糖尿病基础知识

糖尿病基础医学知识糖尿病患者诊治流程第一步问诊检查诊断设定治疗目标问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：制定治疗方案选择治疗药物第二步第三步第四步个体化治疗目标近期目标远期目标口服药基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度内容正常的葡萄糖代谢1DM诊断、分型、发病机制2糖尿病急、慢性并发症3糖尿病常用实验室检查4正常的葡萄糖代谢血糖王海燕主编.北京大学医学教材《内科学》.北京大学出版社.P1108食物摄取（+）肝糖原分解（+）其它营养物质转化（+）外周组织氧化分解（-）肝糖原合成（-）转化成其它营养物质（-）激素调节来源去路调节糖代谢的激素胰岛素皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素作用最突出降血糖激素升血糖激素廖二元主编，《内分泌学》2004，1383-1410。正常血糖调节简图(-)潘长玉主译，《Joslin

糖尿病学》，2007，149-150。

胰岛素的生理作用胰岛素是一种促进合成代谢的激素

促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+

、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成

抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生生理性胰岛素分泌的节律24h追加分泌基础分泌基础分泌量：24U，

进餐刺激：24U《糖尿病学》许曼音,2004；64－65胰岛素的双时相分泌模式快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右0204060801000306090Time(mins)第一时相第二时相时间(分钟)血浆胰岛素mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌《糖尿病学》许曼音,2004；64－65第一时相：快速分泌相

细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相第一时相（早相）胰岛素分泌的生理意义

抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症内容正常的葡萄糖代谢1DM诊断、分型、发病机制2糖尿病急、慢性并发症3糖尿病常用实验室检查4什么是糖尿病？

糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。β细胞胰岛素分泌缺陷外周组织胰岛素抵抗血糖升高血糖调节？？？遗传+环境潘长玉主译，《Joslin

糖尿病学》，2007，338。高血糖的症状“三多，一少”糖尿病的其他症状瘙痒糖尿病诊断标准（WHO1999）诊断标准静脉血浆葡萄糖水平/mmol/L*1）典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、体重下降）加上随机血糖检测≥11.1

或2）空腹血糖（FPG）≥7.0

或3）葡萄糖负荷后2小时（2h）血糖≥11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查空腹状态指至少8h没有进食热量，随机血糖指不考虑上次用餐时间;一天中任意时间的血糖，不能用来诊断IFG或IGT；《2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》糖尿病前期--糖调节受损DIABETESCARE,VOLUME31,SUPPLEMENT1,JANUARY2008糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation,IGR）指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态空腹血糖受损(ImpairedFastingGlucose,IFG)空腹血糖介于6.1—7.0mmol/l之间糖耐量减低(ImpairedGlucoseTolerance,IGT)OGTT2小时血糖介于7.8—11.1mmol/l之间糖代谢状态（WHO1999）糖代谢分类静脉血浆葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FBG）糖负荷后2小时血糖（2hPBG）正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）6.1-7.0<7.8糖耐量减低（IGT）<7.07.8-11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）《2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》糖尿病分型临床分型特点1型糖尿病(约占5%)β细胞数量减少或消失，胰岛素分泌显著下降或缺失2型糖尿病(占90%以上)胰岛素分泌减少（或）胰岛素抵抗妊娠糖尿病在妊娠期间被诊断特殊类型糖尿病β细胞功能基因缺陷胰岛素作用遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌病药物或化学品所致的糖尿病感染不常见的免疫介导性糖尿病其他与糖尿病相关的遗传综合征1型糖尿病发病机制遗传环境胰岛素缺乏1型糖尿病自身免疫性抗体产生

ß细胞破坏廖二元等.《内分泌学》,2004,1436-14381型糖尿病的特征起病急，易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体多为阳性遗传（

ß

细胞缺陷）2型糖尿病发病机制环境因素（肥胖、生活方式等）2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌不足胰岛素相对缺乏廖二元等.《内分泌学》,2004,1438-14462型糖尿病的特征多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的敏感性降低可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）常有家族史，但遗传因素复杂1型与2型糖尿病的比较特点1型2型患病率(DM%)约0.5%(＜10）2-5%(＞90)发病年龄多＜30岁,高峰12-14岁多＞40岁,高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%~80%超重或肥胖起病情况多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高糖高渗综合征胰岛素/C肽低下或缺乏正常或升高，释放峰值延迟治疗依赖胰岛素治疗饮食+运动+OAD→胰岛素刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1254糖尿病的自然病程环境因素病毒感染自身免疫遗传因素环境因素肥胖营养卫生体力活动糖尿病起病高血糖及相关临床表现并发症及相关表现视网膜病变肾病变动脉粥样硬化神经病变失明肾功能衰竭心肌梗死卒中截肢（死亡）致残刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1221，图31-11型糖尿病2型糖尿病（晚期）糖尿病前期糖尿病期糖尿病并发症期糖尿病致死或致残期内容正常的葡萄糖代谢1DM诊断、分型、发病机制2糖尿病急、慢性并发症3糖尿病常用实验室检查4高血糖酮症酸中毒高血糖高渗综合征乳酸性酸中毒糖尿病急性并发症糖尿病酮症酸中毒（DKA）糖尿病患者在各种诱因作用下，胰岛素严重不足，升糖激素不适当升高，引起糖、蛋白质、脂肪以及水、电解质、酸碱平衡失调，最终导致高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱，并伴有代谢性酸中毒DKA是常见的一种糖尿病急性并发症刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1388糖尿病酮症酸中毒的诱因1型糖尿病有发生DKA的倾向2型糖尿病亦可发生常见的诱因急性感染胰岛素不适当减量或突然中断治疗饮食不当胃肠疾病、脑卒中、心肌梗死、创伤、手术、妊娠、分娩精神刺激等2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》糖尿病酮症酸中毒发病机理激素异常

胰岛素水平降低（绝对或相对）拮抗激素增加（绝对或相对）代谢紊乱严重脱水电解质代谢紊乱代谢性酸中毒多脏器病变分类轻度：仅有酮症而无酸中毒（糖尿病酮症）中度：除酮症外，还有轻至中度酸中毒（DKA）重度：酸中毒伴意识障碍（DKA昏迷）或虽无意识障碍，但二氧化碳结合力低于10mmol/L主要症状多尿、烦渴多饮和乏力症状加重;体重下降；疲乏无力；视力模糊；呼吸深大；腹痛、恶心、呕吐；小腿肌肉痉挛实验室检查血糖明显升高（16.7~33.3mmol/L）；代谢性酸中毒；尿糖、尿酮阳性或强阳性；血酮体增高（>4.8mmol/L）糖尿病酮症酸中毒（DKA）糖尿病高血糖高渗状态本症特征为严重高血糖、脱水和血浆渗透压增高而无明显的酮症酸中毒；患者常有意识障碍或昏迷HHS意识障碍与血浆渗透压增高明显相关刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1400糖尿病高血糖高渗状态（HyperosmolarHyperglycemicState，HHS）糖尿病高血糖高渗状态的诱发原因感染药物如利尿剂，

受体阻滞剂，糖皮质激素、环胞霉素、西咪替丁、噻嗪衍生物等饮用过多的含葡萄糖饮料医源性主要症状严重失水症状体征神经系统症状体征实验室检查严重高血糖，血浆有效渗透压升高，尿糖强阳性，可无明显酮症诊断标准（1）血糖≥33.3mmol/L（2）有效血浆渗透压≥320mOsm/L（3）血清碳酸氢根≥18mmol/L，或动脉血pH≥7.30（4）尿糖呈强阳性，而尿酮阴性或为弱阳性治疗原则积极补液，纠正脱水小剂量胰岛素经脉输注控制血糖纠正水、电解质紊乱和酸碱失衡处理诱发因素和并发症高血糖高渗透压状态（HHS）2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》糖尿病乳酸性酸中毒主要是体内无氧酵解的糖代谢产物乳酸大量堆积，导致高乳酸血症，进一步出现血pH降低，即为乳酸性酸中毒。糖尿病合并乳酸性酸中毒的发生率较低，但死亡率很高大多发生在伴有肝、肾功能不全或慢性心肺功能不全等缺氧性疾病患者，主要见于服用苯乙双胍者2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》主要症状疲乏无力，厌食、恶心或呕吐，呼吸深大，嗜睡等实验室检查明显酸中毒，但血、尿酮体不升高，血乳酸水平升高治疗原则补液，扩容，纠正脱水、休克补碱应尽早且充分去除诱发因素预防严格掌握双胍类药物的适应证对伴有肝、肾功能不全，慢性缺氧性心肺疾病及一般情况差的患者忌用双胍类降糖药使用双胍类药物患者在遇到急性危重疾病时，应改用胰岛素治疗糖尿病乳酸性酸中毒2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》糖尿病低血糖症糖尿病低血糖是糖尿病患者在药物治疗过程中发生的血糖过低的现象，可导致患者不适甚至生命危险，也是血糖达标的主要障碍。低血糖诊断标准非糖尿病患者＜2.8mmol/L接受药物治疗糖尿病患者≤3.9mmol/L2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》发生低血糖的原因胰岛素治疗后口服降糖药其他药物治疗后进食减少或吸收不良运动过度饮酒肝、肾功能不全早期2型糖尿病的迟发性餐后低血糖合并其他疾病或状况胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P251-252低血糖分类严重低血糖需要旁人帮助，常有意识障碍症状性低血糖血糖≤3.9mmol/L，且有低血糖症状无症状性低血糖血糖≤3.9mmol/L，但无低血糖症状可疑症状性低血糖出现低血糖症状，但没有检测血糖低血糖分类2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》交感神经兴奋中枢神经症状心悸神志改变焦虑认知障碍出汗抽搐饥饿感昏迷低血糖的临床表现老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状夜间低血糖常因难以发现而得不到及时处理屡发低血糖后，可表现为无先兆症状的低血糖昏迷2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》急性低血糖症的治疗刘新民主编，《实用内分泌学》，人民军医出版社.P1528-29无意识障碍有意识障碍进食口服葡萄糖20-30g口服蔗糖静脉推注50%葡萄糖50-100ml胰高糖素1mg肌注或皮下注射每15-20分钟监测一次血糖水平，确定低血糖恢复情况低血糖未恢复低血糖已恢复了解低血糖发生的原因教育患者有关低血糖的知识避免低血糖的再次发生静脉滴注5%或10%的葡萄糖液有必要时加用肾上腺皮质激素糖尿病慢性并发症糖尿病肾病（DiabetesNephropathy,DN）糖尿病视网膜病变（DiabetesRetinopathy,DR）糖尿病神经病变（DiabeticNeuropathy）糖尿病心脑血管病变糖尿病足（DiabeticFoot）糖尿病胃肠动力紊乱糖尿病皮肤病变

……内容正常的葡萄糖代谢1DM诊断、分型、发病机制2糖尿病急、慢性并发症3糖尿病常用实验室检查4糖尿病常用临床检验血糖了解血糖水平

OGTT诊断糖尿病或IGR尿糖测定

可间接反映血糖水平

HbA1c反映8~12周前体内血糖的平均水平

血尿酮体测定

诊断DKA和酮症

血乳酸测定

①诊断乳酸酸中毒②用于双胍类药物的治疗监测血浆胰岛素浓度测定

判断胰岛β细胞功能血C肽测定

判断胰岛β细胞功能胰岛自身抗体辅助判断分型尿白蛋白定量判断糖尿病肾病廖二元等.《内分泌学》,2004,1411-1434HbA1c糖化血红蛋白葡萄糖和血红蛋白长期接触形成合成速率为动态平衡，与红细胞所处环境中糖的浓度成正比，积累并持续于红细胞120天生命期中血液中HbA1c水平反应测定前6-8周的平均血糖水平与空腹及餐后血糖有很好的相关性HbA1c的达标值ACE(1)达标值：<6.5%ADA(2)达标值：<7.0%ACE:AmericanCollegeofEndocrinologyADA:AmericanDiabetesAssociationHbA1c和平均血浆血糖值的线性关系HbA1c每升降1％，MPG约升降2mmol/LCurtLR,etal.

DiabetesCare25:275-278,2002DiabetesCare30:S4-41,2007平均血糖（MPG）mg/dlmmol/l61357.571709.5820511.5924013.51027515.51131017.51234519.5A1C(%)口服葡萄糖耐量实验（OGTT）75gOGTT：方法：一般在上午7-9时进行，禁食8-10小时，试验前休息半小时，将溶于300毫升水中的75克无水葡萄糖液在5分钟内饮完。然后在0、30、60、120、180分钟分别测血糖/胰岛素。通常将空腹及餐后2h血糖作为糖尿病诊断指标。糖尿病患者诊治流程第一步问诊检查诊断设定治疗目标问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：制定治疗方案选择治疗药物第二步第三步第四步个体化治疗目标近期目标远期目标口服药基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度糖尿病的治疗目标各种指南推荐血糖控制达标值1.IDFClinicalGuidelinesTaskForce2012.GlobalguidelineforType2diabetes

2.AmericaDiabetesAssociation.DiabetesCare2014,37(suppl1):S14-S803.AACEDiabetesCarePlanGuideline,EndocrPact,2011;17(Suppl2):1-534.中国糖尿病防治指南（征求意见稿），2013组织机构HbA1c餐前血糖餐后血糖IDF20121

7.0%<6.5mmol/L（<115mg/dl）<9.0mmol/L（<160mg/dl）餐后ADA20142<7.0%3.9~7.2mmol/L（70~130mg/dl）<10.0mmol/L（<180mg/dl）餐后血糖峰值AACE201136.5%<6.1mmol/L（<110mg/dl）<7.8mmol/L（<140mg/dl）餐后2小时中国20134<7.0%4.4~7.0mmol/L（空腹）<10mmol/L非空腹中国2型糖尿病的控制目标中国2型糖尿病防治指南2010年版项目目标值血糖（mmol/L）*空腹4.4–7.0非空腹<10.0HbA1C（%）

<7.0血压（mmHg）

<140/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0女性>1.3TG（mmol/l）

<1.5LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6合并冠心病<1.8体重指数(BMI，kg/m2)

<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性<2.5(22mg/g)女性<3.5(31mg/g)或尿白蛋白排泄率

<20μg/min(30mg/d)主动有氧活动（分钟/周）

≥150*毛细血管血糖2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》控制目标的个体化设定糖尿病个体化治疗1,2根据患者个体的病理病生缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标。患者血糖控制收益出现低血糖事件风险低血糖事件引发的后果EldorandRazRevDiabetStud,2009,6(1):6-12)S.DelPrato;J.LaSalle;S.Matthaei;C.J.BaileyIntJClin

Pract.

2010;64(3):295-304.

©

2010

设定个体化治疗目标更严格的血糖控制适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病控制目标：HbA1C<7%,如果无明显低血糖发生，可以控制更低更宽松的血糖控制适应人群：严重低血糖发生史；可预见的生存期有限的；严重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长控制目标：比HbA1C<7%要宽松的血糖控制目标特殊人群的血糖控制StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009.糖尿病患者诊治流程第一步问诊检查诊断设定治疗目标问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：制定治疗方案选择治疗药物第二步第三步第四步个体化治疗目标近期目标远期目标口服药基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度糖尿病治疗五架马车综合治疗策略降糖饮食控制合理运动血糖监测糖尿病自我管理教育应用降糖药物降压调脂抗凝控制体重改善生活方式糖尿病治疗的综合策略2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》2型糖尿病——进展性疾病HolmanR.DiabResClinPract1998;40(Suppl.)S21-25随着β细胞功能减退要不断调整治疗方案Beta细胞功能时间(年)诊断生活方式干预口服降糖药物基础胰岛素每日二次胰岛素基础－餐时胰岛素预混胰岛素或2013年《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》治疗路径糖尿病的饮食方案每日总热量的估计

（身高-110）×30（中等体力劳动水平）/千卡三大营养物质分配碳水化合物55-65%

蛋白质10-20%

脂肪20-25%三餐分配

1/3：1/3：1/31/5：2/5：2/5朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:176-177糖尿病运动治疗中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013年中国2型糖尿病防治指南2009科普版频率和时间每周至少150分钟，分5天，每次30分钟左右运动时机从餐后1小时开始，推荐晚餐后餐前锻炼可因未进食而低血糖或未服药而高血糖餐后立即运动易影响消化系统功能测算方法运动后心率：(220－年龄)×(50－70%)简单的自身感觉：周身发热、出汗，但不是大汗淋漓或气喘吁吁，能说话，但不能唱歌血糖监测糖化血红蛋白（HbA1C）评价长期控制血糖的金指标（4%~6%）治疗之初每3个月检测1次达到治疗目标可每3-6个月检查一次自我血糖监测适用于所有糖尿病患者尿糖的自我监测适用于无法监测血糖的情况任何时候尿糖均应为阴性血糖自我监测时间点餐前血糖监测适用于注射餐时胰岛素和预混胰岛素的患者餐后2小时血糖监测适用于注射餐时胰岛素的患者和采用饮食控制和运动控制血糖者睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者，特别是晚餐前注射胰岛素的患者夜间血糖监测用于了解有无夜间低血糖，特别在出现了不可解释的空腹高血糖时出现低血糖症状时剧烈运动前后糖尿病患者诊治流程第一步问诊检查诊断设定治疗目标问诊：主诉、现病史、既往史检查：一般体检、实验室检查诊断：制定治疗方案选择治疗药物第二步第三步第四步个体化治疗目标近期目标远期目标口服药基础胰岛素+口服药基础+餐时胰岛素预混胰岛素无论哪种方案，均有不同的药物选择产品熟悉度、品牌信赖度可操作性：有效、简单、易学、易教、易掌握安全性（低血糖风险）最新的一些“好”药患者认知能力及费用获益大小：降糖降糖之外（血管保护）药物品牌代言人认可度内容糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗一线用药和联合用药中的基础用药2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》双胍类作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）主要种类二甲双胍双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发生于老年人、缺氧、心肺/肝/肾功能不全的患者服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722双胍类药物使用注意事项2013版《中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）》

禁忌症

-肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<45ml·min-1）

-肝功能不全

-严重感染

-缺氧

-接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗磺脲类药物的通用名及商品名格列本脲（优降糖®）格列齐特（达美康®）格列吡嗪（美吡哒®、瑞易宁®为控释片）格列喹酮（糖适平®）格列美脲（亚莫力®、万苏平®）磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物失效

原发性失效：

约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物

治疗时，血糖不能控制

继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）（2013年)磺脲类作用特点口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗格列奈类瑞格列奈（诺和龙®；孚来迪®）那格列奈（唐力®）格列奈类作用特点中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）（2013年)作用特点：吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）

格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用作用机制刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.5%-1.5%低血糖风险增加其他作用体重增加口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖（拜糖苹®、卡博平®）伏格列波糖（倍欣®）米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点中国2型糖尿病防治指南2013征求意见稿叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.能降低HbA1C0.5%-1.4%适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者单独使用不发生低血糖若出现低血糖，必须使用葡萄糖或蜂蜜纠正不良反应：胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻α-葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200.明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及严重造血系统功能障碍口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗噻唑烷二酮类

罗格列酮（文迪雅®）吡格列酮（艾可拓®、艾汀®）噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,et

al.N

EnglJMed2007;356:1-152007-2010针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件结果：罗格列酮撤市风波

Actos(吡格列酮)事件及EMA建议基于一项在法国做的回顾性研究：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加2011年6月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含其药物安全性口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;Curr

DiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖

葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1

和GIPIncretin(肠促胰素)DPP-抑制剂基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exendin-4的骨架人GLP-1类似物什么是GLP-1?一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)肠促胰素家族成员之一

肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP是另一种肠促胰素LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出胃:

帮助调节胃排空α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.

细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌进食促进GLP-1分泌促进饱胀感降低食欲GLP-1调节血糖的作用机制T2DM患者存在GLP-1分泌及作用受损Toft-Nielsenetal.JClin

Endocrinol

Metab

2001;86:3717–23

Naucketal.Diabetologia

1986;29:46–521)GLP-1分泌减少05101520060120180240

********p<0.052型糖尿病vs.健康人群时间

(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受损血浆

GLP-1

(pM)进餐口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖2)GLP-1效应减退血浆胰岛素

(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20**********080604020时间

(分)010260120180时间

(分)010260120180GLP-1受体激动剂

Liraglutide利拉鲁肽（诺和力®）

Exenatide艾塞那肽（百泌达®）利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exendin-4的骨架人GLP-1类似物新型降糖药物：DPP—IV抑制剂DPP—IV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1无活性产物DPP—IV抑制剂目前常见：–捷诺维®（磷酸西格列汀）–佳维乐®（维格列汀)–安立泽®（沙格列汀）–欧唐宁®（利格列汀）GLP-1受体激动剂

vsDPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂GLP-1水平药理水平的GLP-1不受内源性分泌的限制生理水平范围内的GLP-1水平升高受内源性分泌的限制对胰岛素及胰高糖素的效果­进食相关的胰岛素释放1¯胰高糖素释放1­进食相关的胰岛素释放1¯胰高糖素释放1胃肠道效应¯食物摄取1¯胃排空1没有明显的胃肠道效应1耐受性一过性胃肠道反应1低血糖发生率低2

低血糖发生率低1使用方法皮下注射口服1.Kendalletal.EurJInternMed2009;20:S329–322.Whiteetal.JAPhA2009;49(Suppl.1):S30–40内容糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2胰岛素的发现1921年——从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床为纪念他们为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日糖尿病胰岛素治疗胰岛素的分类

胰岛素的临床应用胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1946NPH胰岛素1953长效胰岛素目前市场上的胰岛素公司胰岛素种类诺和诺德公司人胰岛素诺和灵®R、N、30R、50R胰岛素类似物诺和锐®、诺和锐®

30、诺和锐®

50诺和平®礼来公司人胰岛素优泌林®

R、N、70/30胰岛素类似物优泌乐®、优泌乐®25/75、优泌乐®50通化东宝人胰岛素甘舒霖®R、N、30R赛诺菲-安万特胰岛素类似物来得时®甘李公司胰岛素类似物长秀霖®、速秀霖®拜尔-安徽生科人胰岛素（生物仿制品)重和林R、N、M70/30胰岛素分类按物种分类动物胰岛素基因重组人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分类速效胰岛素类似物短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）按作用特点分类速效胰岛素类似物如：诺和锐®、优泌乐®短效人胰岛素如：诺和灵®R、优泌林®R长效胰岛素类似物如：诺和平®、来得时®中效人胰岛素如：诺和灵®N、优泌林®N预混胰岛素类似物如：诺和锐®30、优泌乐®25预混人胰岛素如：诺和灵®30R、诺和灵®50R

优泌林®70/30餐时胰岛素基础胰岛素预混胰岛素胰岛素发展史上的两次飞跃动物胰岛素因免疫原性导致胰岛素抗体产生，注射局部硬结，“胰岛素过敏反应”和胰岛素介导的皮肤反应等副作用人胰岛素解决免疫原性问题，但需提前给药，作用高峰延迟，不能完全模拟生理性胰岛素分泌胰岛素类似物解决模拟生理胰岛素分泌模式的问题动物胰岛素的副作用

免疫反应胰岛素耐药血糖不稳定注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿（水钠潴留）人胰岛素动物胰岛素

解决免疫原性问题人胰岛素：胰岛素治疗史上的第一次飞跃诺和灵®系列诺和灵®R诺和灵®N诺和灵®30R诺和灵®50R人胰岛素制剂的不足作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）中效人胰岛素的缺陷为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖人胰岛素胰岛素类似物

解决模拟生理的问题胰岛素类似物：胰岛素治疗史上的第二次飞跃临床常见胰岛素类似物的种类速效胰岛素类似物诺和锐®（门冬胰岛素）优泌乐®（赖脯胰岛素）长效胰岛素类似物诺和平®（地特胰岛素）来得时®（甘精胰岛素）预混胰岛素类似物诺和锐®30,诺和锐®50优泌乐®25/75,优泌乐®50/50诺和诺德胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐®）门冬胰岛素30（诺和锐®30）地特胰岛素（诺和平®）ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp速效胰岛素类似物：诺和锐

以门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸常规人胰岛素诺和锐

迅速解离诺和锐

(门冬胰岛素）达峰时间:

90–150分钟达峰时间:40–60分钟毛细血管壁皮下组织诺和锐

产品说明书诺和灵®R产品说明书预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%诺和锐

30精蛋白门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:116不同比例的可溶性门冬胰岛素以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求50%50%70%30%

速效胰岛素门冬胰岛素中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰岛素预混混悬物预混胰岛素类似物--诺和锐®50长效胰岛素类似物诺和平®__地特胰岛素来得时®__甘精胰岛素胰岛素的分类胰岛素的临床应用概述起始治疗强化治疗特殊情况下胰岛素的使用糖尿病胰岛素治疗胰岛素的给药方式皮下注射静脉注射吸入（目前已停止研究）口服胰岛素（尚在研发）注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢注意经常更换注射部位正确的注射方法正确选取注射器材清洁双手正确选取注射部位，并给予消毒（从内向外）轻捏皮肤，以45°—90°角刺入注射完毕后等待10秒钟拔针目前主张的注射方法为针与皮肤呈90°角刺入，较瘦患者或儿童患者可适量减少注射角度刺入皮肤与拔针宜快，可减少疼痛注射胰岛素可能会出现的不良反应不良反应预防方法低血糖加强血糖监测，对患者实施糖尿病教育,携带糖尿病急救卡过敏反应和耐受性使用高纯度的胰岛素皮下脂肪萎缩或增生注射部位轮换，避免重复使用针头，使用高纯度的胰岛素屈光变化控制病情后恢复体重增加使用地特胰岛素可减少体重增加中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013年版K.Hermansenetal.DiabetesCare2006;29(6):1269-74.廖二元，超楚生主编《内分泌学》人民卫生出版社p1476-7.2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013版CDS指南的胰岛素治疗路径胰岛素的分类胰岛素的临床应用概述起始治疗强化治疗特殊情况下胰岛素的使用糖尿病胰岛素治疗胰岛素起始治疗的时机1型糖尿病患者发病初始就需要胰岛素治疗需终生胰岛素替代治疗2型糖尿病患者生活方式和口服降糖药联合治疗HbA1c仍大于7.0%者新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者应将胰岛素作为一线治疗药物无明显诱因体重显著下降者应尽早使用胰岛素治疗根据患者具体情况可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗起始胰岛素治疗方案方案可用胰岛素举例预混胰岛素（每日一次）治疗方案预混人胰岛素预混胰岛素类似物预混人胰岛素30R/50R预混胰岛素（每日两次）治疗方案双时相门冬胰岛素30双时相门冬胰岛素50基础胰岛素+口服药治疗方案中效人胰岛素NPH长效胰岛素类似物地特胰岛素甘精胰岛素中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）起始预混胰岛素治疗的方案中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）预混胰岛素每日1次注射方案起始剂量：

0.2U/(kg·d)注射时间：晚餐前剂量调整：根据患者的空腹血糖水平调整剂量

3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到空腹血糖达标示意图中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）胰岛素浓度曲线上午下午傍晚睡时早餐宵夜午餐晚餐预混胰岛素每日两次注射方案起始剂量：

0.2-0.4U/(kg·d)剂量分配：早餐前

剂量≈1/2日剂量晚餐前

剂量≈1/2日剂量剂量调整：根据患者的空腹、早餐后和晚餐前后血糖水平调整剂量

3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标胰岛素浓度曲线上午下午傍晚睡时早餐宵夜午餐晚餐示意图中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）方案举例：诺和锐®

30每日两次注射方案未使用过胰岛素治疗的患者起始剂量：（口服药治疗不达标和新诊断糖尿病患者）以早、晚餐前各注射6单位起步0.2-0.4U/kg/d起始，1:1早晚分配并根据餐前血糖水平逐步调整剂量剂量调整：Raskin,etal.DiabetesCare.2005;28:260-65Yangwenyingetal.DiabetesCare2008;31:852-856空腹/餐前血糖(mmol/l)胰岛素剂量调整(单位)<4.4-24.4~6.1保持当前剂量6.2~7.8+27.9~10+4>10+6早餐午餐晚餐双时相门冬胰岛素30

双时相门冬胰岛素30

胰岛素水平诺和锐®30胰岛素浓度曲线示意图起始胰岛素治疗方案方案可用胰岛素举例预混胰岛素（每日一次）治疗方案预混人胰岛素预混胰岛素类似物预混人胰岛素30R/50R预混胰岛素（每日两次）治疗方案双时相门冬胰岛素30双时相门冬胰岛素50基础胰岛素+口服药治疗方案中效人胰岛素NPH长效胰岛素类似物地特胰岛素甘精胰岛素中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）基础胰岛素：包括中效或长效胰岛素仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2U/(kg·d)根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3~5天调整1次，根据血糖的水平每次调整1~4U直至空腹血糖达标如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案基础胰岛素+OADs治疗方案中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）基础胰岛素+OADs治疗方案

睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖口服降糖药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐示意图胰岛素的分类胰岛素的临