病理生理MODS201X(xiong)课件

多器官功能不全综合症(Multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)熊丽霞博士副教授南昌大学医学院病理生理学教研室1可编辑课件PPT讲授内容概述发病形式与分类发病机制系统器官衰竭与机能代谢变化防治原则2可编辑课件PPT

女，36岁，因烧伤入院，烧伤面积达85%（III度占60%），并有严重呼吸道烧伤。入院时表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg。入院后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情好转。入院第28天发生创面感染（绿脓杆菌），血压降至70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。

临床病例3可编辑课件PPT一、概念严重创伤、烧伤、休克、大手术、感染等过程中，同时或相继出现2个以上器官或系统损害以至衰竭，称为多器官功能不全综合症（MODS）。多在休克复苏后发生病情由轻到重的全过程发病前器官功能健全治愈后功能可完全恢复4可编辑课件PPT二、发病概况特征：急、快、重、高死亡率：30%～100%，平均70%目前，MODS是临床急诊、危重病、外科、创伤等死亡的重要原因。5可编辑课件PPT三、历史概况1975Baue多发、进行性或序贯性系统或器官衰竭

年代作者命名

1973Tilney等序贯性系统衰竭1976Eiseman等多器官衰竭（MOF）1976Border等多系统器官衰竭（MSOF）

1986Schieppati等多器官系统不全综合征

1988Demling等创伤后多系统器官衰竭

1991ACCP/SCCM多器官功能不全综合征（MODS）

1995全国危重病学术会议多器官功能失常综合征

6可编辑课件PPTMODS是当今医学研究重大课题，为什么？553例MODS衰竭器官的数目与死亡率的关系衰竭器官数目急症外科脾创伤拟杆菌属脓毒症腹内脓肿2个60%41%67%63%

3个85%59%80%79%4个100%100%100%100%7可编辑课件PPT相关术语在1991年美国胸科医生学会ACCP/危重病急救医学学会SCCM讨论会上，对以下术语作规定：

感染（Infection）机体的正常无菌组织遭受病原微生物入侵，但不伴有全身性炎症反应。菌血症（Bacteremia）

血中有活菌存在，以血培养阳性为依据。8可编辑课件PPT全身性炎症反应综合征（SIRS）机体对致炎刺激物（感染或非感染的）产生的生理性的全身性炎症反应

Need2ormore:Temp>380C(100.40F)or<360C(96.80F)Heartrate>90bpmRespiratoryrate>20/minorPaCO2<32mmHgWBC>12,000cells/mm3,<4,000cells/mm39可编辑课件PPT败血症（Sepsis）病原微生物侵入机体引起的全身性炎症反应，同时有血培养阳性。SIRS+infection严重败血症（Severesepsis）Sepsis+hypotension,hypoperfusionororgandysfunction10可编辑课件PPT败血症休克（Sepsisshock）Sepsis+hypotension,despitefluids+clinicalsignsofhypoperfusion~40%ofsepsis低血压（Hypotension）sBP<90mmHgorreductionofBP

>/=40mmHgfrombaseline11可编辑课件PPTMODS原发性MODS:由原始病因直接作用的结果，多个脏器直接受损伤构成。继发性MODS:不是由原始病因直接引起，而是过度的SIRS引起远隔器官功能不全。MostcommonmanifestationsofsevereMODS:ARDS,acuterenalfailure,DIC12可编辑课件PPTsepsisSIRSInfectionTrauma,etcMODSDeath13可编辑课件PPT讲授内容概述发病形式与分类发病机制系统器官衰竭与机能代谢变化防治原则14可编辑课件PPTMODS的高危因素多发伤大手术多处骨折体内大量坏死组织大面积烧伤低血量性休克延迟复苏全身性感染急性胰腺炎长时间低血压多次输血15可编辑课件PPT一、病因主要有感染性因素和非感染性因素。1、感染性因素严重感染和败血症。占70%腹腔感染：30%～50%，死亡率80%大肠杆菌、绿脓杆菌肺部感染：老年人，原发灶50%在肺部败血症：非菌血症性临床败血症：某些MODS病人找不到感染灶或血细菌培养阴性，有些MODS出现在感染病原菌消灭以后16可编辑课件PPT2、非感染性因素严重创伤：多发伤、多处骨折、多器官伤等有或无感染均可发生，损伤、坏死组织→炎症介质→全身炎症反应综合症（SIRS）大面积烧伤：大手术：50%严重休克：出血性、低血容量性，80%出血坏死性胰腺炎复合因素17可编辑课件PPT发病形式与分类1.单相速发型（原发性）：明确的损伤直接引起。创伤、休克MODS迅速2.双相迟发型（继发性）：

并非损伤直接引起，主要是机体异常反应的结果。创伤、休克缓解期SIRSCARSMODS原发性继发性

MODS原发损伤应激反应SIRSCARSMOF死亡康复二、分型18可编辑课件PPTMODS两次打击学说第一次打击（感染或非感染病因）严重SIRSSIRSMODS二次打击康复MODS康复MOF19可编辑课件PPT讲授内容概述发病形式与分类发病机制系统器官衰竭与机能代谢变化防治原则20可编辑课件PPT炎症反应学说：炎性介质；动物注射炎性介质可复制SIRS/MODS；注射拮抗剂可减轻/防止自由基学说：缺血再灌注损伤与自由基生成有关肠粘膜屏障：缺血缺氧肠屏障功能损害细菌/毒素移位SepsisMODSMODS发病机制的假说21可编辑课件PPTCARS/MARS依据作用力与反作用力推理---有炎症必有抗炎CARS（compensatoryAntiinplammatoryResponseSyndrome）(代偿性抗炎反应综合症)IL-4,IL-10为物质基础MARS代表SIRS及CARS并存22可编辑课件PPTMODS时器官损伤（衰竭）特点：受损器官勿需直接损伤；原始病因作用到远隔器官衰竭需要数天或数周；部分病人血中细菌培养阴性；部分病人找不到原发感染灶；抗感染治疗并未明显提高存活率。23可编辑课件PPTMODS的发生机制器官血流量减少和再灌注损伤全身性炎症反应失控肠屏障功能损伤及肠道细菌移位细胞代谢障碍与细胞凋亡感染创伤休克24可编辑课件PPT一、器官血流量减少和再灌注损伤创伤、失血、休克器官血流减少组织缺血缺氧器官组织损伤复苏血液再灌注氧自由基炎症介质25可编辑课件PPT2626可编辑课件PPT二、全身性炎症反应失控（一）、全身炎症反应综合症（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)

因感染或非感染因素作用于机体而引起的一种机体失控的、自我放大的和自我破坏的全身性炎症反应临床综合症。表现为：播散性炎细胞活化、炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症反应。

27可编辑课件PPTSIRS的病因感染性因素非感染性因素细菌其他真菌寄生虫病毒其他胰腺炎外伤烧伤感染败血症SIRS28可编辑课件PPT感染、创伤、休克内毒素、激活补体中性、单核、巨噬C激活炎症介质大量释放器官组织细胞广泛损伤29可编辑课件PPTSIRS过程中炎症介质的释放中性粒细胞-内皮细胞相互作用单核巨噬细胞系统激活30可编辑课件PPT炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血

1.炎症细胞激活(activationofinflammatorycells)中性粒细胞、单核-巨噬细胞、血小板、内皮细胞细胞变形、脱颗粒分泌炎症介质表达粘附分子炎症细胞激活31可编辑课件PPT中性粒细胞-内皮细胞相互作用中性粒细胞沿血管壁滚动中性粒细胞牢固粘附于血管内皮中性粒细胞经内皮游出血管壁到达组织间隙32可编辑课件PPT33可编辑课件PPT炎症细胞的激活和释放34可编辑课件PPT促进粘附分子发挥作用的生物因素细胞因子（TNF、IL-1、IL-8、GM-CSF）花生四烯酸代谢产物PAFC5aLPS凝血酶35可编辑课件PPT2.炎症介质泛滥

来源于细胞和血浆

通过受体介导发挥作用

可使靶细胞产生第二级炎症介质

一种介质可作用于一种或多种靶细胞

有潜在的致损伤能力炎症介质的特点:在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatorymediators)。36可编辑课件PPT中性粒细胞产生的介质

氧自由基溶酶体酶花生四烯酸代谢产物（LTS、PGS等）作用

内皮细胞损害血管壁通透性增加微血栓形成37可编辑课件PPT单核巨噬细胞产生的介质

趋化物质

IL-1TNF38可编辑课件PPT炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO39可编辑课件PPT(1)细胞因子泛滥

细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。

细胞因子都是蛋白质

主要由免疫细胞分泌

通过靶细胞上的高亲和性受体作用40可编辑课件PPT细胞因子按其功能分类

肿瘤坏死因子

白细胞介素

干扰素

集落刺激因子

转化生长因子-β家族

趋化因子41可编辑课件PPT①TumorNecrosisFactor,TNFa

P.Bruns发现细菌感染后肿瘤坏死（1900）

W.Coley用细菌提取物进行肿瘤治疗

Shear从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（1944）

G.Algire发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死

O´Malley发现LPS的作用是由一种血清因子（tumor-negrotizingfactor）介导

1985被命名为肿瘤坏死因子(TNF)42可编辑课件PPTTNF在全身炎症反应失控中的启动作用注射LPS时，TNF增高和峰值较IL-1、IL-6早得多给予抗TNF单抗能提高动物存活率，并降低IL-1、IL-6升高的程度注射TNF和LPS可引起相似的代谢反应注射TNF可引起与创伤后相似的反应43可编辑课件PPT

细胞来源:

各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等

启动瀑布式炎症级联反应

参与组织细胞损伤

激活凝血系统和补体系统

参与创伤后的高代谢44可编辑课件PPTTNFa启动瀑布式炎症级联反应ComplexIIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivationof

NF

BMAPKNucleusPNF

BCREBAP-1促进炎症介质的生成45可编辑课件PPTIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2=Ca++dependentcytosollicphospholipaseA2cPLA2Activationof花生四烯酸PhosphatidylcholinecPLA2前列腺素类白三烯类二十烷类敏感的受体Oxygenradical-containinglipidsandreactiveoxygenspecies(ROS)破坏线粒体膜TNFaTNFa参与组织细胞损伤46可编辑课件PPT②

白介素1（interleukin1,IL-1)

IL1

&IL1

17Kdmw

主要由单核-巨噬细胞产生

引起发热

激活巨噬细胞和内皮细胞参与炎症反应47可编辑课件PPT③

干扰素(interferon,IFN)

1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制

单核细胞分泌IFN

成纤维细胞分泌IFN

活化T细胞/NK细胞分泌IFN

(II型)

激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞抑制病毒复制抑制细胞增生参与免疫调节抗肿瘤(I型)48可编辑课件PPT

④

其他的细胞因子细胞因子来源主要作用IL-2T淋巴细胞活化淋巴细胞、巨噬细胞IL-6巨噬细胞活化淋巴细胞和其他细胞IL-8巨噬细胞趋化PMNα类化学趋化因子广泛趋化PMNβ类化学趋化因子广泛趋化单核细胞49可编辑课件PPT

炎症介质信号转导的NF-κB通路◆1986年Sen和Baltimore首次鉴定核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)◆NF-κB是普遍存在于细胞浆中的一种快反应转录因子,它与一抑制性蛋白IκB结合而为非活性状态◆一旦被病毒、氧化剂、炎症细胞因子等刺激剂激活后便与IκB解离而转入核内与特异的启动子结合,从而调控基因的表达◆NF-κB的激活，引起IL-8,TNF-α等炎症因子的过度表达50可编辑课件PPT细胞因子泛滥的机制51可编辑课件PPT炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO52可编辑课件PPT花生四烯酸白三烯类环加氧酶5-脂加氧酶前列腺素类血栓烷类CellDamageCellMembranePhospholipids（2）脂类炎症介质泛滥活化PMN平滑肌收缩促进血小板聚集血管收缩血管扩张血管壁通透性增加53可编辑课件PPT血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)

由多种细胞产生

活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化ＰＭＮ和巨噬细胞分泌细胞因子；增加血管的通透性。

54可编辑课件PPT炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO55可编辑课件PPT内皮损害血管阻塞缺血水肿出血血栓形成抗黏附分子单抗黏附聚集炎症刺激中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制（3）粘附分子类表达增多56可编辑课件PPT炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO57可编辑课件PPT（4）氧自由基与NO次黄嘌呤

黄嘌呤

+H2O2

+

O2·尿酸+H2O2+O2·O2O2黄嘌呤氧化酶O2NADPHoxidaseNADPHNADP+neutrophil细胞结构和功能损伤58可编辑课件PPT炎症介质的种类细胞源性血浆源性细胞因子补体脂类炎症介质缓激肽粘附分子纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO59可编辑课件PPTC3aC5aPMN（5）血浆源性炎症介质大量活化内毒素内皮细胞靶细胞氧自由基溶酶体酶肥大细胞嗜碱性粒细胞组胺扩张血管增加血管通透性60可编辑课件PPT血管内皮细胞损伤组织损伤内、外源性凝血途径激活凝血酶广泛的微血栓形成，器官微循环障碍61可编辑课件PPTSIRS的主要病理生理变化：

高代谢状态、高动力循环、炎症介质释放→多器官系统功能不全

62可编辑课件PPT组织器官损伤：炎细胞活化→炎症介质释放→级联放大→泛滥入血→炎症失控→第二次打击→休克、多器官功能障碍63可编辑课件PPTSIRS的分期(2)有限性全身炎症反应阶段(3)SIRS/CARS失衡阶段

杀死细菌，中和毒素，清除坏死细胞，促进组织恢复

促炎和抗炎两种力量基本持平，促炎稍占上风

(1)

局限性炎症反应阶段64可编辑课件PPT感染非感染（内毒素等）（组织损伤、坏死、缺血再灌注损伤等）机体代偿性防御机制炎症反应全身性炎症反应综合症（SIRS）代偿性抗炎反应综合症（CARS）（失控）（动员）

正常机体，促炎介质与抗炎介质处在平衡状态，任何原因导致该平衡失调，都可能引致失控性炎症反应发生。65可编辑课件PPT（二）、代偿性抗炎反应综合症（compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)

指感染或创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的内源性抗炎反应。内源性抗炎介质抗炎性内分泌激素66可编辑课件PPT

促炎介质/抗炎介质平衡失调抗炎物质主要作用PGE2抑制免疫功能IL-4抑制巨噬细胞产生细胞因子IL-10抑制巨噬细胞产生细胞因子IL-13抑制巨噬细胞产生TNF、IL-1STNFR降低血中TNF浓度IL-1Rα与IL-1同源，但无活性，可占据IL-1受体位置糖皮质激素抑制炎症介质的释放67可编辑课件PPT抗炎性内分泌激素：糖皮质激素：抑制免疫功能；抑制TNF、IL-1等释放儿茶酚胺：抑制内毒素诱导的炎症介质释放68可编辑课件PPT促炎介质抗炎介质SIRS炎症失控泛滥入血抑制免疫感染易感性↑控制炎症CARS69可编辑课件PPT

促炎-抗炎介质平衡紊乱

促炎介质的泛滥

(proinflammatorymediatorsspillover)通过自我放大的级联反应(cascade),产生大量炎症介质◆一方面，抗炎介质抑制巨噬细胞产生细胞因子，并调控炎症介质，有助于控制炎症，是机体的一种代偿反应◆另一方面，过量的抗炎介质抑制免疫功能，并增加感染的易感性◆1996年，Bone提出代偿性抗炎反应综合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)的概念

促炎-抗炎介质平衡失控70可编辑课件PPT创伤、感染、休克、烧伤等细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化局限炎症足够的免疫反应全身过度反应炎症控制炎性细胞因子失控性释放组织、器官损伤MODS其他激发因素SIRS/CARSBone提出促炎与抗炎介质平衡失调学说71可编辑课件PPT炎症加重时促炎介质与抗炎介质均泛滥入血，导致SIRS与CARS如SIRS>CARS，即SIRS占优势时，可导致细胞死亡和器官功能障碍如CARS>SIRS，即CARS占优势时，可导致免疫功能抑制，增加对感染的易感性72可编辑课件PPTSIRS与CARS的平衡混合性拮抗反应综合症（mixedantagonisisresponsesyndrome,MARS）

当SIRS和CARS同时并存又相互加强，则产生对机体更严重的损伤，导致炎症和免疫的更严重障碍，称为——。SIRS、CARS和MARS均是引起MODS和MSOF的发病基础。SIRSCARS混合性拮抗反应综合症（MARS）73可编辑课件PPT

促炎-抗炎介质平衡失控74可编辑课件PPT三、肠屏障功能损伤及肠道细菌移位MODS病人可无明显的感染病灶，但血培养可见肠道细菌；血培养阴性可能与内毒素有关－肠源性感染肠道细菌透过肠粘膜屏障入血，经血液循环（门或体循环）抵达远隔器官的过程－细菌移位（bacterialtranslocation)75可编辑课件PPT细菌移位76可编辑课件PPT细菌移位的条件：（1）菌群失调，G-过度生长（2）机体防御和免疫机制受损（3）肠粘膜屏障结构或功能损伤休克等多种病因→肠壁缺血缺氧、（复苏）再灌注损伤→肠粘膜屏障结构、功能受损→细菌、内毒素入血→全身感染和内毒素血症→多器官功能损害77可编辑课件PPT四、细胞代谢障碍与细胞凋亡器官功能不全和衰竭根本是细胞氧代谢障碍1、高代谢状态全身耗氧量增高（静息）——高代谢状态创伤、感染、大手术等经休克复苏后，循环相对稳定，但伤后2～3天出现高代谢，持续2～3周。标志：全身氧耗量和能量消耗增加表现为：高分解代谢和高循环动力蛋白分解增加，负氮平衡，糖、脂、氨基酸利用增加，O2消耗增加，CO2产生增加；心输出量增加，外周阻力下降。78可编辑课件PPT创伤后高代谢状态机制：（1）应激激素增多：分解代谢↑，细胞氧耗↑（2）创面热量丧失：加强产热（3）细胞因子的作用TNFIL-1、IL-6、IL-8PAF、INFα细胞因子的网络效应组织器官结构与功能损害发热高代谢79可编辑课件PPT2、能量代谢障碍缺血缺氧再灌损伤内毒素等线粒体结构和功能受损生物氧化障碍NAD+↓NADH↑三羧酸循环受阻ATP产生↓80可编辑课件PPT3、组织氧债增大氧债：机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差。氧债越大，组织缺氧越重（组织灌流不足、血液分布紊乱）；器官衰竭程度与氧债有关；MOF病人存活与否与氧债有关。81可编辑课件PPT（多）

器官衰竭O2供与O2

耗的不均衡导致细胞破坏O2供给不足O2债大循环功能障碍

CO微循环功能障碍8282可编辑课件PPT氧代谢障碍：当氧供的代偿不能继续维持氧耗量正常，氧摄取能力也不能增加时，氧耗量随氧供而下降，氧债增大，血乳酸增加。心输出量局部组织灌流组织摄氧能力血氧含量线粒体氧利用能力氧供应氧利用氧耗量机体需氧量氧债83可编辑课件PPT4.细胞凋亡

严重创伤、感染等情况，细胞凋亡是机体的一种代偿适应性反应：若细胞凋亡过度激活，凋亡细胞过多，会影响器官功能若凋亡延迟或受抑制，则细胞坏死崩解，引起周围组织炎症；若凋亡的细胞清除障碍，则导致周围的细胞发生继发性坏死84可编辑课件PPTMODS是由于功能细胞凋亡过度、炎性细胞凋亡障碍或凋亡细胞不能迅速被清除而发生继发性坏死的结果肠上皮细胞凋亡导致肠壁完整性被破坏，致使细菌和内毒素转移至循环中淋巴细胞凋亡削弱了机体免疫能力而易发生感染若PMN凋亡延迟保持激活状态，将继续发挥损伤效应，炎症反应持续放大、发展到SIRS巨噬细胞对凋亡的PMN清除能力下降，而使之坏死崩解85可编辑课件PPT讲授内容概述发病形式与分类发病机制系统器官衰竭与机能代谢变化防治原则86可编辑课件PPT机体主要器官的功能和代谢障碍肝肾系统器官衰竭的发生率87可编辑课件PPT一、肺的功能代谢变化特征：出现最早，多在创伤和感染后24～72小时出现；发生率高，MOF病人83%～100%发生呼衰轻者——急性肺损伤；重者——ARDS病理改变：肺充血、肺淤血、肺出血、肺水肿、肺不张、肺泡透明膜形成——“休克肺”白细胞：淤积、阻塞、粘附、释放内皮细胞：肿胀、脱落、毛细血管：基底膜暴露、血管通透性↑、血栓Ⅱ型上皮细胞：排列紊乱、分泌↓病理生理（机制）有害物质阻留（过滤器）炎症介质释放→肺组织损伤后果：紫绀、低氧血症——呼吸衰竭88可编辑课件PPT二、肝的功能代谢变化特征：表现为黄疸和肝功能不全黄疸：创伤后5天出现，一周后达高峰；肝功能不全：血转氨酶↑（95%），血白蛋白↓，凝血酶原时间延长病理生理肝血流↓，肝细胞、枯否细胞代谢障碍枯否细胞吞噬组织和红细胞碎片，单核-吞噬细胞系统功能封闭，感染易感性↑枯否细胞被激活，产生TNF、IL-1等炎症介质后果感染性休克伴严重肝损伤死亡率100%89可编辑课件PPT特征：发病率40%～55%，仅次于肺和肝。表现为急性肾功能衰竭：少尿、无尿，蛋白尿、血尿，氮质血症，水、电解质、酸碱平衡紊乱病理改变——急性肾小管坏死肾小管周围毛细血管内皮细胞肿胀、肾小管细胞管型病理生理肾小球滤过率↓（初期）→急性肾小管坏死后果：与MODS的转归有关，伴急性肾功能衰竭者预后差。三、肾的功能代谢变化90可编辑课件PPT发生率10%～23%表现为心功能不全，血压↓（60mmHg），心指数↓（2L/min．m2）感染性休克时有高排低阻型发生机制与TNF有关，对正性肌力药物不起反应四