阿利克仑的简介及合成工艺

阿利克仑|173334-57-1|的简介及合成工艺摘要：阿利克仑(Aliskiren)是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上，阿利克仑以半富马酸盐的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。关键词：阿利克仑，合成，肾素抑制剂，高血压治疗药，专利阿利克仑的简介阿利克仑的中文化学名称为：(AS,CS,DS,FS)-D-氨基-氮-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧丙基)-C-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-A,F-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺;英文化学名称为 ：(AS,CS,DS,FS)-D-amino-N-(3-amino-2,2-dimethy-l3-oxopropyl)-C-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-A,F-bis(1-methylethyl)benzeneoctanamide;分子式:C30H53N3O6;相对分子质量:551176;CAS登记号:173334-57-1。阿利克仑是口服具有活性的肾素抑制剂,作用于RAS的初始环节,它阻断血管紧张素原裂解为血管紧张素N(AngN)，显著而持续地减低血浆肾素活性(PRA)，降低AngN和血管紧张素0(AngO冰平。这是阻断肾素-血管紧张素系统的第一步，同时又是速度限制的一步⑴。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，阿利克仑能更有效地减少AngO生成。临床试验证实,阿利克仑与血管紧张素0受体拮抗剂(ARB)联合应用，对RAS的抑制有协同作用，并可消除ARB致血管紧张素O堆积的效应。阿利克仑不产生反射性心动过速,不影响心功能。降压作用为肾素依赖型,因此大剂量给药只会延长作用时间,不会导致血压骤降。在代谢过程中不会被肠道、血液及肝脏中的酶降解,大部分以原形排出。阿利克仑不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异。具有不良作用少、半衰期长、安全有效、服用方便的特点［1-2］。文献［3］对其合成路线进行了报道:以(2R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-(1-甲基乙基)-吡嗪和4-［(2R)-2-(溴甲基)-3-甲基丁基］-1-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯为初始原料,经取代、水解、酰化等一系列反应得到aliskiren。另外，文献⑷也报道了aliskiren的合成。阿利克仑的合成方案一：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2)经1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化得3，还原得4［4］；或用5经3-溴代丙基甲基醚醚化得4。4用三溴化磷溴代得6。6和7发生亲电取代得8。用双氧水和氢氧化锂水解生成羧酸，再还原得9。9在三苯膦和NBS作用下得10。10与3,6-二乙氧基-2-异丙基-2,5-二氢吡嗪缩合得11,稀盐酸开环得12。12经Boc保护氨基，再用DIBAL-H还原成醛得13。13经格氏反应得到的14接上丙酮叉保护基后，用柱色谱拆分得15。15经氢化还原得16，氧化得羧酸17。17与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应后再用稀盐酸脱保护，即得1。方案二⑸：将(3S,5S，l'S,3'S)-5-(l'-叠氮基-3'-羟甲基-4'-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢咲喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1：(0.01〜10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80〜50°C，反应时间为1〜20小时，得到化合物(I)；将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂按摩尔比为1：(1〜2)：(1〜3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100〜0C,反应时间为1〜12小时，得到化合物(II)；在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20〜80C，反应时间为1〜48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10〜50C，反应时间为2〜12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1：(1〜2)；将化合物(III)、3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为1：(1〜10)：(1〜5)进行氨解反应，氨解反应温度为25〜120C,反应时间为5〜24小时，得到化合物(IV)；将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1：(0.1〜2)在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为-10〜30°C，反应时间为1〜10小时，得到阿利克仑；或者，将化合物（IV）与氢解催化剂以质量比为1：（0.05〜0.5）在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为20〜80C，反应时间为1〜48小时，得到阿利克仑。与现有技术相比，本工艺的阿利克仑的制备方法，具有以下有益效果：原料价廉易得，反应路线短，操作简便，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，适合商业化生产，具有较好的工业应用价值。方案三⑹：1）将式（VI）所示的化合物转化为式（V）所示的化合物：其中，所述的Y选自OR］，所述的R1选自H、烷基或取代烷基、芳基或取代芳基，所述的P选自H,酰基，烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、硅烷基，或胺基甲酰基；2）将式（V）所述的化合物还原，制备式（IV）所示的化合物： ■■拙爭:家T进丁3）将式（IV）所示的化合物经过霍夫曼重排，制备式（III）所示的化合物:4）将式（III）所示的化合物进行氨基保护，再经过环化制备式（II）所示的化合物5）将式（II）所示的化合物脱去氨基保护，并和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应，制备式（I）所示的阿利克仑：本工艺合成阿利克仑路线简单，在反应的初期将酰胺基团引入环内酯中间体，并经过条件相对温和的霍夫曼重排获得氨基，避免了叠氮的使用，而且克服了现有技术中存在的副产物过多，产率较低的问题。结束语作为降血压药物，阿利克仑的需求量是与日俱增，对于现有的工艺的产量不太满意，所以各大公司都在研究各种低成本，高产率，可大规模生产等的工艺，以便其能对社会作出更大贡献。参考文献WEBBRL.Drugcombinationfortreatmentofcardiovasculardisorders:WO,2007/056324[P].2007-05-18.WEBBRL.Combinationchemotherapycontainingreninin-hibitorsandantiobesityagentsforthetreatmentofdyslip-idemiaandobesity:WO,2007/048027[P].2007-04-26.LINDSAYKB,SKRYDSTRUPT.Formaltotalsynthesisofthepotentrenininhibitoraliskiren:applicationofasmi2-pro-motedacy-llikeradicalcoupling[J].JOrgChem,2006,71(13):4766-4777.DONGH,ZHANGZL,HUANGJH,etal.Practicalsynthesisofanorallyactiverenininhibitoraliskiren[J].TetrahedronLett,