有机合成碱性催化缩合与烃基化反应

薛蒙伟2015.9第二章碱催化缩合与烃基化反应13应化1、2（单招）

广义来说：缩合系指两个或两个以上分子经由失去某一简单分子(如H2O,ROH,HX,NH3,N2等)形成较大的单一分子的反应。

酸催化：缩合反应包括芳烃、烯烃、醛、酮和醇等在催化剂无机酸或路易斯酸催化下，生成正离子并与亲核试剂作用，从而生成碳碳或碳氮等键的反应。

碱催化：缩合反应包括醛、酮和酯等在碱催化下，生成碳负离子并与亲电试剂作用，从而生成碳碳键的反应。本章重点掌握碱催化下三类缩合反应-------1.羟醛缩合反应（Aldol）2.酯缩合反应3.醇醛缩合（醇酮缩合）反应

碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是指含活泼氢的化合物（活泼亚甲基化合物）在碱催化下摘去质子形成碳负离子（亲核试剂）并与亲电试剂的反应（亲核加成、亲核加成-消去，或亲核取代）。

活泼亚甲基化合物是指在亚甲基的α-位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等吸电子基团的化合物。在碱作用下，给出质子生成碳负离子。活泼亚甲基化合物以负离子的形式能与正电荷的物质进行(亲核取代)反应，它们是用来增长碳链和合成环状化合物的一类反应。在合成中成为一重要中间体。

不饱和基团对亚甲基的活化能力如下顺序：

当分子中存在2个相同或不同的不饱和基团时，则增强亚甲基的酸性。如：（一）双官能团（活泼的亚甲基化合物)的烃基化1,3-酮酯(如“三乙”)，1,3-二酯（如丙二酸二乙酯）等

应用？应用？注意：①亚甲基：被一个硝基或两个以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亚甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。②碱：用强碱在非质子性溶剂中处理，或者用金属醇化物（如EtONa）的无水醇溶液处理时，结果都可以大部分转变成碳负离子（烯醇负离子）

③烃基化试剂：伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化试剂）

一、碳原子上的烃基化反应

１.丙二酸二乙酯的烃基化（丙二酸二乙酯合成法）

碱性水解酸化加热脱羧1.合成至少有一个α-H的一取代链状羧酸（即乙酸的衍生物）合成上应用1：结论：碱用量、烃基化试剂用量加倍，也可进行二烃基化

2.合成至少有一个α-H的二取代链状羧酸（即乙酸的衍生物）合成上应用2：合成上应用3：3.合成至少有一个α--H的环状羧酸（即乙酸衍生物）（一元酸，二元酸均可！）

可用二卤代烷作烃基化剂，合成环状化合物（三、四、五、六元环，其中五元、六元环最易形成）。TM1TM2试一试2.乙酰乙酸乙酯的烃基化(“三乙”合成法)

合成至少有一个α--H的甲基酮（即丙酮的衍生物）合成上应用：碱性水解酸化加热脱羧开链二取代甲基酮？（即丙酮的衍生物）二烃基甲基酮的合成二（甲基）酮的合成环状甲基酮的合成环状二（甲基）酮的合成3.β-二酮的烃基化小结小结（亚甲基化合物的烃基化反应通式）疯狂有机通式教育（二）单官能团（腈、酮和酯

)的烃基化

腈、酮、酯的亚甲基酸性较小(PKa较大)。

吸电子基团对亚甲基的活化能力如下顺序：

当分子中存在2个极性不饱和基团（吸电子基团）时，则增强亚甲基的酸性。如：（二）单官能团（腈、酮和酯

)的烃基化

由于腈、酮、酯的亚甲基酸性较小，因此不易发生烃基化。

▲强碱法可用较强的碱性试剂（如NaH,NaNH2,Ph3CNa等）在惰性溶剂中进行。

酮的羰基两旁都有α-H，要使其中之一更加活化，可引入-CO2Et(用O=C(OEt)2)（成为酯基活化法）使之得到双活化。

▲酯基(-COOC2H5)活化法！！

1.[酮的α-H活化]Ref.黄乃聚《有机化学复习指南》复旦大学1987年 P2575.4.12.[酯的α-H活化]酯的α-H常不能直接和R-X反应，也可引入-CO2Et，使之成为双活化的亚甲基氢。例如：（三）Michael加成反应—合成1，5-二羰基

活泼亚甲基化合物的碳负离子对α,β-不饱和化合物的亲核加成（即1,4-加成），是活泼亚甲基化合物烃基化的一种重要方法，该方法称为迈克尔（Michael）反应。

该反应常用的活泼亚甲基化合物为丙二酸酯类、乙酰乙酸酯类和β-二酮类。常用的α,β-不饱和化合物为α，β-不饱和酮、酯、腈等。反应所用的碱可以是有机碱（如乙醇钠、吡啶、哌啶、季铵盐等）或无机碱（如NaOH、KOH等）。

Michael亲核加成反应

Michael加成反应的应用---合成1,5-二羰基Michael加成反应的规律---1,4-加成，结果相当于3,4加成

[Robinson（鲁宾逊）环化反应]P81

Michael+分子内Aldol

环状活泼亚甲基化合物发生Michael反应+再发生分子内Aldol反应，结果在原来环上新稠合一个新的六元环！

Michael加成

Aldol缩合2008药明康德制药公司面试题

Robinson环化（）（）（）（)课后作业（一）合成题9.列举醇官能团的合成方法10.列举-COOH官能团的合成方法返回烃基化

在碱性（或酸性）条件下，含α-H的醛、酮可缩合生成β-羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（Aldol反应）。若加热可脱水生成α、β不饱和羰基化合物。

[分类]

自身；交叉（拓展）；分子内

[思维拓展]

无α-H醛+有活泼α-H化合物二、羟醛缩合反应及其拓展

芳醛与脂肪醛或酮在碱（MOH,ROM）作用下发生缩合反应，生成α、β不饱和羰基化合物。称为Claisen-Schmidt反应。可用于合成药物、农药、香料等。1、Claisen-Schmidt反应[思维拓展]硝基化合物可发生类似的缩合

[应用]合成药物、香料、农药。如合成盐酸多巴胺（用于治疗休克）2.Knoevenagel克脑文盖尔反应

醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下缩合成α、β-不饱和化合物

3.Perkin反应

(柏琴)芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成肉桂酸衍生物的反应

3.Darzens反应（达参，达森）酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成α、β–环氧丙酸酯。Darzens反应的重要性在于：生成α、β–环氧丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具有更多碳的醛酮。（药物、农药、香料合成）Ref嵇耀武《有机物合成路线设计技巧》P95若R2=H，则产物为CHO例布洛芬合成（解热镇痛药）

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三、酯缩合反应--合成1，3-二羰基化合物

1.自身酯缩合（Claisen缩合）2.交叉酯缩合反应通式？反应通式？（）注意：苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成安眠药----苯巴比妥（又名鲁米那Luminalum）的原料

拓展的羟醛缩合反应（通式教育）3．Dieckmann酯缩合（分子内缩合）----合成5、6元环酮

在δ或δ以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯，在碱性试剂（RONa,NaH,Na等）存在下，发生分子内的Claisen酯缩合，生成β-酮酸酯

[注意：成环方向]②含2个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为，可逆反应，含有2个双α-H的酯反应时，在第二步容易成盐，从而拉动整个平衡向右移动！①一般合成稳定环（五元、六元）广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物[应用]课后作业（二）10.列举你认为的重要的特征官能