药物合成反应 一卤化反应

药物合成反应主讲:李路军电话EmailAddress：Chapter1卤化反响

HalogenationReaction定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反响称卤化反响。用途：制备特定活性化合物制备官能团转化的中间体引入卤素原子作为保护基、阻断基等

如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松

制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物卤化反应的类型不饱和烃饱和烷烃芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换

羧酸、羟基的卤置换第一节不饱和烃的卤加成反响概述加卤素卤内酯化加卤化氢加次卤酸加硼烷

第一节不饱和烃的卤加成反响一、不饱和烃加卤素1X2对烯烃的加成：生成邻二卤代化合物F＞CI＞Br＞IF与不饱和烃反响太剧烈〔自由基历程〕CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→CICH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太贵，且可逆，在光照下二碘代化合物易发生消去反响，需用I2时,，用NaI发生置换反响)

溶媒：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2第一节不饱和烃的卤加成反响一、不饱和烃加卤素机理:亲电加成反响桥型对向同向开放式第一节不饱和烃的卤加成反响一、不饱和烃加卤素通常以对向加成为主当双键上有苯基取代，以开放式为主，同向加成产物比例增加X=H88%12%X=OCH363%37%当苯环上有斥电子基时，同向加成产物的比例随之增加相对于溴加成，因氯的极化性比溴小，不易形成桥氯正离子，氯加成同向加成的倾向更明显。XCl65%35%Br88%12%第一节不饱和烃的卤加成反响一、不饱和烃加卤素立体化学问题：取决于烯烃结构及反响中空间障碍因素。

脂肪直链烯烃顺式反面进攻外消旋混合物(84~85%)在脂环烯的卤加成中，由于受邻位取代基的空间位阻，必从位阻小的一面进攻，生成双直立的二卤化合物。第一节不饱和烃的卤加成反响一、不饱和烃加卤素2、卤素对炔加成

得反式二卤烯烃亲电加成自由基自由基第一节不饱和烃的卤加成反响二、不饱和酸卤内酯反响二、不饱和酸卤内酯化反响：将不不饱和羧酸转化成内酯γ-δ不饱和羧酸的双键形成环状卤正离子，亲核性羧酸负离子向其进攻生成五元或六元内酯--卤内酯化反响在碱性条件下高度立体选择性

机理三、不饱和烃和次卤酸〔酯〕，产物：β-卤醇符合马氏规那么1。次卤酸不稳定，通常用氯气或溴素和中性或含汞盐的碱性水溶液反响2。用次卤酸酯反响，机理同次卤酸相同，可在非水溶液中进行亲核局部来源于溶剂NBS英文名称：N-Bromosuccinimide别名：N-溴代琥珀酰亚胺。结构式：NCSNBANCADalton反响：应用NBS在含水二甲基亚砜中和烯烃反响，得高收率，高立体选择性对向加成产物。第一节不饱和烃的卤加成反响四、卤化氢对不饱和烃的加成反响1HX对烯烃的加成：产物：卤代烷四、卤化氢对不饱和烃的加成反响：机理1离子对机理2三分子协同反响机理第一节不饱和烃的卤加成反响四、卤化氢对不饱和烃的加成反响HBr的反马氏规那么机理马氏规那么第一节不饱和烃的卤加成反响四、卤化氢对不饱和烃的加成反响2HX对炔烃得加成：产物：卤代烯

机理：亲电加成符合马氏规那么第一节不饱和烃的卤加成反响五、硼烷的加成五、硼烷的加成：反马氏规那么，制备一般卤加成不易得的卤化物亲电试剂是缺电子的硼。反响经历环状过渡态，顺式加成.特点：1.氢加到含氢较少的双键碳原子上。2.顺式加成，选择性好。第二节烃类的卤代反响一、脂肪烃的卤取代反响饱和脂肪烃

烯丙位苄位一、脂肪烃的卤取代反响1.饱和烃卤取代：自由基历程，高温，光照，过氧化物反响活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)降冰片烷外向型(exo)70~95%2.苄位、烯丙位的卤取代机理选择性好，应用广泛第二节烃类的卤代反响一、脂肪烃的卤取代反响应用第二节烃类的卤代反响二、芳烃卤代反响〔亲电取代〕机理卤化剂的活性：Cl2＞BrCl＞Br2＞ICl＞I二、芳烃卤代反响〔亲电取代〕氟素对芳烃直接氟化，反响很剧烈氯分子，一级反响，本身发生极化溴分子，二级反响，本身不能发生极化，必须用另一分子溴来极化溴分子加碘，反响快第二节烃类的卤代反响二、芳烃卤代反响〔亲电取代〕定位规律：同一般芳烃亲电取代反响，也与反响条件有关斥电子定位基：卤代变得容易，常多卤代。控制条件，可得单取代第二节烃类的卤代反响二、芳烃卤代反响〔亲电取代〕三氟甲磺酰次氯酸酐吸电子定位基：卤代变得困难，要用路易士酸催化，温度要高间位取代第二节烃类的卤代反响二、芳烃卤代反响〔亲电取代〕二溴异氰尿酸缺电子斥电子基吡啶易卤代具有两个吸电子定位基芳烃，用特殊试剂卤代缺电子的吡啶：卤取代相当困难。必须选择适当条件〔在发烟硫酸中用溴素反响23%56%含多余电子的吡咯，呋喃，噻吩等易卤代第三节羰基化合物的卤代反响第三节羰基化合物的卤代反响第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响亲电取代

1酮α-H卤代反响产物α-卤代酮酸催化〔单取代〕烯醇化决定反响速度催化量过量烯醇化决定反响速度不易烯醇化〔2〕碱催化卤代及卤仿反响〔haloformreaction)反响通过烯醇负离子进行。形成烯醇负离子决定反响速率。碱催化-卤代难停留在一元取代。第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响酸碱催化下，羰基α位取代基的影响是不同的。酸催化下，α位有斥电子基，α氢易卤代；碱催化相反甲基酮，酸催化一般单取代，碱催化一般发生卤仿反响第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响三氟甲磺酰次氯酸酐活性亚甲基第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响复原作用位置异构体互变异构体第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响1，2-环氧基环己烷：游离基反响促进剂选择性地对烷基取代较多的α-H进行溴代防止过量HBr引起副反响α多取代不对称酮第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响α,β不饱和酮1。四溴环己二烯酮〔不发生双键加成反响〕取代α-H，而不与双键加成第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

1酮α-H卤代反响优点：不需催化剂，条件温和，只得单臭代物，反响中不生成卤素和卤化氢，适用于酸碱敏感的酮。且溴代主要在烷基取代较多的α位第三节羰基化合物的卤代反响一、醛酮α-位氢的卤代反响

2醛α-H卤代反响2醛α-H卤代反响：产物：α-卤代醛副反响：醛基上氢也可以被取代解决方法：将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反响无α-H的芳香醛，可以利用该方法，用卤素直接取代醛基上氢生产酰卤第三节羰基化合物的卤代反响三、羧酸α-H卤代反响

叔丁酯是保护羧基的一种方法

三、羧酸α-H卤代反响同醛酮反响机理，亲电取代

RCOX,RCN,(RCO)2O，丙二酸及其酯的α-H活性高。其它一般转化成RCOX后再α-H卤代第四节醇酚醚的卤素置换反响一、醇的卤置换反响

HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯

一、醇的卤置换反响：亲核取代，产物：卤代烃

1与HX反响反响机理2).SN1(叔醇或烯丙醇与HX〕第四节醇酚醚的卤素置换反响一、醇的卤置换反响

1醇的碘置换反响速度快，常用碘化钾和95%的磷酸2醇的溴置换反响，将浓硫酸漫漫滴入溴化钠和醇的水溶液中3醇的氯置换反响，伯醇常用Lucas试剂4醇的氟置换反响，应用较少。需在吡啶中进行第四节醇酚醚的卤素置换反响一、醇的卤置换反响

2与氯化亚砜的反响2与氯化亚砜的反响优点：产物易纯化氯化亚硫酸酯C-O键断列释放出SO2方式与溶剂极性有关——HCl第四节醇酚醚的卤素置换反响一、醇的卤置换反响

2与氯化亚砜的反响烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中反响：重排产物的比例与氯化亚砜浓度有关醇与氯化亚砜反响中，假设参加有机碱〔如吡啶〕为催化剂，那么能与反响中生成的氯化氢结合，有利于提高反响速度。第四节醇酚醚的卤素置换反响一、醇的卤置换反响

3与卤代磷反响3与卤代磷反响：经典卤置换反响，活性强，重排副产物少亚磷酸的单、双、三酯混合物烷氧键断裂——HX第四节醇酚醚的卤素置换反响二、醚的卤置换反响三、醚的卤置换反响：常用于切断醚键二、酚的卤置换

酚羟基不易与氢卤酸，卤化亚砜发生卤置换，一般用五卤化磷或与氧卤化磷合用卤化剂：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推电子取代基>无取代>吸电子取代基

PCl5>PCl3>POCl3,SOCl2第五节羧酸的卤置换反响

产物：酰卤PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸或芳香多元酸的反响PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸，常用稍过量的PBr3/PCl3与羧酸一起加热。POCl3很少用在羧酸卤化，主要与活性大的羧酸盐反响制备酰卤SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂优点对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少操作简单，一起简单加热即可以，易纯化第五节羧酸的卤置换反响一、羧羟基卤置换-酰卤的制备

2和草酰氯〔有机酰氯〕反响2和草酰氯〔有机酰氯〕反响用于结构中有对酸敏感的官能团或在酸性条件下发生构型转化的羰酸。〔在中性条件下进行〕双键易变化环张力大第五节羧酸的卤置换反响二羧酸脱羧卤化〔重金属〕1要求绝对无水，2属自由基反响历程。〔机理见书〕二羧酸脱羧卤化：产物：少一个C的卤代烃。Hunsdriecke反响：羧酸银盐和溴或碘反响，脱去CO2，生成比原反响物少一个C的卤代烃。Hunsdriecke反响也可将芳香羧酸