慢性乙型肝炎的治疗

慢性乙型肝炎的治疗第一部分乙肝病毒感染意味着什么

乙肝病毒感染的危害性乙肝病毒感染渠道乙肝病毒感染分急性感染和慢性感染乙肝病毒携带者≠乙肝患者

乙肝病毒感染的危害性人体一旦感染乙肝病毒，并形成慢性感染后，病毒很难消除，将影响一生。乙肝病毒感染是全球性的难题。15%-25%的乙肝病毒感染者最终将死于与乙肝病毒有关的肝硬化、肝癌，自然结局很严峻。我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌)经济损失较大，对个人和家庭而言负担更是沉重。乙肝病毒感染渠道母婴传播输血等血液传播文身、共用注射器等性接触以下途径可能会传染乙肝病毒以下途径不会传染乙肝病毒办公室共用电脑一起吃饭拥抱握手乙肝病毒感染分急性感染和慢性感染急性感染：感染乙肝病毒后在6个月内将其清除。慢性感染：感染乙肝病毒，6个月后仍未将其清除。感染时的年龄是影响慢性化的最主要原因，而免疫力的强弱是关键原因。肝硬化、肝癌是慢性感染严峻的结局。每个感染者都应努力阻止或者延缓这一结局的来临。90%10%急性感染慢性感染乙肝病毒携带者≠乙肝患者，也不是完全意义上的健康人A乙肝病毒携带者虽然不是乙肝患者，但也不是完全意义上的健康人，仍应加强随访。远期来看，乙肝病毒携带者和慢性乙肝患者都是肝硬化和肝癌的高危人群。乙肝病毒携带者无临床症状肝功能正常或基本正常肝脏有炎症病变肝功能明显异常慢性乙肝患者有纳差、疲乏、黄疸等临床症状第二部分何时需要治疗一般治疗抗病毒治疗的一般适应证乙肝病毒感染者使用免疫抑制剂前应抗病毒治疗适当休息合理饮食心理辅导保肝药物：1、非特异性保肝药物；2、降酶药药物（五味子类、甘草酸类）；3、退黄药物（丹参、茵枝黄、前列地尔、腺苷蛋氨酸）；4、抗纤维化（丹参等）5、甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标；6、抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。一般治疗

慢性乙肝防治总体目标的共识最大限度地长期抑制乙肝病毒，以减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，目的是延缓和阻止乙肝向肝硬化、肝癌等严重并发症发展，从而改善乙肝患者的生活质量。关键词最大限度长期减轻延缓改善抗病毒治疗的一般适应证抗病毒适应证：①e抗原阳性慢性乙肝，HBVDNA≥10的5次方拷贝/毫升（相当于20000IU/ml）；e抗原阴性慢性乙肝，HBVDNA≥10的4次方拷贝/毫升（相当于2000IU/ml）②丙氨酸转氨酶（ALT）≥2×正常值上限（ULN）；如果用干扰素治疗，ALT应该≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI组织学活动指数≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。抗病毒治疗条件不是一成不变的那些达不到一般抗病毒治疗条件者，如果其HBVDNA持续阳性，并有以下情形之一者，也可考虑给予抗病毒治疗。●对ALT＞ULN且年龄大于40岁者，也应考虑抗病毒治疗。●对ALT持续正常但年龄大于40岁者，应密切随访，最好进行肝活检；如果KnodellHAI组织学活动指数≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极抗病毒治疗。●动态观察，当发现疾病进展时（如脾脏增大），建议行肝活检，必要时抗病毒治疗。乙肝病毒携带者盲目追求表面抗原转阴浪费钱财符合抗病毒治疗的慢性乙肝患者，经过药物治疗,乙肝表面抗原转阴率也非常低。所以，无论是乙肝患者还是乙肝病毒携带者都不应盲目追求乙肝表面抗原转阴。定期随访（ＹＥＳ！）打针吃药（ＮＯ！）乙肝病毒携带者乙肝病毒感染者使用免疫抑制剂前应抗病毒治疗免疫抑制剂停药开始使用免疫抑制剂在使用免疫抑制前进行抗病毒治疗12周抗病毒药物停药使用免疫抑制剂期间抗病毒治疗若是乙肝患者，则停药以抗病毒治老要求为准使用免疫抑制剂期间抗病毒治疗说明哪些疾病会用到免疫抑制剂抗肿瘤治疗红斑狼疮其他疾病器官移植后的抗排异反应抗风湿治疗银屑病母亲HBsAg为阳性的新生儿乙肝疫苗第1针接种要求新生儿在出生24小时内注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，最好在12小时内注射。两针不要在同一部位注射。第2针和第3针分别在1个月后和6个月后进行。目前，国内5岁以下儿童的乙肝表面抗原携带率已降至1%以下，证实了疫苗的有效性。乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白急性乙肝感染慢性HBV感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素HBV感染的可能转归第三部分慢性乙肝的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗……抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗中国慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539有疾病进展的百分数(%)疾病进展的时间

(月)安慰剂

(n=215) ITT人群LAM(n=436) p=0.001LAM安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEJM2004延缓疾病进展长期抗病毒治疗的益处(一)安慰剂(n=215)LAM(n=436)

诊断百分数(%)诊断时的时间

(月)LAM安慰剂10%5%Liawetal,NEJM2004降低肝癌发生率长期抗病毒治疗的益处(二)如何选择治疗对象？如何选择初始治疗药物？如何监测和随访？如何处理病毒耐药？如何确定终止治疗时间？规范的乙肝抗病毒治疗需要解决HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682(一)如何选择治疗对象？抗病毒治疗最佳时期(二)如何选择初始药物？

19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦PegIFN-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者初始应答药物副作用病毒学或生化突破监测目的：(三)如何监测和随访？治疗前治疗期间治疗结束后肝功能前3个月每月一次，以后随病情可每3个月一次3～6个月内每两个月检测一次乙肝三系HBVDNA每3个月一次每6个月检测乙肝三系和HBVDNA其他：血常规、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等根据病情需要检测

肝组织学检查酌情酌情随访流程(四)如何监测和处理病毒耐药？耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失HBVDNA水平再次升高肝脏损伤加重，ALT水平再次升高发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险大大增加肝移植失败风险加大耐药病毒株的传播耐药慢乙肝抗病毒治疗耐药的发生可使原本可以顺利的病情控制过程平添暗礁耐药的危害：病情恶化，阻碍治疗目标的实现Liawetal.1999.Hepatology30:567耐药发生率初治CHB患者LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的HBV累积耐药发生率（各数据来自不同人群），引自EASL指南2009预防耐药的策略使用最有效的抗病毒药物快速持续抑制病毒载量至不可测水平选择需多个耐药位点突变才会导致耐药的抗病毒药物高耐药基因屏障其他提高患者依从性如早期应答不理想则加药或换药避免单药序贯治疗LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.RichmanDD.AntivirRes1996;29:31–33.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能耐药的监测ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962临床耐药：连续两次测得患者血清HBVDNA水平较治疗时的最低水平升高1log以上、并确认服药依从性好，如有条件可检测耐药相关基因型突变拉米夫定/替比夫定治疗应每3-6个月监测阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测对进展性肝病患者，应更经常监测(即每3个月)不推荐在基线时常规检测基因型耐药突变现有核苷耐药后挽救治疗方案拉米夫定耐药加ADV

换ETV(1.0mg)阿德福韦酯耐药加用第二种没有交叉耐药的药物N236T位点变异：加用LVD、ETV或LdT或换用TruvadaA181T/V变异：加用ETV或换用TDF加恩曲它滨恩替卡韦耐药加用ADV或者TDF替比夫定耐药加ADV，这种联合治疗的长期安全性未明确换用ETV(1.0mg)1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol

2009;50:227–242.

LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；Ldt：替必夫定干扰素(IFN)的疗程和停药标准普通IFNα疗程：HBeAg(+)患者疗程一般为6个月；HBeAg(-)患者，一般建议至少12个月PEG-IFNα-2a疗程：HBeAg(+)和HBeAg(-)患者一般均为12个月AASLD指南提出，根据Ⅱ和Ⅲ期临床验证结果，对HBeAg(+)CHB患者降低剂量（每周90μg）和/或缩短疗程（24周）也许可行；但除非存在严重不良反应，一般情况下应给予全剂量和全疗程考虑停用IFN并改用NUC的情况—肝功能迅速恶化、严重抑郁或骨髓抑制、妊娠—IFNα治疗12～24周，经评估为原发性无应答或原发性治疗失败者中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962核苷/核苷酸类似物(NUC)

疗程和停药标准HBeAg(+)患者病毒DNA低于检测下限，ALT复常,HBeAg血清学转换巩固治疗至少一年（经过两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可以考虑停药但延长疗程可减少复发HBeAg(-)患者病毒HBVDNA低于检测下限，ALT复常至少再巩固1年半（经过至少三次复查，每次间隔六个月）仍保持不变者，且总疗程至少已达至少两年半者，可以考虑停药。此类患者复发率高，疗程宜长，最好选用IFN类或耐药发生率低的核苷酸类药物治疗。中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12指南推荐需长期治疗的患者根据目前更新国外指南，下述情况需要更长期的抗病