淀粉样变合并肾功能不全病例分享

淀粉样变合并肾功能不全病例分享男性，58岁2021-2发现肌酐升高Cr179μmol/L，尿蛋白（+）2021-7复查：Cr284μmol/L，24h尿蛋白2.1g血常规：Hb93g/L，余正常心脏：cTnI0.14pg/ml，NT-proBNP

3886pg/ml血IFE+游离轻链：IgAλ（+）sFLC-λ54.8mg/L,sFLC-κ

1252.5mg/L,sFLC-κ/λ0.04超声心动图：左室对称性肥厚，IVS14mm，EF66%既往：高血压3年，BP160/90mmHg，口服依那普利等药物，近3个月停用，血压控制可个人：大量吸烟饮酒史查体：BP112/69mmHg，HR91bpm，SpO298%，舌体胖大，心肺腹（-），双下肢无水肿现病史入院诊断：系统性轻链型淀粉样变可能性大

心功能不全（NYHAII）慢性肾功能不全（CKD3期）入院诊断血常规：Hb115g/L，24h尿总蛋白定量：1.74g生化：Alb37g/L，ALP71U/L，Ca2.17mmol/L，Cr(E)424μmol/L,心电图：窦性心律，HR90bpm，肢体导联低电压心脏标志物：cTnI0.201pg/ml，NT-proBNP4486pg/ml，BNP599ng/l心脏超声：考虑浸润性心肌病，左房增大（44mm），左室肥厚（室间隔13-16mm），左室后壁（13mm），收缩功能正常（LVEF63%），主动脉瓣及二尖瓣增厚，微量心包积液，限制性舒张功能减低完善检查血清蛋白电泳:M蛋白7.6g/L；24h尿M蛋白316mg血游离轻链:sFLC-λ1370.0mg/L,sFLC-κ

52mg/L,sFLC-κ/λ0.04；血IFE：IgAλ（+）/尿IFE:λ阳性(+)；骨髓涂片：增生活跃，粒：红：3.1:1，浆细胞比例增高，占3.5%，部分浆细胞体积较小，FISH（-）骨髓穿刺活检病理：浆细胞浸润血液学相关检查淀粉样变的典型临床表现多器官联合受累多见PUMCH

data不明原因的蛋白尿不明原因的心力衰竭-肥厚/舒张型不明原因的肝大/碱性磷酸酶增高不明原因的周围神经病/体位性低血压不明原因的舌大不明原因的皮下黏膜出血多系统联合病变！M蛋白+，特别是FLCR异常！什么时候要怀疑到淀粉样变可能淀粉样变舒张性心衰症状活动后气短下肢水肿/腹胀双侧胸腔积液低血压心电图肢导低电压病理性Q波/QS波超声心动图心室/心房肥厚IVS增厚:一般<16mm瓣膜也可以增厚EF一般不低心肌内回声不均匀心脏MRI增强MRI心内膜下延迟强化T1-Mapping、ECV典型心脏表现低电压假性梗死（前壁或下壁）房性心律失常房室传导阻滞、束支传导阻滞QRS波切迹和碎裂QRS波室性心律失常、长QT间期、Brugada波等。心电图表现T11508msT244ms心脏核磁左心房、右心房增大；左、右室心肌增厚，左、右心房壁稍厚；左室舒张运动减弱；心包少量积液T11508msT244ms心脏核医学C11-PIB显像FDG显像11C-PIBPET/CT显像：双心室壁放射性摄取增高，SUVR=2.05/0.65=3.15，RetentionIndex=0.092。肺部、肝胆、肠道、双肾、膀胱内见正常放射性摄取。

18F-FDGPET/CT显像：左房壁见明显放射性摄取增高，SUVmax2.7。AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？2是轻链型淀粉样变吗？3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？淀粉样变诊断的四个核心问题活检部位的选择中国医学科学院学报.2016;168:207–18活检部位的选择心肌活检PASM+Masson染色PAS染色病理诊断肾穿：节段系膜区无细胞性增宽伴刚果红阳性淀粉样物质沉积，节段睫毛状结构。淀粉样物质在偏振光下呈苹果绿双折光。免疫荧光：管型λ（+++）κ（+++），部分肾小管上皮细胞胞浆λ（+）κ（+）电镜：肾小球节段系膜区及简直可见直径月10nm无分枝细纤维丝杂乱无序分布，符合肾脏淀粉样变性AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？淀粉样变诊断的四个核心问题Q2:是轻链型淀粉样变吗？类型前体物来源累及器官治疗AL型轻链克隆性浆细胞肾/心/肝化疗/ASCTAA型血清致淀粉样变蛋白A肝脏肾原发病治疗SSA型野生型甲状腺转运球蛋白肝脏心/肾对症处理ATTR型突变型甲状腺转运球蛋白肝脏心/周围神经肝移植AFib型纤维蛋白原链肝脏肾肝移植AApoA1型载脂蛋白A1肝脏/小肠肾肝移植

2微球蛋白型

2微球蛋白透析相关周围神经间断血滤共31种不同类型。。。。。。。。AL型淀粉样变是目前血液科唯一可以治疗的淀粉样变类型Q2：是轻链型淀粉样变吗？Q2:是轻链型淀粉样变吗？M蛋白是诊断AL型淀粉样变的必要条件血清蛋白电泳的阳性率低大多数M蛋白<5g/L联合血/尿IFE+FLC：98%阳性中位dFLC

156mg/L：dFLC越高→AL可能性越大中华血液学杂志.2016;37:942-5Q2：是轻链型淀粉样变吗？淀粉样变沉积物的直接鉴定沉积物鉴定为轻链(kappa或lambda)高锰酸钾染色:鉴定AA

vs非AA型免疫组化:较高的假阴性和假阳性率肾脏免疫荧光还比较靠谱！激光显微切割/质谱蛋白质组学(LMD/MS)

kappalambdaKidInt.2012;

82:226–234.PLoSONE.2015;

10:e0127180.中华血液学杂志.

2015;

36:99-102淀粉样变沉积物的直接鉴定理论上都应该进行轻链鉴定临床实践操作不现实！kappalambda哪些情况可以不鉴定典型临床表现+高水平FLC可以不做中国遗传性淀粉样变很少合并MGUS的其他类型淀粉样变往往FLC正常哪些情况必须鉴定不典型临床表现者无M蛋白者有家族史者AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？√3是继发性轻链型淀粉样变吗？4是局灶性淀粉样变吗？淀粉样变诊断的四个核心问题Q3:是继发性轻链型淀粉样变吗？有没有MM、WM或其他NHL的证据为什么要鉴别？更差的预后，更积极的治疗流式的浆细胞表型X骨髓浆细胞遗传学改变X骨髓浆细胞超过10%X有无不能用淀粉样变解释的CRAB才是区分依据病理学证据是区分其他NHL继发的主要依据Blood

2016;

128:594-602中位BM-PC

4%Q3：是继发性淀粉样变吗？R肾功能不全sCr>177umol/L

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eGFR<40mL/min推荐CKD-EPI或者MDRD公式计算eGFR！管型肾病是唯一的MM诊断事件XMM相关肾病并非只有管型肾病R肾功能不全MM相关肾损害淀粉样变近端小管轻链沉积(Fanconi综合征)管型肾病轻链沉积病MM相关肾损害那是否必须有肾脏病理证据？何时必须要做肾穿刺？FLC

<500mg/L的肾功能不全蛋白尿为白蛋白尿或非轻链尿有其他肾脏疾病的可能是否必须有肾脏病理证据？肾穿病理管型肾病FLC>500-1500mg/L肾功能不全排除其他AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？√3是继发性轻链型淀粉样变吗？X4是局灶性淀粉样变吗？淀粉样变诊断的四个核心问题非重要脏器(心脏/肾脏/肝脏/神经/舌)的单一器官受累的淀粉样变（黏膜受累为主）部位具体分布(n=606)呼吸道(174)咽喉/扁桃体(92);支气管(35);肺结节(47)泌尿系(124)膀胱(95);输尿管(20);前列腺(9)皮肤/软组织(94)皮肤(84);软组织(10)消化道(72)口腔(36);胃肠道(36)眼部(70)眼眶(21);眼睑(22);结膜(27)其他(68)淋巴结(31);乳腺(13);骨(24)LancetHematol2015;

2:e241-50局灶性vs系统性淀粉样变AL诊断的核心问题1是淀粉样变吗？√2是轻链型淀粉样变吗？√3是继发性轻链型淀粉样变吗？X4是局灶性淀粉样变吗？X淀粉样变诊断的四个核心问题轻链型淀粉样变的诊断流程临床疑诊为淀粉样变病理确诊(刚果红染色)寻找M蛋白鉴定轻链排除继发性排除局灶性原发性轻链型淀粉样变考虑其他类型继发性轻链型淀粉样变局灶性淀粉样变YesYesNoYesYesNoNoNo其他疾病NoMayo

04分期I期cTnT(I)<0.035(0.1)ug/L;NT-proBNP<332ng/LII期cTnT(I)≥0.035(0.1)ug/L;或NT-proBNP≥332ng/LIII期cTnT(I)≥0.035(0.1)ug/L;和NT-proBNP≥332ng/LIIIbIII期;和NT-proBNP≥8500ng/LJCO.2004;22:3751–7.中华血液学杂志.

2016;

37:278-82Mayo

12分期pro-BNP>1800ng/LcTnT(I)>

0.025

(0.08)ug/LdFLC>180mg/L依据危险因素数目0~3个分成1～4期

AL的预后评分体系Mayo04IIIB期Mayo12IV期NDAL中Dara+BCD/BCD：ANDROMEDACR：53%

vs

18%中位到达CR时间：60d

vs

85d≧VGPR：79%

vs

49%Major

Organ

Deterioration

(MOD)-PFS:血液学进展、终末期心脏或肾病or死亡治疗方案D-BD达雷妥尤单抗16mg/kgd1,8,15,22硼替佐米1.3mg/m2

d1,8,15,22地塞米松20mgd1,8,15,22其他：限水、利尿、维持电解质平衡血液学疗效器官疗效器官疗效标准定义心脏缓解NT-proBNP≥650ng/L者下降>300ng/L且>30%；或基线NYHA

分级3或4级者的心功能改善≥2个级别进展NT-proBNP水平增加>300ng/L且>30%；或血清肌钙蛋白水平增加≥33%；或射血分数下降≥10%肾脏缓解基线24hUP>0.5g

的24h

UP下降>50%（≥0.5g），且血清肌酐水平增加不超过25%或血清肌酐较基线值有所下降进展24h尿蛋白水平较基线增加≥50%（≥1g），或血清肌酐水平或肌酐清除率较基线增加或下降≥25%肝脏缓解ALP下降≥50%，和（或）经影像学评价的肝脏缩小≥2cm进展ALP较最低值增加≥50%疗效定义CR血尿IFE(-)；FLCR正常VGPR血dFLC<40mg/LPR血dFLC下降超过50%NR不符合PR或PD标准PD若CR，出现IFE阳性或者FLCR异常；若PR，血尿M蛋白增加50%；或FLC增加50%达到>100mg/L中华血液学杂志2016;37:742疗效评价标准AL的治疗目标器官缓解一般滞后6-12个月现有治疗的靶点是浆细胞，而非沉积的淀粉样变物质治疗目标为血液学缓解，而非器官缓解错误的设定目标为器官缓解，可能过度治疗

AL的治疗目标最好的、最深(≥VGPR)的血液学缓解