，或稱梅毒。梅毒在歐洲迅速傳播並導致了較高的死亡率。15世紀，梅毒傳入我國，稱為“廣瘡“。一、流行病學發展－形成期(1)18世紀末西方開始了工業革命，資本主義社會出現，生產得到迅速發展，勞動力開始聚居於城市，人類的高頻度的接觸、高密度生活在一起，給傳染病的傳播製造了條件。社會產生了對傳染病的防制要求。於是，在一些城鎮採取了上、下水道的設置、實行汙物處理、要求個人清潔衛生等各種環境衛生和個人衛生的措施。一、流行病學發展－形成期(2)1796年英國醫生Jenner發明了接種牛痘以預防天花（18世紀天花的流行致使約10%的歐洲人喪生)。人們採用許多方法來預防接種或使個體暴露於受感染的物品或天花皮損留下的痂，希望免疫力能在疾病不發生的情況下獲得。這一過程稱作人痘接種，並由Thome等推廣。宋朝天花大流行，四川有人用人痘接種，能引起人體產生輕型的天花，而阻止病死率很高的天花自然感染。一、流行病學發展－形成期(3)對非傳染病的關注1775年英國低層白人的陰囊癌的發病率高於其他人群。取暖的煤燃燒不充分，產生大量的煤灰，煙囪需定期清掃。煤灰中的特殊物質與皮膚的接觸，產生陰囊癌。

一、流行病學發展－形成期(4)顯微鏡的發明與應用，發現了病原生物，推動了流行病學的發展。19世紀末，北方的國家向南方擴展，推行殖民化，入侵者感染了“熱帶病”，一定程度阻礙了殖民化的進程。“原因不明”的熱帶病引起了當時發達國家的政治家與醫學界的重視。利用了科學技術手段，對病原的認識有了飛速的發展。一、流行病學發展－發展期(1)第二次世界大戰後，社會經濟的迅速恢復和發展，科學技術呈現前所未有的進步，傳染病得到了控制，一些慢性非傳染病日漸成為威脅人們健康和生命的主要問題，人類疾病譜和死亡譜有了巨大的改變，人們對衛生保健工作的需求逐步轉向控制、降低和預防這些疾病。一、流行病學發展－發展期(2)

免疫學的發展資訊的擴展非傳染病分子生物學技術的應用統計方法與多因素的分析當代的流行病學的貢獻

吸煙與肺癌軍團病心肌梗塞行為與疾病愛滋病我國流行病學的發展

伍連德收回檢疫權消滅天花，控制霍亂

1958年翻譯蘇聯“流行病學”

1960年蘇德隆主編“流行病學”流行病學的擴展，成為醫學的一門學科流行病學研究進展二、流行病學的定義與研究方法定義研究人群中疾病和健康狀態的分佈，影響分佈的因素；闡明流行規律和探索病因；制定並評價防治對策和促進健康的科學。含義從群體的角度研究疾病和健康狀態；研究各種各樣的疾病(不限於傳染病)；從疾病的頻率和分佈出發，揭示影響和決定頻率、分佈的因素，以及流行的原因；運用流行病學的原理和方法，結合實際情況，研究如何預防和控制疾病，增進人群健康。流行病學的研究方法觀察法流行病學實驗理論流行病學三、流行病學研究的範圍

描述和研究疾病或健康的分佈探討疾病的病因和影響流行的因素疾病的自然史研究疾病的監測疾病的控制對策制定疾病控制效果的評價衛生保健規劃的制定四、與其它醫學學科的關係

臨床學科基礎學科衛生統計學非醫學學科五、流行病學的發展與分支(1)研究方法的深化＊實驗流行病學＊描述流行病學＊現場流行病學＊移民流行病學＊理論流行病學

五、流行病學的發展與分支(2)與醫學學科的結合＊臨床流行病學＊藥物流行病學＊腫瘤流行病學＊心腦血管病流行病學＊傳染病學流行病學疾病頻率的測量及其指標率與比疾病頻率的測量死亡頻率的測量疾病頻率的測量發病率

指一定時期內，特定人群中發生某病新病例的頻率。

某年(期)某人群中發生某病病例數某病發病率＝-------------------------------

同年(期)暴露人口數計算發病率時，要考慮的幾個因素

(1)發病時間

(2)觀察時間

(3)暴露人口數

(4)新發病例數罹患率與發病率一樣，也是測量新發病例的指標，但它常用於較小範圍或短期間的疾病流行。觀察期間的新病例罹患率＝--------------------

同期暴露人口數患病率患病率是指某特定時間內總人口中某病新舊病例所占的比例。

某時間內某病病例數患病率＝-----------------------

該人群同期平均人口數患病率時點患病率和期間患病率影響患病率升高和降低的因素患病率與發病率、病程的關係感染率指在調查時所檢查的整個人群中某病現有感染者人數所占的比例。

調查時某病感染人數感染率＝--------------------

調查時受檢人數死亡頻率的測量死亡率某人群某年總死亡人數死亡率＝-------------------------

該人群同年平均人口數死亡專率某期間內(因某病)死亡總數死亡專率＝---------------------------

同期平均人口數病死率表示在一定時間內，患某病的病人中因該病而死亡者的比值。一定時間內因某病死亡人數病死率＝---------------------------

同期確認的某病病例數生存率指在接受某種治療的病人或患某病的人中，經若干年隨訪(通常為1,3,5年)後，尚存活的病人數所占的比例。隨訪滿n年尚存活的病例數生存率＝-------------------------

隨訪滿n年的病例數疾病的流行強度散發(Sporadic)

某病在一定地區的發病率呈歷年一般水準。流行(Epidemic)

某地區某病發病率顯著超過歷年的散發水準。爆發(Outbreak)

在一集體單位或小居民區短時間內突然發生許多病例的現象。大流行(Pandemic)

某病的發病蔓延迅速、涉及地域廣、人口比例大，在短期內可以越過省界、國界，甚至洲界，形成世界性流行。一、疾病病因概念的發展鬼、上帝、天意古時金、木、水、火、19世紀上半葉土、瘴氣特異疾病與特異傳染物有關活的傳染物19世紀末微生物發展

(Koch法則)

一種疾病由一種特異病原微生物引起（單一病原論)一、疾病病因概念的發展(續)

病原體三角模式：缺點：1.三要素等量齊觀

2.不適合於慢性病環境宿主

輪狀模式：

1.病原體包含於多樣性的大環境中

2.機體中強調G

生物

物質社會機體G病因網路多病因學說承認事物之間的相互聯繫，把與發病有關的各種因素均看做是疾病的病因與某種疾病的發病有關的各種因素及其相互作用關係是很複雜的(直接-間接，獨立-聯合等)病因鏈：不同的致病因素與疾病之間構成不同的鏈接方式病因分類必需病因：缺乏此因素疾病就不會發生充分病因：此因素必定會引起疾病的發生促成病因：某因素的存在，可能導致某病的概率增加，但該病的發生並非一定具有該因素。A.M.Lilienfeld關於病因的定義：那些能使從們發病概率增加的因素，即為病因。二、疾病發生的條件和多因性那些能使人們發病概率增加的因數，就可認為有病因關係存在，當它們中的一個或多個不存在時，疾病頻率就下降。例：(1)被傷寒桿菌污染的飲水---傷寒桿菌---

傷寒桿菌X蛋白===傷寒

(2)Y---高血壓=======冠心病

X---高血脂===(3)近親結婚---染色體同質結合===白化病三、流行因素研究和病因研究證明某因數是某病病因的必經過程描述性研究(三間分佈，常規資料，臨床)

形成假設

檢驗假設(分析性研究和實驗性研究)

病因推斷

流行因素研究的重要意義尋找可能病因做好疾病防治

如何形成假設求同法：相同事件之間找共同點求異法：不同事件之間找不同點共變法：因素出現頻率波動時疾病頻率或

強度也發生變化類推法：疾病分佈與病因已明的疾病的分佈

特徵相似，推測兩者有共同的病因排除法：產生幾個假設，逐一排除

四、如何進行病因推斷排除假的聯繫和間接聯繫統計聯繫假聯繫（選擇、資訊、混雜偏倚）

間接聯繫

符合病因推斷標準

因果聯繫

病因推斷過程中常用的標準

聯繫的強度聯繫的重複性時間順序因數和疾病兩者間的分佈相符合因數的去除帶來疾病率的下降或消滅劑量反應關係聯繫的特異性在醫學和生物上言之有理流行病學研究實例1951-1961年間，在西歐諸國家，特別是德國和英國等國，新生兒患短肢畸形明顯增加。其臨床特點是四肢缺損，故稱為“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，還可發生無耳、無眼、缺腎、心臟畸形等。當時即引起醫學界的關注。一、描述性研究

1959年前很少有記錄，之後有較多的記錄，1960年明顯增加。1961年開始懷疑與反應停有關。國家反應停銷售量(公斤)短肢畸形例數奧地利2078比利時25826英國5769349荷蘭14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136德國300995000二、病例對照研究服用反應停史畸形兒的母親對照合計有34(68.0%)2(2.2%)36無1688104合計5090140X2=69.40,P<0.001,OR=93.5三、佇列研究孕婦使用反應停史患肢體缺陷的兒童數無肢體缺陷的兒童數合計發病率(%)懷孕後0-8周用過10142442早期未用過5121,43421,4850.24RR=175,AR=41.76%調查設計

研究類型研究設計研究類型

研究設計工作性質研究設計分類

觀察性研究實驗性研究理論性研究觀察性研究在自然狀態下通過調查與研究分析去認識疾病或健康問題的現象、規律與病因。其過程從描述性研究入手，收集資料，然後進行分析性研究。實驗性研究研究者在直接控制條件下，進行群體實驗。如：臨床試驗、現場試驗、社區干預試驗。理論性研究

理論流行病學研究流行病學方法研究按工作性質分類

病例調查暴發調查專題調查研究設計調查是在社會人群中進行的，許多因素不能控制周密設計，統一標準和方法不同研究類型，設計要求不同疾病的定義應有明確的定義國際疾病分類(ICD-10)臨床醫生作出的診斷大多屬於概念性診斷數據收集常規數據收集疾病報告、病史、人口統計、醫療保險、其他資料等專題調查體檢、實驗室檢查或特殊設備檢查調查表設計調查員填寫和被調查者自填封閉式問題和開放式問題調查表設計總原則有關專案一個也不少，無關專案不多因素有明確的規定統一的疾病分類盡是選擇定量和客觀的指標調查專案有嚴密的邏輯性，可明確回答調查表內容一般專案調查專案疾病症狀、體征、化驗檢查結果可疑因素調查員的選擇必備的專業知識誠實和高度責任心預調查重複調查現況研究根據事先設計的要求，在某一人群中應用普查或抽樣調查的方法收集特定時間內有關變數與疾病的關係，以描述該人群中目前疾病的分佈及某因素與疾病的關係。

橫斷面研究現患研究主要用於慢性病的調查但其基本方法也適用於感染情況、免疫情況、解剖和生理、生化等指標的調查目的描述疾病或健康狀態的分佈，提供病因線索考核防治措施的效果瞭解人群健康水準用於疾病監測特點一種患病率的調查，一般不能反映發病情況提供的是病因線索種類普查抽樣調查普查在特定時間內對特定人群所作的全面調查優點：早期發現病人、早期治療缺點：工作量大，易漏診不適用於率很低的疾病注意：劃分明確範圍、統一時間期限、統一診斷方法、漏查率儘量小。抽樣調查

從抽樣總體中用一定的方法抽取一個樣本作為調查對象，再把結果推及總體。優點：省錢、省力、快速、覆蓋面大，準確性高。缺點：實施與分析比較複雜，不適用於率很低的疾病關鍵：隨機抽樣隨機化抽樣方法

簡單隨機抽樣系統抽樣分層抽樣整群抽樣分級抽樣抽樣誤差與非抽樣誤差抽樣誤差可通過增加樣本量和抽樣設計來控制，且可測量。減少抽樣誤差的方法：非抽樣誤差又稱系統誤差，即偏倚。由某些較為恒定的不能準確定量的因素所造成的。重複抽樣和增加樣本量並不能減少這種誤差。樣本大小決定因素預期現患率對調查結果的精確度要求

QN=400

---P常見的偏倚無應答偏倚回憶偏倚和報告偏倚測量偏倚調查員偏倚觀察者偏倚偏倚防止隨機化儀器精良、標準統一嚴格培訓調查員概念

篩檢是通過快速的試驗、檢查或其他措施，在表面健康的人群中去發現未被識別的病人或有缺陷的人。篩檢不是診斷試驗，僅是一種初步檢查，對篩檢陽性者必須進一步確診，以便對其採取必要的措施。分類按篩檢對象整群篩檢選擇性篩檢按篩檢手段單項篩檢多項篩檢應用篩檢的原則該地區當前重大的公共衛生問題經有效的治療能恢復健康的有可識別的早期客觀指征對所篩檢疾病的自然史瞭解清楚篩檢方法安全可靠，易為群眾接受陽性者應有一定的機構和設備為其作進一步檢查,並給予恰當的治療篩檢試驗的費用是低廉的篩檢是一項按計畫定期進行的工作,不是一查了事疾病可疑者的檢測方法及其評價

真實性可靠性某病病人与非病人筛检结果篩檢結果病人非病人合計陽性ABA+B陰性CDC+D合計A+CB+DA+B+C+D真實性

指測量值與實際值間的符合程度敏感度：總病人中篩檢陽性者所占的比例敏感度(真陽性)＝A/(A+C)×100%特異度：全部非病人中篩檢陰性者所占的比例特異度(真陰性)＝D/(B+D)×100%正確指數：敏感度與特異度之和減去1

正確指數＝[A/(A+C)+D/(B+D)]-1假陽性率與假陰性率評價真實性指標的陽性界定值的選擇通過各種化驗所獲的連續變數測量值

a.b.c.三種圖形通過儀器記錄的圖象通過物診檢查記錄的結果

可靠性

指在相同條件下重複試驗獲得相同結果的穩定程度。測量員測量變異

不同測量員間測量變異同一測量員不同測量次數的變異受試對象的變異測量儀器、試劑等實驗條件所致的變異

陽性預測值(positivepredictivevalue)

篩檢陽性者中患病的概率

陽性預測值＝A/(A+B)×100%

患病率×敏感度

----------------------------------------------------------×100%

患病率×敏感度+(1-患病率)×(1-特異度)

陰性預測值(negativepredictivevalue)

指篩檢陰性者中無病的概率

陰性預測值＝D/(C+D)×100%

(1-患病率)×特異度------------------------------------------------------------×100%(1-患病率)×特異度+(1-患病率)×(1-敏感度)患病率對兩類預測值的影響

當敏感度與特異度不變時，患病率與陽性預測值成正比。敏感度和特異度對兩類預測值的影響

當患病率不變時，陽性預期值與敏感度和特異度均成正比。聯合試驗並聯(inparaller)

多種篩檢結果中，只要有一種方法陽性，受試者為陽性。提高敏感度。又稱平行試驗。串聯(inseries)

多種篩檢結果中，只有全部方法陽性，受試者才為陽性。提高特異度。又稱系列試驗。

估計篩檢人群的患病率陽性預測值敏感度特異度篩檢效果的評價指標篩檢的生物學效果評價篩檢的社會經濟學評價

篩檢的生物學效果評價病死率死亡率生存率偏倚：領先時間偏倚病例對照研究的概念

病例對照研究（case－controlstudy）選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對照組，調查兩組人群過去暴露於某種可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關聯及其關聯程度大小的一種觀察性研究方法。a/(a+c)回顧性收集暴露情況比較人數暴露疾病acbd＋—＋—病例對照b/(b+d)病例對照研究的設計類型

成組病例對照研究匹配病例對照研究巢式病例對照研究巢式病例對照研究

nestedcase-controlstudy亦稱套疊式病例對照研究或佇列內病例對照研究。是將佇列研究與病例對照研究相結合的一種雙向研究設計。在進行佇列研究的基礎上，收集佇列成員的暴露資訊以及有關的資料，確認隨訪期內發生的病例數，然後以佇列中發現的病例作為病例組，對照組來自同一個佇列，進行病例對照研究。病例對照研究用途1.

探索疾病的可疑危險因素在疾病病因不明時，可以廣泛地篩選機體內外環境因素中的可疑危險因素。2.

檢驗病因假說經過描述性研究或探索性病例對照研究，初步產生了病因假說後，可以應用設計精良的病例對照研究加以檢驗。3.

提供進一步研究的線索實施要點－研究對象的選擇

進行病例對照研究時，病例組與對照組的正確選擇是該研究成敗的關鍵。

病例組足以代表人群中所有的某病病例,而對照組則能代表其所出自的總體。

對照組的選擇

對照組的選擇原則

1．不患所研究的疾病，但有暴露於研究因素的可能

2.不患與研究因素有關的其他疾病

3．能以與病例相同的方法獲取暴露資料

4．與病例組的可比性

5．盡可能設立多種對照

樣本大小估計

影響樣本大小的因素

1．研究因素的人群暴露率估計值，一般可用對照組的暴露率（P0）來代替。2．估計的研究因素與研究疾病的相對危險度（RelativeRisk,RR）或比值比（OddsRatio,OR）。3．所允許犯假陽性錯誤的概率α。4．所希望達到的檢驗把握度（1-β）。資料收集

因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混雜因素。因素的規定：調查前有明確的規定（定量、分級）因素的收集：病例組與對照組的調查專案相同。最好有記錄或材料作依據。客觀指標更好。

資料收集方法

（1）詢問包括面詢、函詢、電話詢問、電腦輔助詢問、自填問卷。（2）查閱記錄包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。（3）測量包括測量各種指標，如機體、環境的測量，區域、個體採樣器監測、生物監測，血清學、組織學分析等。（4）現場觀察根據研究需要，赴現場觀察，收集有關資訊。

資料分析

病例對照研究資料的基本分析方法是比較病例與對照組中研究因素暴露的比例，估計研究因素與疾病發生的危險度。控制潛在混雜因素的混雜作用，從而對研究因素與疾病的關係做出正確的估計。

成組設計不分層資料

表4

病例對照研究資料整理表研究因素暴露疾

病合

計病例對照＋aba+b=n1－cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t成組設計不分層資料比較病例組的暴露比例（）與對照組的暴露比例（）有無統計學差異。成組設計不分層資料聯繫強度測量

-比值比(OR):OR即指病例組研究因素的暴露比值與對照組的暴露比值之比。

比值（odds）是指某事物發生的概率與不發生的概率之比。

比值比(OR)病例組的暴露比值為/=a/c；

同理可獲得對照組的暴露率比值為b/d。

病因分值

暴露病因分值（EFe）也稱歸因危險度百分比（attributableriskpercent,ARP,或AR%）

AR%是指暴露者中由該暴露所致的危險性，占其總危險性的百分比例；或即在暴露人群的總發病率中，由該暴露所致發病率占的百分比例。

AR%=×100%

病因分值

人群病因分值（EF）又稱人群歸因危險度百分比（populationattributableriskpercent，

PARP或PAR%）

PAR%是指在人群的總發病率中由研究因素所致的發病率所占的百分比例。

表7病例對照研究分層資料整理表暴露特徵第i層的發病情況合計病例對照＋－aicibi

din1in0i合計m1im0iti成組設計分層資料－Mantel-Haenszel

計算Mantel-Haenszel卡方值

∑E(ai)=∑m1in1i/ti

成組設計分層資料－Mantel-Haenszel合併OR值

ORMH=

＝

＝2.7995%可信區間：

ORU,ORL=＝＝1.93~4.04匹配設計資料分析（１:１）

χ2=χ2=OR=c/b

選擇偏倚

入院率偏倚（admissionratebias）

亦稱伯克森氏偏倚（Berkson’sbias），是指利用醫院就診或住院病人作為研究對象時，由於入院率的不同而導致的偏倚。不同疾病在某一類醫院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如不同醫院的技術專長，患者所患疾病的嚴重程度，患者的經濟狀況，以及就診方便與否等等，均可影響入院率。因此，若在醫院內選擇研究對象進行病例對照研究時，這種偏倚出現的可能性較大。選擇偏倚現患病例—新病例偏倚（Prevalence-incidencebias）

又稱奈曼偏倚（Neymanbias）。如果研究對象選自現患病例，可能會得到更多的資訊，但其中很多資訊可能只與存活有關，而未必與該病的發病有關，從而可高估某些暴露因素的病因作用。此外，某些疾病的倖存者可能已改變了原先的生活習慣，從而降低了某危險因素的水準，或當其被調查時誇大或縮小了病前生活習慣上的某些特徵，從而導致對某因素與疾病關聯的錯誤估計。

資訊偏倚回憶偏倚（recallbias）

回憶偏倚是指研究對象在回憶某些因素的暴露史時，由於在準確性和完整性上的差異所導致的系統誤差。回憶偏倚在病例對照研究中最常見。

資訊偏倚報告偏倚（reportingbias）

報告偏倚是指有研究對象有意地誇大或縮小某些資訊而導致的偏倚，因此亦稱作說謊偏倚。混雜偏倚

混雜偏倚或稱混雜（confounding），是指在病例對照研究中，由於一個或多個潛在的混雜因素（confoundingfactor）的影響，掩蓋或誇大了研究因素與疾病（或事件）之間的聯繫，從而使兩者之間的真正聯繫被錯誤地估計。

病例對照研究的優點

簡便、省力（人力、物力），省經費，效率高。可同時研究一種疾病與多種因素間的關係。可初步驗證已明確的病因假設，亦可廣泛探索眾多因素與某種疾病的關係，用以建立病因假設。特別適用於少見病的病因或危險因素研究，因其以較小的樣本可得出有價值的結果。若以佇列研究方法研究發病率很低的罕見病，則需要很大的樣本，在實際工作中往往實行的可能性很小。

病例對照研究的缺點

不能直接計算疾病的率，只能估計相對危險度，雖可為進一步的研究提供線索，但不能直接得出因果關係的結論。

易發生各種偏倚，尤其是回憶偏倚

不適於研究人群中所研究因素暴露比例很低的因素

選擇研究對象時常難以為病例選擇到適宜的對照。

概述

佇列研究是將一個範圍明確的人群按是否暴露於某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結局，比較不同亞組之間結局的差異，從而判定暴露因數與結局之間有無因果關聯及關聯大小的一種觀察性研究方法。

特定人群範圍內的研究對象出現某種結局不出現某種結局暴露狀況研究開始前瞻性地收集結局事件發生的資料圖2佇列研究的結構模式圖出現某種結局不出現某種結局暴露組非暴露組研究類型

前瞻性佇列研究歷史性佇列研究雙向性佇列研究

暴露組非暴露組暴露組非暴露組回顧性地收集已有的歷史資料回顧性地收集已有的歷史資料暴露組非暴露組前瞻性收集資料歷史性佇列研究繼續收集資料雙向性佇列研究前瞻性佇列研究過去某時點現在將來某時點圖3佇列研究類型示意圖設計與實施－確定研究因素

研究因素在佇列研究中常稱為暴露因數或暴露變數，在研究中要考慮如何選擇、規定和測量。一般應對暴露因素進行定量，除了暴露水準以外，還應考慮暴露的時間，以估計累積暴露劑量。同時還要考慮暴露方式。

設計與實施－確定研究結局

結局變數（outcomevariable）也叫結果變數，簡稱為結局。是指隨訪觀察中將出現的預期結果事件，也即研究者希望追蹤觀察的事件。結局就是佇列研究觀察的自然終點，它與觀察期的終止不是一個概念。

設計與實施－確定研究現場有足夠數量的符合條件的研究對象當地的領導重視群眾理解和支持最好是當地的文化教育水準較高，醫療衛生條件較好，交通較便利。

設計與實施－研究人群

暴露人群的選擇對照人群的選擇

設計與實施－確定樣本大小影響樣本含量的幾個因素

1.一般人群（對照人群）中所研究疾病的發病率p02.暴露組與對照組人群發病率之差3.要求的α值4.效力（power）又稱把握度（1-β）設計與實施－確定樣本大小（續）樣本含量的計算

式中p1與p0分別代表暴露組與對照組的預期發病率，為兩個發病率的平均值，q=1-p，Zα和Zβ為標準正態分佈下的面積，可查表求得。設計與實施－收集基線資料

基線資料一般包括待研究的暴露因素的暴露狀況，疾病與健康狀況，年齡、性別、職業、文化、婚姻等個人狀況，家庭環境、個人生活習慣及家族疾病史等。獲取基線資料的方式一般有下列四種：1、查閱記錄或檔案2、訪問研究對象或其他能夠提供資訊的人3、對研究對象進行體格檢查和實驗室檢查4、環境調查與檢測

設計與實施－隨訪

隨訪對象與方法失訪者對暴露組和對照組應採取相同的隨訪方法，且在整個隨訪過程中，隨訪方法應保持不變。

隨訪內容一般與獲取的基線資料內容一致，但次處收集的重點是結局變數

設計與實施－隨訪（續）觀察終點

觀察終點（end-point）就是指研究對象出現了預期的結果，達到了這個觀察終點，就不再對該研究對象繼續隨訪。觀察的終止時間：觀察終止時間是指整個研究工作截止的時間。資料的整理與分析－人時的計算常用的人時單位是人年，常用的人年計算方法有下列三種。

以個人為單位計算暴露人年

用近似法計算暴露人年

用壽命表法計算人年

資料的整理與分析－率的計算常用指標

:累積發病率（cumulativeincidence）

發病密度（incidencedensity）標化比

資料的整理與分析－效應的估計

相對危險度（RR）也叫危險比（riskratio）或率比（ratesratio）式中Ie和Io分別代表暴露組和非暴露組的率。RR表明暴露組發病或死亡的危險是非暴露組的多少倍。資料的整理與分析－效應的估計

歸因危險度（AR）又叫特異危險度、率差（ratedifference,RD）和超額危險度（excessrisk），是暴露組發病率與對照組發病率相差的絕對值，它表示危險特異地歸因於暴露因素的程度。

資料的整理與分析－效應的估計

資料的整理與分析－效應的估計

歸因危險度百分比（AR%）又稱為病因分值（etiologicfraction，EF），是指暴露人群中的發病或死亡歸因於暴露的部分占全部發病或死亡的百分比。

資料的整理與分析－效應的估計

人群歸因危險度（populationattributablerisk，PAR）與人群歸因危險度百分比（PAR%）後者也叫人群病因分值（populationetiologicfraction,PEF）。PAR是指總人群發病率中歸因於暴露的部分，而PAR%是指PAR占總人群全部發病（或死亡）的百分比。

資料的整理與分析－效應的估計

PAR=It－I0

It代表全人群的率，I0為非暴露組的率

偏倚

選擇偏倚（selectionbias）有人拒絕參加；有些人的檔案丟失了或記錄不全；研究對象由志願者組成，他們往往或是較健康的或是有某種特殊傾向或習慣的；早期病人，在研究開始時未能發現等，後者又可稱為錯誤分類偏倚。這些都是在抽樣方法正確的基礎上仍可能出現的偏倚。

偏倚失訪偏倚（losttofollow-up）這是佇列研究中不可避免的偏倚。失訪從本質上是破壞了原有樣本的代表性，因而實質上屬於選擇偏倚。一項研究的失訪率最好不超過10%。

偏倚資訊偏倚（informationbias）在獲取暴露、結局或其他資訊時所出現的系統誤差或偏差叫資訊偏倚。資訊偏倚又稱為錯分偏倚（misclassificationbias）。

優點

1.資料可靠，一般不存在回憶偏倚。2.可以直接獲得暴露組和對照組人群的發病或死亡率，可計算出RR和AR等反映疾病危險關聯的指標，可以充分而直接地分析暴露的病因作用。3.檢驗病因假說的能力較強。4.有助於瞭解人群疾病的自然史。5.樣本量大，結果比較穩定。6.有時還可能獲得多種預期以外的疾病的結局資料，分析一因與多種疾病的關係。151流行病學實驗研究概述定義：流行病學實驗（epidemiologicalexperiment）研究，也即實驗流行病學(experimentalepidemiology)，是將滿足實驗目的的人群隨機地分為實驗組和對照組（或不同水準試驗組），由研究者有控制地給予實驗組人群實驗措施或稱干預措施，隨訪並比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。

152特徵

1.前瞻性

2.有明確的由研究者所控制的干預措施

3.隨機分配

4.對照

5.實驗而非觀察153流行病學實驗研究的主要類型１.現場試驗現場試驗(fieldtrial)是以尚未患所研究疾病但是將來可能患病的個體作為研究對象，隨機地將研究對象分為實驗組和對照組，實驗組給予某種干預措施，對照組不給予干預措施或給予安慰劑（圖1）。154隨機化分組實驗組對照組研究對象(未患病者)發病發病不發病不發病圖1現場試驗示意圖155２.社區干預實驗(communityinterventiontrial)，也叫社區干預專案（communityinterventionprogram，CIP）或者社區實驗(communitytrial)，其研究對象基本單位是社區人群而不是個體。有些實驗研究不適合以個體為單位來進行，而更適合於以社區或某一地理區域為單位來劃分實驗組和對照組，如食鹽加碘預防地方性甲狀腺腫、自來水加氟預防齲齒等。156３.臨床試驗(clinicaltrial)研究對象基本單位是病人個體。在藥物的III-IV期臨床試驗效果評價中，通常，研究者將研究對象隨機分為實驗組和對照組，給予實驗組某種干預措施（新藥或新療法），給予對照組安慰劑或現有的或傳統的治療方法，然後通過一系列臨床、實驗室或物理檢查指標，隨訪觀察並比較兩組相應的疾病或健康狀態差異，從而評價干預措施的效果

157４.類試驗(quasi-trial)又稱半試驗(semi-trial)：一個完全的流行病學實驗必須具備前瞻性、合理設置對照、干預措施和隨機化分組四個基本特徵，如果一項實驗研究缺少一個或幾個基本特徵，這種實驗研究叫類試驗。根據是否設立對照組可將類試驗分為兩類：158臨床試驗

隨機化分組實驗組對照組研究對象（病人）有效應有效應無效應無效應圖2臨床試驗示意圖159臨床試驗常用於評價某種藥物或治療方法的效果，有時也用於評價新的診斷方法發現病人的能力。通常，臨床試驗的干預措施不屬於一級預防，因為它的目的不是防止疾病的發生，而是改善或提高疾病的診斷和治療效果。160臨床試驗的主要類型

隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）是臨床試驗中應用最廣的一種。將對象隨機分為試驗組和對照組，或多種比較組，分別接受試驗措施和對照措施。對照組是產生試驗組對象的總體人群的一個隨機樣本，代表性較好。但是，在實際的工作中完全隨機往往難以實現。

161臨床試驗的主要類型非隨機同期對照試驗是指對照組與試驗組的對象同時進入研究，但是研究對象進入哪一組並非隨機分配。這樣的方法簡便易行，易為研究對象和觀察者所接受，有時是出於滿足倫理學要求，但是這樣的研究設計試驗組和對照組對象的均衡性往往較差，較易影響臨床試驗的結論。

162臨床試驗的主要類型交叉設計試驗即在試驗過程中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，一組人群給予治療措施，另一組則為對照組，治療措施結束後，兩組對換進行第二階段試驗。

此類設計仍需要在兩階段試驗中設立一定時間長度的洗脫期

主要用於評價慢性易復發疾病，如哮喘。163臨床試驗設計步驟及其基本原則

在開始實施一項臨床試驗前，應該制定周密合理的試驗方案，其內容應包括試驗背景、試驗方案、組織和實施程式、結果評價指標和方法等。一般在臨床試驗開始後，沒有特殊情況不能對試驗方案做任何改動，尤其是在新藥的臨床試驗中。

164基本原則

隨機對照盲法以上是臨床試驗的三個基本原則，在下面的臨床試驗設計中將分別對這些原則進行具體闡述。

165臨床試驗設計

1.明確研究目的研究要解決什麼問題？是考核新的診斷、治療方法還是評價一種或幾種新藥？通常一次臨床試驗只解決一個問題。

166臨床試驗設計

2.確定研究對象選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應以書面形式明確規定，並嚴格執行。

167臨床試驗設計

一般選擇研究對象需要遵循以下原則：

選擇對干預措施有效的對象

選擇預期發病率較高的對象

選擇干預對其無害的對象

選擇能將實驗堅持到底的對象

選擇依從性好的人群

168臨床試驗設計

所有研究對象對研究知情認可．即瞭解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。

169臨床試驗設計

3.選擇研究現場醫院，根據不同臨床試驗目的選擇具備一定條件的醫院開展。根據相關臨床試驗的要求，考慮到合格對象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗需要由幾個獨立的臨床中心合作進行，這類臨床試驗被稱為“多中心臨床試驗”。

170臨床試驗設計

4.估計樣本量

影響樣本量大小的主要因素：①干預措施實施前後研究人群中疾病的治癒率或有效率②第Ⅰ類錯誤概率α③“把握度”④單/雙側檢驗⑤分組情況171臨床試驗設計

非連續變數樣本大小的計算：所謂非連續變數是指計數資料，如治癒率、有效率、感染率、病死率等

172臨床試驗設計

連續變數樣本大小的計算：HIV病毒負荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料

σ：為估計的標準差；d：為兩組主要評價指標均值之差

173臨床試驗設計

5.確定試驗的觀察期限

在進行臨床試驗設計時必須明確觀察的時間，包括研究的起點和終點。根據不同研究目的及試驗本身特點，所確定的觀察期限應符合疾病規律以及干預措施對機體的作用規律。

174臨床試驗設計

6.隨機化分組臨床試驗分組的原則是能保證試驗組和對照組具有可比性。

所謂兩組具有可比性主要是指：①兩組研究對象的基本特徵可比；②兩組研究對象對某藥物或治療方法的敏感性相同或相近。

175臨床試驗設計

常用方法

（1）簡單隨機分組（simplerandomisation）:在臨床試驗中，常用的隨機分配方法是亂數字表法

（2）分層隨機分組（stratifiedrandomisation）

（3）整群隨機分組(clusterrandomisation):

176臨床試驗設計

7.設立對照

在研究干預措施的效果時，直接觀察到的往往是多種因素的效應交織在一起的綜合作用，而合理的對照能成功地將措施的真實效應客觀、充分地識別出來，使研究者得以做出正確評價。

177臨床試驗設計

一般來說，設立對照可以最大可能地避免下列因素或現象對臨床試驗研究結果的影響：1）不能預知的結局（unpredicableoutcome）2）向均數回歸（regressiontothemean）3）霍桑效應（Hawthorneeffect）4）安慰劑效應（placeboeffect）除此之外，還有各種各樣的潛在的未知因素可能影響所研究的措施的效應178臨床試驗設計

向均數回歸在臨床實踐中，有些極端的臨床症狀或體征有向均數回歸的現象。霍桑效應是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預措施的特異性作用無關，而是一種心理、生理效應。一般，對療效產生正向效應的影響。

179臨床試驗設計

安慰劑效應是指某些疾病的患者由於依賴醫藥而表現的一種正向心理效應。因此，當以主觀症狀改善作為療效評價指標時，其“效應”中可能就包含安慰劑效應，這需要合適的對照組來比較以得出科學、客觀的評價。

180臨床試驗設計

設立對照的主要方式有以下幾種：1）標準療法對照2）安慰劑對照安慰劑通常用乳糖、澱粉、生理鹽水等成分製成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物極為相似，僅憑肉眼不能區分。3）自身對照4）隨機對照5）交叉對照

181臨床試驗設計

8.盲法

流行病學研究中由於研究對象或研究人員對對象分組情況的瞭解，可能導致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制．盲法包括單盲、雙盲和三盲：182臨床試驗設計

（1）單盲（singleblind）是指只有研究者瞭解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。

（2）雙盲（doubleblind）是指研究對象和研究觀察者都不了解試驗分組情況，而由研究設計者來安排和控制全部試驗。（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設計者之外，任何參與臨床試驗研究的人員均不了解分組的情況。

183臨床試驗設計

與上述盲法對應的是非盲法，又稱開放試驗（opentrial），即研究對象和研究者均瞭解分組情況，試驗公開進行。適用於有客觀觀察指標的臨床試驗。184臨床試驗設計

9、資料分析

選擇評價指標基本原則是：客觀–即選擇客觀的定性或定量的指標；真實（敏感）-即選擇真實性（敏感性）較高的指標；可靠-即選擇可靠性較高的指標；方便-即選擇易於觀察和測量並且易於為受試者所接受的指標。

185臨床試驗設計

常見的效果指標如下：

186臨床試驗設計

保護率（protectiverate，PR）

效果指數（indexofeffectiveness，IE）

P1、P2分別為對照組發病率和試驗組發病率187臨床試驗的實施

預試驗

培訓

結束實驗

所謂破盲是指任何非規定情況下的盲底洩漏

188臨床試驗的資料處理與分析

首先將研究資料進行核對、整理，然後對資料的基本情況進行描述和分析，特別需要注意的是試驗組和對照組均衡性與可比性的比較。

干預措施的效果評價

189流行病學實驗偏倚的控制㈠排除(exclusions)㈡退出（withdrawal）

1.不合格（ineligibility）

2.不依從（noncompliance）

3.失訪（losstofollow-up）

190臨床試驗的倫理學問題

在流行病學實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學原則：①知情同意原則：研究對象有權選擇，並有權瞭解該研究對健康的危害性及可獲得的結果，這就是知情同意（

informedconsent）。

191臨床試驗的倫理學問題

②有益無害的原則：流行病學實驗研究不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學實驗研究應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發生衝突。

傳染病流行病學研究的意義目前仍有許多傳染病的發病率沒有下降或下降不明顯一些新的傳染病被不斷發現由於病原體的變異，有些傳染病的流行病學特點隨之發生變化流行過程的生物學基礎傳染源傳播途徑易感人群傳染源

指體內有病原體生存、繁殖並能排出病原體的人與動物

包括傳染病的病人、病原攜帶者和受感染的動物病人作為傳染源潛伏期

從病原體侵入機體至臨床症狀出現的這一段時間。潛伏期的流行病學意義長短可影響疾病的流行特徵幫助判斷受感染的時間，查尋傳染源和傳播因素確定免疫接種時間確定對接觸者留驗、檢疫和醫學觀察期限可幫助評價防治措施的效果確定是否發生二代病例症狀期

出現特異性症狀與體症的時期。該期的流行病學意義很大，因為：病原體在病人體內繁殖量最大，可排出大量的病原體常具有促進病原體排出的症狀有些傳染病，病人為唯一的傳染源有時需他人護理，增加了感染及傳播的機會恢復期傳染性逐漸消失有些傳染病在此期內仍排出病原體病原攜帶者作為傳染源攜帶者：指無任何臨床症狀而能排出病原體的人。潛伏期攜帶者恢復期攜帶者健康病原攜帶者其他受感染的動物作為傳染源某些節肢動物的傳染源作用有待闡明的傳染源傳播途徑傳播機制：病原體轉移宿主的過程。傳播途徑：病原體更換宿主，在外環境中所經歷的全過程。傳播途徑經空氣傳播（飛沫、飛沫核和塵埃）經水傳播（飲水和疫水）經食物傳播經接觸傳播經節肢動物傳播經土壤傳播經血液傳播垂直傳播經空氣傳播(飛沫、飛沫核和塵埃)傳播途徑易於實現，病例可連續發生。多有週期性與季節性升高的現象患者多見於兒童流行強度與人口密度、易感人口構成及衛生條件有關經水傳播(飲水)病例分佈與供水範圍一致除哺乳嬰兒外，其餘人群均可發病水源如經常被污染，可表現為慢性流行經過水源如一次性嚴重污染，可出現爆發流行水源停用或淨化後，爆發或流行即可平息經水傳播(疫水)病人有疫水接觸史有地區、季節與職業上的差別，多見於與疫水接觸的人群大量易感人群進入疫區與疫水接觸，可發生爆發與流行加強防護或對疫水採取措施後，可控制病例的發生經食物傳播吃污染食物者發病，不食者不發病一次性大量污染，可形成爆發停止供應該食物後，爆發即可平息患者潛伏期較短，多發於夏秋季節經接觸傳播直接接觸：病原體從傳染源直接傳播至易感者合適的侵入門戶。間接接觸：間接接觸了被污染的物品所造成的傳播。流行特徵：經節肢動物傳播機械性傳播：通過接觸、反吐或隨糞例排出病原體污染。生物性傳播：病原體進入節肢動物體內後，在其腸腔或體腔內經過發育、繁殖後，才能感染易感者。流行特徵：經土壤傳播傳染源的排泄物或分泌物污染土壤埋葬因傳染病死亡的人、畜屍體，使土壤受到污染醫源性傳播醫療預防措施時未嚴格執行規章制度藥品或生物製品受污染經血液傳播和垂直傳播血液傳播：經輸血和血液製品或注射針頭引起的傳播。垂直傳播：經胎盤傳播上行性傳播分娩時引起的傳播