2024真菌感染的免疫治疗

2024真菌感染的免疫治疗侵袭性真菌感染是威胁人类健康的一个重要因素加，导致人类真菌疾病负担大幅增加。2022年世界卫生组织发布了一份有效性的合理途径。现简述真菌感染的流行粉水平的1000倍[1]。真菌可导致多种临床表现，从过敏反应到无症状病原体的风险很低，免疫受损时患严重真菌感染的风过去几十年人类真菌疾病负担大幅增加，主要1、真菌感染概述每年约有1150万致命感染和超过150万人因真菌感染而死亡[2]。其中儿童真菌感染发病率占每年全球真菌感染发病率的31.2%[3]。儿童侵袭性念珠菌病发病率为0.77/10万～26.20/10万，侵袭性曲霉病约437/10万人，念珠菌血症儿童患者的住院总死亡率为15.8%,侵袭性曲霉病为18.0%[4]。Xiao等[5]报道的我国2015年至2017年中国医院侵袭性真菌监测网0～17岁年龄组中念珠菌以近平滑念珠菌(31.8%)和白念珠菌(31.0%)为主。尽管真菌感染对公众健康的威胁迫在眉睫，疗可获资源紧缺，导致有关真菌病地区分布、抗真对真菌感染和抗真菌耐药性的研究和投资[6]。在这份清单中，根据死亡带念珠菌和近平滑念珠菌列为高度优先组；赛多孢子菌、多育节荚孢霉、对抗真菌感染的理想策略包括：通过常规抗菌治疗削弱入侵的病原体和/不足以治疗目前日益增加的真菌感染[7],侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI)的死亡率仍然很高[8]。如化疗、干细胞或器官移植的免疫功能严重受损2、抗真菌免疫反应根据损伤-反应框架(damage-responseframework,DRF)理论，将微生物的发病机制视为宿主-微生物相互作用的结果[9]。当宿主损伤影强时引起变应性支气管肺曲霉菌病[10]。数真菌物种，包括许多高致病性的真菌物种都不能耐受哺乳动物的温度，这会产生热排斥屏障；必须能够在37℃下复制并击败免疫清除机制才能感染，只有少数真菌物种可以在37℃下生长[11]。气候变化可能会显珠菌分支被认为是全球变暖的结果[12]。化疗等有关，还与相关遗传缺陷有关，如胱天蛋白酶募集域蛋白9中的多种不同功能丧失突变与IFI易感性的常染色体隐性遗传有关[13]。般来说真菌喜欢酸性环境[14],血液和组织液的微碱性pH值也属于一种物理保护。当屏障受损时，真菌病原体突破症细胞。树突状细胞(dendriticcell,DC)是连接先天免疫和适应性免疫的重要细胞[10],DC和其他抗原呈递细胞处理真菌细胞及其抗原，通过上调共刺激分子成熟，进入淋巴结，淋巴结中活化的DC向幼稚的T细胞呈递抗原，诱导分化为效应T细胞[15]。宿主对真菌生物的成功清除和组织稳态的恢复还涉及辅助性T细胞(helperTcell,Th)1和Th17型反应以及调节性T细胞(regulatoryTcel体液免疫应答抵御真菌感染的效应还存在争议。近期发现针对多种真菌(如白念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉菌)组分(如β-1,3葡聚糖、甘露糖)补体系统的经典途径，补体激活导致中性粒细胞杀死真菌[16]。3、真菌免疫治疗疫调节剂已被探索作为常规抗真菌药物的辅助提高患者特别是免疫功能低下患者的免疫反应以根治疗手段[17],但激素会促进大多数的真菌感染，尚不能作为常规用于3.1细胞因子疗法型的血细胞。CSF包括巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony (granulocytemacrophageco辅助治疗，目前在烟曲霉小鼠感染模型中表现出积极效果[18]。G-CSF食品药品监督管理局的批准，且对免疫细胞有更广泛的影响。它在DC疫调节剂[21]。CSF可单独或与1种或多种CSF联合使用，据报道当2Wan等[22]比较了206例同种异体造血干细胞移植受体(年龄14～60岁)与G-CSF、GM-CSF或两者组合(G-CSF+GM-CSF)的预防性治疗效果结果表明与G-CSF(11.59%相比接受G-CSF+GM-CSF(1.45%)或GM-CSF的患者在600d后的侵袭性真菌病相关死亡率较低解[23]。肿瘤坏死因子α刺激多形核中性粒细胞，进而增对真菌菌丝的损伤[20]。早期研究在肺曲霉病模型中向免疫抑制小鼠使αk平的时间依赖性增加与多形核中性粒细胞向肺的迁移增加有关，也与中性粒细胞减少及非中性粒细胞缺乏小鼠在烟曲霉分生孢子攻击后的存和真菌肺负荷，用肿瘤坏死因子α预防性治存率[25]。肿瘤坏死因子α全身给药后的毒白细胞介素12可增强Th1介导的免疫力，并可抑制Th2型细胞反应，在中性粒细胞减少症小鼠中，白细胞介素12增强了氟康唑对念珠菌感染的效力。单独的白细胞介素12被证明在实验性小鼠隐球菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病和球孢子菌病中具有活性[2]。不过由于白细胞介素12可以诱导产生抗炎症细胞因子白细胞介素10,因此白细胞介素12治疗可能会使个体易患真菌感染[26],白细胞介素12在抗真菌防御中的作用仍然性粒细胞吞噬真菌，释放抗菌肽，并形成细胞外陷阱[27]。粒细胞输注细胞输注治疗IFI的有效性：Diaz等[28]回顾性研究中80%接受粒细胞输注的粒细胞功能障碍或严重中性粒细胞减少症儿童在接受粒细胞输注治疗的造血干细胞移植儿童中，14例IFI患儿中有7例表现出影像学的改善，百日生存率为79%[29]。粒细胞输注与G-CSF在IFI中的总有效率为50%～90%,由于粒细胞计数低、质量低和粒细胞寿命短，粒细胞输注的总体成功有限[27]。一篇综述比较了治疗性而非预防性粒细胞输注的使用，他们分析1975年至2015年进行的10项试验，得出结论是粒细胞输注显著降低了患者死亡率，但10项试验的统计能力不足以确定粒细胞输注是否影响全因死亡率[30]。3.2.2过继性T细胞治疗过继性T细胞疗法包括从患者或捐献者的血液中采集T细胞，刺激细胞在体外系统中生长和扩增，然后将细胞重新回患者体内；这项技术使大量的特异性T细胞被注射到患者体内，进别病原体并帮助免疫系统消除病原体[31]。过继性T细胞疗法通常在异基因造血干细胞移植后使用，因为适应性免系统慢得多，并且特异性T细胞的人工增加有助于清除真菌感染[32]。一项临床试验评估了过继性T细胞转移治疗IFI的疗效和安全性，有10例侵袭性曲霉菌病患者接受过继性T细胞移植治疗，而对照组的13例侵袭性曲霉菌病患者未接受细胞输注，治疗组清除率为90%,而对照组为53%。注入的细胞不会引起移植物抗宿主病，并且显示出高γ干扰素与白细胞介素10的比率，表明Th1在注入后的前3周启动。相比之下，对照组在移植9～12个月后只有少数天然存在的曲霉菌特异性T细胞,表现出乳甘露聚糖抗原血症显著降低[33]。3.2.3嵌合抗原受体T细胞嵌合抗原受体是人工设计的受体，细胞。嵌合抗原受体修饰使T细胞能够执行其杀伤命令，而不需要与其他受体结合[34]。嵌合抗原受体T细胞免疫治疗在B细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗中疗效显著[35]。一项研究对烟曲霉特异性嵌合receptor,Af-CAR)T细胞进行了基因工程改造，并在体外和体内的临床前模型中证明了其抗真菌反应的能力。表达Af-CAR的T细胞可识别烟曲霉菌，并对烟曲霉菌丝产生直接的抗真菌作用；而且CD8+Af-CART细侵袭性肺曲霉菌病(invasivepulm转移具有更大的抗真菌功效,并提高了总生存率36].Kumaresan等[37]构建了一种嵌合抗原受体T细胞，该细胞通过嵌合CD28和CD3-使曲霉子释放综合征和神经毒性[38]。转移，是将自然杀伤细胞从供体转移给患者。与T细粒酶，介导抗真菌活性[20]。自然杀伤细胞治疗尚处于试验阶段，有关菌、巴西副球孢子菌和毛霉菌[2]。巴结，并将这些抗原呈递给特定的T细胞，而T细胞又被激活和启动。用曲霉菌抗原刺激的离体DC在输注给患者后诱导对真菌的保护性免疫反应，这是由于曲霉菌特异性T细胞的激活以及细胞因子和趋化因子的分泌，刺激先天免疫系统和适应性免疫系统清除真菌[20]。在小鼠模型中，用白细胞介素12转导并由烟曲霉刺激的DC被给予中性粒细胞减少的小鼠，DC治疗由于强烈的Th1反应而导致死亡率和真菌负担降低[41]。3.3其他免疫治疗方法制提供对真菌感染的保护，包括直接中和真菌及其抗原、抑制真菌生长、体促进真菌的调理作用及其吞噬作用、补体激活和抗体依赖性细胞毒性。被动给予特异性保护性mAb在耐药性病例中也可能是有益的，可以减少抗真菌药物的剂量和相关的毒性症状。使用mAb的免疫调节疗法对广泛孢子虫、新生隐球菌、申克孢子丝菌和芽生菌[42]。一种重组单克隆抗念珠菌属具有协同作用[43]。3.3.2疫苗疫苗被誉为根除传染病的最具成本效益和最成功的方法之性迅速出现，以及与IFI相关的高死亡率，为高危人群开发有效的真菌疫[44]:(1)疫苗在动物模型中显示出显著的保护作用，但在人类中可能效果较差；(2)疫苗的保护作用不是持久的；(3)疫苗可能会导致不可接受的毒性；(4)没有完善的标准化制造工艺；(5)临床试验需要许多志愿运输和储存过程中难以保持稳定性。尽管存在这些困难，但目前有3种真是一个艰巨的目标[45]。3.3.3维生素D维生素D除或接受高剂量维生素D的小鼠相比，接受低剂量维生素D治疗的念珠菌感染小鼠的肾脏真菌负荷显著降低[46]。Nguyen等[47]给予维生素D水平低和过敏性支气管肺曲霉菌病的囊性纤维化患者每天补充维生素D3(胆钙化醇)(6个月),发现曲霉菌诱导的白细胞介素13和免疫球蛋白E水平在24周后显著降低(P=0.04)。和分泌抑制性代谢产物以及调节细胞因子水一项临床试验比较了用制霉菌素预防极低出生体重婴儿与口服布拉氏酵喂养耐受性较低[4