【每周一课】NO.84孙路明教授：胎儿疾病宫内治疗的指征和原则VIP

【每周一课】NO.84孙路明教授：胎儿疾病宫内治疗的指征和原则本期主讲孙路明，博士，主任医师，博士生导师。上海市第一妇婴保健院胎儿医学部主任及产前诊断中心副主任。取得北美正规母胎医学专家资格证书，是美国超声诊断医学注册协会（ARDMS）妇产科超声及胎儿心超注册超声师。专业协会任职：现任国际妇产联盟(FIGO)母婴健康安全委员会委员，中国卫生行业协会母胎医学分会副主委，中华围产协会胎儿医学学组委员及秘书，中国遗传学会遗传咨询分会顾问,中国医师协会医学遗传医师分会青委，上海围产学会、上海医学遗传学会,上海罕见病学会委员；上海优生优育协会理事，中国产前诊断杂志编辑部主任。【本期课程摘要】随着“胎儿也是人，患病的胎儿也是病人”这一理论的提出，以及产前影像学、产前血清生化筛查、产前介入诊断技术、细胞及分子遗传，临床遗传，小儿外科等方面的迅速发展，使胎儿疾病的孕前，产前筛查，诊断，甚至胎儿宫内治疗成为可能。今天由孙路明教授带领大家学习胎儿宫内治疗的知识，本次讲座主要分为三个部分，分别是胎儿宫内治疗的指征、胎儿宫内治疗知情同意的内容，以及国内开展宫内治疗新技术的尝试。第一部分：胎儿宫内治疗指征一、胎儿宫内治疗指征确认胎儿宫内治疗指征分为三步，分别为精确的产前诊断，胎儿预后评估，以及评估宫内治疗可能给母胎带来的利弊及风险。第一步：精确的产前诊断精确的产前诊断是胎儿宫内治疗的重要前提。孙教授举例说明了精准产前诊断的重要性。首先，2010-2014共232例因疑似双胎输血综合征（TTTS）转诊至上海第一妇婴胎儿医学部就诊，其中115例确诊为TTTS（50%），仅占一半，83例为选择性胎儿宫内生长受限SIUGR，24例为羊水分布不均，1例为无并发症的单绒双羊双胎（MCDA），8例甚至为双绒双羊双胎（DCDA）。首先要明确TTTS的诊断，然后才能考虑是否需要做胎儿镜治疗。另外还有一例病例，患者30岁，G4P0，孕26+3周，因胎儿医学超声发现胎儿宫内生长受限FGR，以及左侧重度膈疝就诊寻求宫内治疗，但染色体核型检查发现15号染色体缺失，因此没有做宫内干预的价值。以上两个例子告诉我们，详细地询问病史，全面的产前检查，精准的产前诊断是胎儿宫内治疗的前提。第二步：胎儿预后的评估胎儿宫内干预可能带来的益处包括：纠治胎儿疾病，或阻止胎儿疾病进一步恶化，为或产后治疗创造进一步的条件，以改善远期的预后。但随着儿外科的快速发展，实际真正需要宫内干预的疾病很少。要了解胎儿疾病的预后，医生们需要熟悉胎儿疾病的自然病程，对疾病进行精确的分期或严重程度的分级，并确认目前确无有效的产后治疗方法，从而有效地评估期待治疗和宫内干预的利弊。第三步：宫内治疗可能给母亲带来的风险宫内治疗还需评估可能给母亲带来的风险。下表所列为胎儿宫内治疗的指征及进行宫内治疗的目的。二、胎儿宫内治疗分类按照循证医学证据将目前开展的胎儿宫内治疗技术分为三类：Ⅰ级证据为随机对照研究支持的胎儿宫内治疗；Ⅱ级证据为仍处于临床研究，积累了一定的临床经验，但缺乏多中心随机对照研究证据；Ⅲ级证据为仍处在探索、创新阶段的治疗方法。1、Ⅰ级证据，即随机对照研究支持的胎儿宫内治疗，目前包括：1）胎儿贫血的宫内输血治疗：包括脐带穿刺和肝静脉穿刺；2）26周以前Ⅱ期以上的TTTS激光手术治疗：可以明显提高胎儿存活率，但值得注意的是，激光治疗后仍存在一些神经系统及心血管系统的远期并发症，如脑瘫，智力发育迟缓，受血儿肺动脉狭窄和闭锁等。目前关于TTTS激光治疗仍然不能确定的问题包括，Ⅰ期患者，孕周大于26周，以及宫颈长度短于1.0cm的TTTS的治疗，其疗效还需要更多的临床研究来证实；3）胎儿脊髓脊膜膨出的手术治疗：胎儿脊髓脊膜膨出并非致死性的先天性缺陷，但可能带来严重的远期并发症，消极等待产后治疗往往效果不佳。胎儿在产前进行微创分层修补可以降低出生后脑疝的发生，减少出生后脑脊液引流术，提高患儿下肢和膀胱功能。下图为发表于新英格兰杂志的一项胎儿脊髓脊膜膨出的手术治疗随机对照研究的结果。另外，胎儿脊髓脊膜膨出的治疗还受不同国家地区宗教信仰和社会制度的影响。2、Ⅱ级证据，即仍处于临床研究，缺乏多中心随机对照研究证据1）先天性膈疝(congenitaldiaphragmatichernia,CDH)的治疗：随着儿外科技术的快速发展，患有孤立的左侧轻、中度膈疝的新生儿存活率可达70-80%，因此这类患者不再做开放性的胎儿手术。但严重的先天性膈疝患者，由于伴有肺严重发育不良，往往不能存活到接受新生儿手术，这类患者可行胎儿镜下治疗，手术指征为产前评估严重肺发育不良，手术目的为促使肺膨胀，疝内容物脏器回纳，从而纠正肺发育不良。下图为严重先天性膈疝在新生儿期和产前评估预后的指标，其中LHR（肺面积-头围比,即肺头比，longareatoheadcircumferenceratio）,O/ELHR(

LHR实测值与预测值的比值,observedtoexpectedLHR)，MRI指核磁共振肺体积。下图为欧洲3个中心胎儿宫内气管封堵术（FETO）治疗的结果，但是这些数据仅来自于3个中心，还需要更多中心的数据来证实手术的有效性和安全性。2）严重的胸水伴有胎儿水肿及严重的肺发育不良胎儿胸水的病因可为原发性或继发性。轻-中度的原发性胸水，保守治疗多预后良好。但严重的胸水伴有胎儿水肿，和严重的肺发育不良，期待生存率仅有25%。宫内干预的方法包括：胸腔穿刺放液，胸腔引流术，胸膜粘连（注射OK-432）。下图所示为一项关于原发性胸水行胸腔引流术临床结局的研究。3）巨大的肺部先天性肺囊腺病及隔离肺合并水肿先天性肺囊腺病变(congenitalcysticadenomatoidmalformationoflung,CCAM)，分为大囊泡型，小囊泡型和混合型，多数预后很好，部分在孕晚期可自行消失，无需宫内干预，甚至在出生后也可保守治疗。但巨大的肺部先天性肺囊腺病可能引起胎儿纵膈移位和胎儿血流动力学的紊乱，导致肺发育不良及心功能受损，发生非免疫性水肿，导致预后不良。

下图为巨大的肺部先天性肺囊腺病伴水肿不同宫内治疗方法的临床结局。3、Ⅲ级证据，即仍处于临床经验摸索阶段1）巨大胎儿骶尾部肿瘤合并心衰的宫内治疗包括胎儿镜下血管电凝，射频消融，开放性胎儿宫内手术等；2）采用膀胱羊膜腔引流术治疗先天性下泌尿道梗阻胎儿先天性下泌尿道梗阻是一组发育异常的总称，常见的病因包括尿道闭锁，后尿道瓣膜，梅干腹综合征，及一些遗产综合征等。手术指征包括：羊水过少，巨膀胱，双侧肾盂积水，核型分析正常，并排除其他结构异常。治疗方法包括：膀胱尿液引流，胎儿膀胱镜后尿道瓣膜消融术及尿液引流。该疾病治疗上仍存在挑战，由于胎儿的肾功能在产前很难准确评估，因此病人的选择具有挑战性，另外，尽管肺发育不良及新生儿死亡率得到改善，但远期肾功能和膀胱功能仍需评估。3）先天性左心发育不良该疾病期待治疗预后差，死亡率高，存活儿一半有远期神经系统不良结局。宫内干预的目的是使左心室有机会得以发育，或延缓恶化的进程，提高出生后双心室修补率。三、产时手术（ex-uterointrapartumtreatment，EXIT）产时手术EXIT是在行改良的剖宫产过程中，在部分娩出胎儿时，保证稳定的胎盘支持下对胎儿进行气道保护，方法包括气管插管，支气管镜和气管切开术，然后再切断新生儿和母体的供应，以提高新生儿抢救的成功率。保证EXIT成功的关键因素：保持子宫血流量和子宫胎盘灌注；胎儿监测；母体监测；多学科团队协作。1.产时手术的手术指征1)最常见的是产前发现严重的导致气道梗阻的胎儿疾病，包括颈部水囊瘤或颈部畸胎瘤压迫气道，先天性气道梗阻综合征，纵膈畸胎瘤；2)胎儿镜手术治疗严重先天性膈疝手术后，胎儿分娩时球囊取出的方法之一；3)巨大的胸部肿块，如先天性肺囊腺病伴显著的纵膈移位。2.以下疾病不是EXIT手术指征：1)腹壁缺陷疾病，如脐膨出，腹壁裂；2)绝大多数肺部肿块，如CCAM，支气管肺隔离症(即隔离肺，BronchopulmonarySequestration,BPS)，支气管囊肿3)无需用体外膜肺（ECMO）的先天性膈疝第二部分：胎儿宫内治疗的知情同意的内容一、

胎儿治疗的原则尊重孕妇本人的决定，包括拒绝权，必需获得孕妇明确的知情同意，最大程度保护孕妇的利益。二、知情同意需讨论的问题：1.医学上需告知的内容：告知宫内治疗的目的；评估胎儿宫内干预及不干预对胎儿预后的利弊；所有可能的选择，包括胎儿宫内治疗，终止妊娠，姑息治疗，以及出生后产后治疗。2.协助维护孕妇的利益:帮助消除外界对孕妇带来的压力，甚至是强迫接受治疗或拒绝治疗；孕妇其他家庭成员对孕妇决