S-1临床研究进展

替吉奥(S-1)临床研究进展番禺中心医院肿瘤血液科曹小龙2010-12-16·广州1精选2021版课件主要内容S-1介绍S-1在胃癌中的应用姑息治疗一线：S-1vs.5-Fuciv?联合化疗是否可提高疗效？二线：5-Fu失败后S-1是否有效？个体化:哪些人群更适于S-1治疗？辅助治疗S-1在其它肿瘤中的应用2精选2021版课件S-1组成摩尔比替加氟(FT)5-Fu前体药物,具有优良口服生物利用度,在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系CYP2A6作用下转变为5-Fu,发挥抗肿瘤作用吉美嘧啶(CDHP)强效竞争性抑制DPD对5-Fu的分解，提高血液和肿瘤组织中5-Fu的浓度和作用时间奥替拉西钾(OXO)奥替拉西钾经口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)，阻断5-Fu磷酸化,减轻5-Fu引起的胃肠道毒副作用10.413精选2021版课件S-1作用机制分解代谢合成代谢OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-β-Ala手足综合征神经毒性心脏毒性肝微粒体P450代谢酶(CYP2A6)5-FUOXO胃肠道FdUMP胃肠毒性(腹泻,口腔炎)肿瘤FdUMP抗肿瘤活性骨髓FdUMP骨髓毒性OPRT1TegafurOOFONHNOOFONHNUenoH,etal.Oncology2005;69:421-7.

半衰期延长至13h，更适合口服给药CDHP4精选2021版课件齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验

及中国癌症患者药代动力学特性

试验医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院附属医院邹卉瑜,等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.中国临床药理学杂志2010；26(5):349-353.苏立50mg×5天爱斯万50mg×5天药代动力学和生物等效性试验N=21癌症患者R苏立50mg×5天爱斯万50mg×5天LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/CDHP/OXO浓度平均体表面积1.85m2，相当于27mg/m25精选2021版课件替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾5-FU苏立vs爱斯万具有生物等效性苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21)邹卉瑜,等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.中国临床药理学杂志2010；26(5):349-353.6精选2021版课件S-1在胃癌中的应用姑息治疗辅助治疗7精选2021版课件S-1是否可替代5-Fuciv?晚期胃癌的一线治疗8精选2021版课件日本JCOG9912研究更新分析结果5-FuCIVvsS-1vsIPRandomizedPhaseIIIStudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)1UpdatedresultsofrandomizedphaseIIIstudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)21Boku,etal.LancetOncol2009;10(11):1063-1069.2JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4514)9精选2021版课件无法手术/复发胃癌/初治患者(n=704)(2000.11-2006.1)5-FuCIV(n=234)5-Fu800mg/m2/day,CIV,d1-5,q4weeks不合格0例，未治疗2例CPT-11+DDP(n=236)CPT-1170mg/m2,iv,d1,15DDP80mg/m2,iv,d1,q4weeks不合格0例，未治疗2例S-1(n=234)S-140mg/m2,po,bid,d1-28,q6weeks不合格1例R非劣效性研究优效性研究主要终点：总生存(OS)次要终点：到治疗失败的时间(TTF)非住院生存时间(NHS)不良事件(AE)客观缓解率(ORR)Stratifiedby(minimization)研究中心PS0/1/2不可切除复发vs

辅助化疗复发vs

无辅助化疗

BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.

10精选2021版课件

RR(%)PFS(m)pvalueOS(m)pvalue5-Fu92.910.8S-1284.20.002711.40.0005(non-inferiority)IP384.8<0.000112.30.0552(superiority)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.

疗效比较PFSOS2007年2月首次分析证实S-1总生存期非劣于5-FuCIV(P<0.001)IRI+DDP总生存率的有效性验证未见明显差异(P=0.055)11精选2021版课件更新分析2008年4月更新分析证实S-12年总生存率优效于5-FuCIV(P=0.023)IRI+DDP2年总生存率优效于5-FuCIV(P=0.019)

2-yearSurvival(%)pvalue5-Fu14S-1

210.0002(non-inferiority)0.0233(superiority)IP180.0194(superiority)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.

12精选2021版课件不良反应比较

—6个月以内3-4级不良反应发生率(%)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.

13精选2021版课件JCOG9912研究结论在总生存期方面，更新分析显示2年总生存率S-1优于5-FuCIV(21%vs14%),IP优于5-FuCIV(18%vs14%);在RR,PFS方面，S-1优于5-Fu；不良反应S-1与5-Fu均较轻，IP较重；14精选2021版课件中国SC-101试验S-1vsSPvsFP15精选2021版课件初治晚期或转移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS-1+CDDP治疗失败后可转至S-1

随机分组主要指标:ORR次要指标:TTF、OS、安全性JinM,etal.ASCO2008

16精选2021版课件ORR比较分组nCRPRSDPDNERR(%)p值S-1771181525824.70.062SP741273110537.8-FP7301428181319.20.021

S-1二线治疗nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP组73例患者中有

41例治疗失败后转到S-1单药治疗JinM,etal.ASCO2008

17精选2021版课件OS*截止2007年1月15日,随访224例,死亡94例(42%),存活115例,失访15例.**:Logranktest治疗组n死亡MST(day)95%CIP-值**S323<0.001SP7422433365－——FP7331309238－0.038*FP组的生存时间包括41例FP失败后转至S-1单药治疗患者的贡献。Hazard:S-1vs.SP=2.262(95%CI[1.327-3.856])FPvs.SP=1.908(95%CI[1.089-3.341])JinM,etal.ASCO2008

SPFPS-118精选2021版课件不良反应S-1SPFPn=80n=76n=74G3+G4n(%)G3+G4n(%)G3+G4n(%)贫血2(2.5)4(5.3)4(5.4)白细胞减少1(1.3)10(13.2)7(9.5)HGB降低5(6.3)8(10.5)3(4.1)淋巴细胞减少7(8.8)4(5.3)5(6.8)中性粒细胞减少3(3.8)13(17.1)12(16.2)血小板降低05(6.6)9(12.2)恶心02(2.6)4(5.4)呕吐1(1.3)5(6.6)9(12.2)腹泻3(3.8)5(6.6)0厌食001(1.4)便秘001(1.4)不良反应比较JinM,etal.ASCO2008

19精选2021版课件SC-101研究结论疗效S-1与FP相近，SP优于S-1单药及FP；S-1毒副反应轻微；S-1单药二线治疗并获得

14.6%缓解率,提示

S-1单药二线治疗亦有一定效果。20精选2021版课件S-1-basedtherapyversus5-FU-basedtherapyinadvancedgastriccancer入选4项RCT;比较OS,RR,3/4级毒性。S-1(n=1065)vs.5-Fu(n=1050)HR95%CIOS0.870.79-0.96ORR1.250.31-5.09Neutropenia0.330.25-0.44HuangJ,etal.MedOncol.2010Jun15.[Epubaheadofprint]21精选2021版课件含S-1方案vs.含5-Fu方案疗效：S-1≥5-Fu毒性：S-1≤5-Fu方便：S-1>5-Fu小结22精选2021版课件联合化疗是否可提高疗效？23精选2021版课件SPIRITS研究SPvs.S-1

KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.24精选2021版课件SPIRITS研究

随机主要终点

:总生存期次要终点

:PFS/TTF/ORR/安全性S-1S-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-28

q6wksS-1+CDDPS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CDDP60mg/m2,day8q5wksKoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.25精选2021版课件2418061230364248544.06.0MonthsHR=0.57(95%CI:0.44–0.73)

Log-rank,p<0.0001

Medianfollow-up:34.7months1.00.80.60.40.20.0Estimatedprobability无进展生存期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.26精选2021版课件S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)1-yearsurvival(%)46.754.12-yearsurvival(%)15.323.6总生存期24180612303642485411.013.0MonthsHR=0.774(95%CI:0.608–0.985)

Log-rank,p=0.0366

Medianfollow-up:34.7months1.00.80.60.20.0Estimatedprobability0.4KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.27精选2021版课件不良反应-1

S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)血液学

白细胞减少57(38)3(2)104(70)17(12)中性粒细胞减少63(42)16(11)110(74)59(40)贫血49(33)6(4)100(68)38(26)血小板减少27(18)0(0)72(49)8(5)非血液学

总胆红素30(20)2(1)36(24)1(1)

AST17(11)3(2)15(10)0(0)

ALT14(9)1(1)18(12)0(0)

ALP8(5)1(1)8(5)1(1)肌酐3(2)0(0)32(22)0(0)KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.28精选2021版课件不良反应-2S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)全身情况疲乏49(33)2(1)84(57)6(4)胃肠道厌食55(37)9(6)107(72)45(30)恶心39(26)2(1)99(67)17(12)呕吐21(14)3(2)54(37)6(4)腹泻34(23)5(3)51(35)6(4)口腔炎32(21)0(0)43(29)1(1)皮肤色素沉着60(40)0(0)53(36)0(0)皮疹28(19)2(1)32(22)3(2)手足综合症18(12)0(0)14(10)0(0)KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.29精选2021版课件SPIRITS研究总结S-1+CDDP的总生存期优于S-1

单药S-1的中位生存期11.0个月S-1+CDDP的中位生存期

13.0个月

S-1+CDDP耐受良好，未观察到治疗相关性死亡S-1+CDDP方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.30精选2021版课件GC0301/TOP002研究

S-1+CPT-11vs.S-1

Tsuburaya,etal.ASCO200931精选2021版课件day1day7day14day21day28day35day42S-1day1day7day15day21day28day35CPT-11CPT-11#持续治疗直至疾病进展

进展期/复发

(接受过辅助化疗)/复发

(未接受过辅助化疗)(2)

PS

0

/

PS

1

/

PS

2(3)

研究机构Tsuburaya,etal.ASCO2009

S-1S-180mg/m2/day口服4周，休息2周S-1+CPT-11S-180mg/m2/day口服3周，休息2周CPT-1180mg/m2,day1,15随机研究设计S-132精选2021版课件总生存期(OS)

nORR(%)卡方检验

S-19326.9%P=0.035IRIS9441.5%Tsuburaya,etal.ASCO2009

33精选2021版课件后续治疗Tsuburaya,etal.ASCO2009

34精选2021版课件亚组分析Tsuburaya,etal.ASCO2009

35精选2021版课件研究结论S-1联合CPT-11较S-1单药有更高的缓解率;但OS无统计学差异;S-1失败后的后续治疗可能影响OS结果;根据亚组分析,联合治疗(IRI-S)可能适合于病理弥漫型,PS1-2的患者。Tsuburaya,etal.ASCO2009

36精选2021版课件

RefnRR(%)PFS/TTPmOS1.OhSYSOx(S1+Oxa)4153.74.6m7.8m2.KoizumiSOx5559.06.5m16.5m3.UedaYTS(S1+Taxol)5446.36.0m14.3m4.KunisakiDS(S1+Doce)4557.86.9m15.3m5.KimJYTCS4459.19.4m11.2m6.SatoYDCS3487.1226d687d7.ParkSRTIROX4475.010.2m17.6mS-1与其它药物的联合(II期试验2010)37精选2021版课件小结S-1联合DDP较S-1单药可提高疗效；S-1与Oxa,Taxol,Docetaxel等的联合可能提高疗效，需RCT研究。38精选2021版课件39精选2021版课件个体化研究

哪些人群更适于S-1治疗？40精选2021版课件JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)弥漫型(Diffusetype)胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型(Intestinaltype)胃癌，更容易出现5-Fu耐药DPD酶表达对S-1/IP疗效的影响日本JCOG9912后续研究41精选2021版课件DPD含量可能是晚期胃癌一线治疗方案IP、S-1、5-Fu的疗效预测因子应进行以DPD酶为层化因子的个体化III期临床，对其进一步评估JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)DPD酶高表达者S-1疗效>5-FucivDPD酶低表达者S-1＝5-FucivDPD酶高表达者，S-1的PFS优于IPDPD酶低表达者，S-1的PFS劣于IP42精选2021版课件%存活率1009080706050403020100随机后时间（月）0246810121416182022242628303234Log-rankTest:p=0.1983相对危险度:0.92(95%CI:0.80,1.05)中位总生存时间:

CS:8.6months

CF:7.9monthsCS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）NatriskS-1:5-FU:52147940234127621217212490694836241464005084523853262501991561167956352619128310欧美FLAGS研究：CSvs.CF总生存期相近Ajani,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.

43精选2021版课件44精选2021版课件S1+DOCS-140mg/m2

pobidd1-14多西他赛35mg/m2ivd1,83周为一个周期注：S-1组分替加氟主要经肝脏P450酶中的CYP2A6代谢为5-FuW/W(野生型/野生型)n=14,28%W/V(野生型/突变型)n=26,52%V/V(突变型/突变型)n=10,20%W——野生型(CYP2A6*1)V——突变型(CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治转移性胃癌根据CYP2A6基因分型(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌45精选2021版课件CYP2A6基因突变率越高预后越差CYP2A6基因型RR多变量P值mPFS(月)HR多变量P值W/W(n=14)79%8.11W/V(n=26)65%0.216.91.060.39V/V(n=10)30%0.043.14.50.0009野生型/野生型野生型/突变型突变型/突变型(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)46精选2021版课件9080706050403020100人群发生率%

北美裔非洲人高加索人中国人韩国人日本人正常75%50%无CYP2A6活性亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)47精选2021版课件小结弥漫型胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型胃癌;对弥漫型胃癌、DPD高表达者S-1更有优势；S-1疗效还与CYP2A6基因突变有关；CYP2A6活性存在人种差异。48精选2021版课件S-1用于胃癌的术后辅助治疗ACTS-GC-S-1vs.单纯手术

-49精选2021版课件StudyDesignSurgeryalonen=529S-1(n=530)S-1:40-60mgbidfor28daysQ6wks

for1yearStratifiedby:InstituteStageII/IIIA/IIIB*50%AJCCStageII40%StageIII45%T3-4，90%N+*JapaneseClassificationofGastric

Carcinoma,13thedtion,1999PrimaryEndpointOverallSurvivalSecondaryEndpointsRelapse-freesurvivalSafetySSakuramoto:NEnglJMed357,1810-20,2007D2根治术D2(94%),D3(6%)N=1059R50精选2021版课件分组3年RFS(%)*5年RFS(%)**

3年OS(%)*5年OS(%)**Surgery59.653.170.161.1Surgery+S172.265.480.171.7P值<0.001-0.003-*SakuramotoS,etal.NEnglJMed,2007,357:1810-20**2010ESMO2010年ESMO5年结果证实：S-1明显提高5年生存率,降低复发率51精选2021版课件SiteS-1(n=529)单纯手术(n=530)复发患者数目162(30.6%)221(41.7%)局部11(2.1%)17(3.2%)淋巴结30(5.7%)54(10.2%)腹膜77(14.6%)100(18.9%)血行转移61(11.5%)71(13.4%)ACTS-GC5年更新结果——复发部位S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发52精选2021版课件53精选2021版课件ACTC-GC结论Endtheargumentthat“bettersurgery”negatesabenefitofadjuvanttherapyS-1单药与欧洲MAGIC(ECF)和美国INT-0116(5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%)胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。

54精选2021版课件55精选2021版课件S-1用于其它肿瘤肺癌肠癌胰腺癌胆道肿瘤56精选2021版课件S-1用于非小细胞肺癌57精选2021版课件对照组Carboplatin:AUC6

d1Paclitaxel:200mg/m2d1repeatedevery3weeks试验组Carboplatin:AUC5d1S-1:80-120mg*/bodyd1-14repeatedevery3weeksStageIIIB/Ⅳ非小細胞肺癌年龄20-74歳,PS0-1,未接受过化疗H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)主要终点:OS（非劣性）次要终点:PFS、RR、safety、QOL随机PCvs.SC:LETS研究58精选2021版课件020406080100（%）051015202530观察期间（月）

Carboplatin/S-1

Carboplatin/Paclitaxel所有病例

282

281事件数

134134mOS(m)15.313.3Hazard比(99.2%CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的单侧p值:0.002生存率OS相近H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)59精选2021版课件020406080100051015202530

Carboplatin/S-1

Carboplatin/Paclitaxel所有病例

282

281事件数248

251HazardRatio(95%CI)=0.998(0.837-1.190)PFS中位值4.1个月

4.7个月（%）无进展生存率观察期间（月）PFS相近H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)60精选2021版课件

血液学毒性（Grade3/4）(CTCAEVer.3.0)Carboplatin/S-1(n=279)Carboplatin/Paclitaxel(n=279)例数%例数%P白细胞减少155.49132.6<.001嗜中性粒细胞减少5921.121476.7<.001贫血5319.04716.8.68血小板减少9132.6269.3<.001H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)61精选2021版课件非血液学毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n=279)Carboplatin/Paclitaxel(n=279)例数%例数%P发热性中性粒细胞减少（Grade3/4)31.1207.2<.001恶心17462.413749.1.002呕吐9534.16623.7.007腹泻9132.65820.8.002神经系统障碍（感觉性）4415.822681.0<.001关节痛227.918867.4<.001脱发269.321476.7<.001(CTCAEVer.3.0)H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)62精选2021版课件肺癌二线以上

nRR(%)DCR(%)PFSOS二线5012.539.62.5m8.2m2.三/四线355.740.0208d1.TotaniY,etal.CancerChemotherPharmacol.2009Nov;64(6):1181-5.2.OnoA,etal.IntJClinOncol.2010Apr;15(2):161-5.63精选2021版课件研究结论CBP＋S-1方案与CBP＋PTX方案疗效相当，毒副反应有所差异。CBP＋S-1在便利性和依从性方面有优势。H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)64精选2021版课件

S-1用于肠癌65精选2021版课件

RegimennRR(%)PFS(m)OS(m)pvalue一线：1.S-1+LV5657.06.724.32.S-1+Oxa5247.16.43.S-1+Iri3863.210.029.1二线:FIRISIII期4.IRIS2135.819.5P=0.039FOLFIRI2135.118.2(non-inferiority)

1.KoizumiW,etal.AnnOncol.2010Apr;21(4):766-71.2.HongJ,etal.CancerChemotherPharmacol.2010Aug24.3.ShiozawaM,etal.CancerChemotherPharmacol.2010Oct;66(5):987-924.MuroK,etal.LancetOncol.2010Sep;11(9):853-60.S-1用于晚期肠癌一、二线治疗的研究66精选2021版课件5-Fu失败后S-1是否还有效？

-----S-1单药用于二、三线

过去化疗

nRR(%)DCRPFS(m)OS(m)1.5-Fu/Iri277