糖尿病治疗展望(一)

糖尿病药物治疗展望目前已上市的糖尿病治疗药物NathanDM.NEJM,356;5,437-440药物给药途径FDA批准时间单药治疗效果（HbA1c降低浓度）胰岛素

吸入胰岛素皮下肺部19212006≥2.51.5磺脲类口服19461.5双胍类二甲双胍*口服口服195719951.5α-糖苷酶抑制剂口服19950.5-0.8噻唑烷二酮类曲格列酮**罗格列酮吡格列酮口服口服口服口服1997199919990.8-1.0格列萘类口服19971.0-1.5GLP-1类似物皮下20050.6Amylin类似物皮下20050.6DPP-IV抑制剂口服20060.5-0.9备注：GLP代表胰高糖素样多肽；DPP-IV为二肽基肽酶抑制剂*二甲双胍在其它国家1957年即上市，但在美国1995年才得到批准**曲格列酮1997年批准，但2000年由于肝毒性被取消目录降糖药物治疗新靶点Incretin类GLP-1拟似物或类似物DDP-IV抑制剂Amylin类Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道开放剂大麻素-1〔CB1〕受体拮抗剂：RimonabantPPARαγ双冲动剂吸入式胰岛素目前口服药物治疗对胰岛细胞功能异常关注不够胰岛功能异常胰高血糖素抑制不当(

细胞功能异常)β细胞功能进行性下降胰岛素分泌不足

(β细胞功能异常)磺脲类格列萘类噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类胰岛素抵抗

(胰岛素作用受损)DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis.2003;

3(suppl1):S24-S40血糖mg%12010080–60060120180240Time(min)CHOMeal胰岛素μU/mL12080400胰高血糖素90pg/mL120110100CHO=碳水化合物UngerRH,etal.NEnglJMed.1971;285:443-449.非糖尿病者餐后胰岛素与胰高血糖素间

正常的相互作用2型糖尿病胰岛素缺乏和胰高血糖素升高MullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.正常糖耐量2型糖尿病胰高血糖素75100125150pg/mL碳水化合物餐-600Time(min)060120180240葡萄糖100200300400mg/dL0胰岛素50100150mU/mL正常糖耐量2型糖尿病正常糖耐量2型糖尿病胰岛细胞是Incretin的作用靶点DruckerD.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;WangQ,etal.Diabetologia.2004;47:478-487.Incretin效应食物摄入α-细胞β-细胞胰岛Incretin2型糖尿病患者的Incretin效应减弱*与口服负荷后相应值比较，p0.05NauckMetalDiabetologia1986;29:46–52.减弱的

Incretin效应正常的

Incretin效应口服葡萄糖

(50g/400ml)

等量的静脉葡萄糖

0–10101520静脉血浆葡萄糖(mmol/L)560120180时间(分钟)0406080免疫反响性胰岛素(mU/L)20健康对照(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205时间(分钟)0406080免疫反响性胰岛素(mU/L)20–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********静脉血浆葡萄糖(mmol/L)口服/静脉葡萄糖输注研究2型糖尿病患者中GIP和GLP-1的分泌GIP诱导了大约60％的Incretin效应2型糖尿病内源性GIP的分泌正常外源性给予GIP也没有增加胰岛素分泌反响GLP-1肠道L细胞胰高血糖素原基因的产物摄入碳水化合物后血液浓度升高6倍刺激胰岛素合成及释放与正常人相比，2型糖尿病患者GLP-1水平降低外源性给予GLP-1可以诱导胰岛素分泌Geelhoed-DuijvestijnPH.NethJMed.2007;65(2):60-4.

葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高血糖素分泌生长抑素分泌Ørskovetal.Endocrinology1988;123:2021–2021.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–3438.胰腺细胞:

细胞

细胞

细胞GLP-1对胰腺的功能性作用肝糖输出胰岛素合成胃排空及胃酸分泌胰高血糖素样多肽-1BaggioLL.andDruckerDJ.Gastroenterology2007;132:2131–2157饱胀感食物摄入学习和记忆功能〔动物实验〕GLP-1:对胃肠道、心脏和中枢神经系统的作用神经保护〔动物实验〕保护和改善功能GLP-1刺冲动物模型b细胞再生Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–5158.Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–360.b细胞新生b细胞肥大b细胞凋亡b细胞再生，细胞量增加b细胞箭头提示GLP-1的作用箭头b细胞增生GLP-1保护人胰岛细胞形态及功能的完整性并减少细胞凋亡对照GLP1处理FarillaL.Endocrinology.2003;144:5149-58.*p<0.05，2型糖尿病组vs糖耐量正常组时间0开始进食，10－15分钟进食完毕Time(min)05GLP-1(pmol/l)060120180bb1015202型糖尿病患者糖耐量正常个体糖耐量异常个体******240分钟进餐实验期间2型糖尿病GLP-1浓度减少Toft-Nielsenetal.

JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–23有活性的GLP-1很快被二肽酶-IV〔DPP-IV)降解肠道GLP-1释放GLP-1失活食物活性GLP-1DPP-4所以GLP-1的半衰期是2.6分钟提高或延长GLP-1作用的途径Incretin拟似物天然GLP-1样肽：Exendin-4〔Exenatide〕GLP-1类似物：Liraglutide，Albugon口服GLP-1降解酶(DPP-Ⅳ)抑制剂SitagliptinVildagliptinSaxagliptinExenatideExendin-4人GLP-1希拉毒蜥GLP-1Exendin-4是从希拉毒蜥(Gilamonster)的毒性唾液中提取出的39aa多肽与GLP-1有52%的同源性合成的完整的重组exendin-4(1-39)称为Exenatide。

在哺乳动物体内有全部GLP-1作用BGallwitz.IntJClinPract,2006,60:1654–1661.Exenatide人体皮下注射10µgExendin-4可维持约5-7小时生物活性不被DPP-IV降解，因此半衰期比GLP-1长给予2型糖尿病人每日两次皮下注射，血浆浓度可以到达GLP-1样治疗效果BGallwitz.IntJClinPract,2006,60:1654–1661.Amigo研究：Exenatide降低HbA1c结果Amigo1–Metfailure+exenatideAmigo2–SUfailure+exenatideAmigo3–SUfailure+Metfailure+exenatideOpenlabelextension(52weeks)%reachingtargetofHbA1c<7%,13%9%7%32%33%24%41%30%46%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%PlaceboArmAArmBArmA–5mcgbid30wksArmB-5mcg4wks&10mcgbid26wksPlaceboArmAArmBPlaceboArmAArmBHbA1creduction00,10,23-0,46-0,5-0,55-0,9-0,77-1,1-1,4-1-0,86-1,6-1,4-1,2-1-0,8-0,6-0,4-0,200,20,4PlaceboArmAArmBOpenLabelExtensionArmA–5mcgbid30wksArmB-5mcg4wks&10mcgbid26wksPlaceboArmAArmBOpenLabelExtensionPlaceboArmAArmBOpenLabelExtensionBuseJB,etal.DiabetesCare2004;27:2628–35.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare2005;28:1092–100.KendallDM,etal.

DiabetesCare2005;28:1083–91.RatnerRE,etal.DiabetesObesMetab2006;8:419–28.Exenatide低血糖事件与单用磺脲类药物相比，加用Exenatide增加低血糖发生率剂量递增比递减SU剂量低血糖发生率更低在Amigo2/开放式延续研究中，报告了3例严重低血糖事件*患者维持最大SU剂量直至低血糖发生，然后减少SU剂量**起始研究前患者减少SU剂量，然后逐渐加至最大剂量Amigo1–Met失效+exenatideAmigo2–SU失效+exenatideAmigo3–SU+Met失效+exenatide(剂量递减)Amigo3–SU+Met失效+exenatide(剂量递增)ArmA–5mcgbid30wksArmB-5mcg4wks&10mcgbid26wksPlaceboArmAArmBPlaceboArmAArmBPlaceboArmAArmBPlaceboArmAArmB(*)(**)BuseJB,etal.DiabetesCare2004;27:2628–35.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare2005;28:1092–100.KendallDM,etal.

DiabetesCare2005;28:1083–91.RatnerRE,etal.DiabetesObesMetab2006;8:419–28.Exenatide降低体重作用Amigo1–Metfailure+exenatideAmigo2–SUfailure+exenatideAmigo3–SUfailure+Metfailure+exenatideArmA–5mcgbid30wksArmB-5mcg4wks&10mcgbid26wksOpenlabelextension(52weeks)PlaceboArmAArmBOpenLabelExtensionPlaceboArmAArmBOpenLabelExtensionPlaceboArmAArmBOpenLabelExtensionBuseJB,etal.DiabetesCare2004;27:2628–35.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare2005;28:1092–100.KendallDM,etal.

DiabetesCare2005;28:1083–91.RatnerRE,etal.DiabetesObesMetab2006;8:419–28.Exenatide常见副作用发生频率NasserE.Mikhail.EndocrPract.2006;12:307-314.副作用Exenatide（％）对照组(%)恶心低血糖腹泻呕吐焦虑眩晕便秘头痛出汗背痛45-515-369-1712-1412-159-1598867-233-134-82-42-76-73513Exenatide临床应用优势及局限性优势：6个月内可减轻1～2.5kg体重与轻中度低血糖风险相关一般不需剂量调整可与其它糖尿病治疗合用局限性：轻中度降低HbA1c：在0.5-1.5%之间不方便：需要每日两次注射恶心呕吐发生频繁价格昂贵〔约$240/月〕由于胃排空延迟，可能影响口服药的药物代谢缺乏长期有效性及平安性资料可能诱发急性胰腺炎*MikhailNE.EndocrPract.2006,12:307-314.*DenkerPS,etal.DiabetesCare.2006,29:471.HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheLiraglutide是长效GLP-1衍生物ArgC-16脂肪酸(棕榈酰)GluGLP-1酰化导致:吸收慢

白蛋白结合肾脏清除减少NH2VilsbøllT.ExpertOpinInvestigDrugs.2007;16:231-7.健康人一次性注射Liraglutide药物及胰岛素浓度-时间谱〔1.25-12.5µg/kg)药物浓度〔pmol/L)胰岛素浓度〔mIU/L)时间〔h〕时间〔h〕

皮下注射liraglutide半衰期为12.6±1.1h，适合每日注射一次药物的AUC及Cmax呈剂量依赖性增加AgersøH,etal.Diabetologia.2002;45(2):195-202.Liraglutide显著改善HbA1c且

无中/重度低血糖事件发生Vilsbølletal.DiabetesCare.2007;30:1608-10.

ΔHbA1c(%)-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.2与对照组相比，所有活性剂量水平p<0.0001-2.2Liraglutide0.65mg/天Liraglutide1.25mg/天Liraglutide1.90mg/天治疗成功*对照组5%0.65mg38%1.2mg48%1.95mg46%*在前12周HbA1c<7%

无低血糖事件Liraglutide呈剂量依赖性降低体重时间(周)Liraglutide0.65mgLiraglutide1.25mgLiraglutide1.90mg-3-2.5-2-1.5-1-0.50与基线相比的体重变化(kg)02468101214PlaceboVilsbølletal.DiabetesCare.2007;30:1608-10.

b细胞量

(mg/胰腺)ZDF大鼠6周研究

Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–132.Liraglutide增加2型糖尿病动物模型

细胞量05101520vehicleLiraglutidep<0.05150μg/kg

一天两次对照LiraglutideExenatide与Liraglutide不良反响发生率比较StephensJW,etal.ExpertOpinDrugSaf.2007;6:417-422ExenatideLiraglutide*常见（≥5％）恶心、呕吐、腹泻、神经过敏、眩晕、头痛、消化不良

恶心少见（1－5％）虚弱、食欲减退、胃食管反流、多汗

呕吐、腹泻、便秘罕见（<1%）注射部位反应、幻觉、搔痒、风疹、血管性水肿、斑丘疹、过敏反应腹胀、腹痛、打嗝、便秘、胃肠胀气、急性胰腺炎

注射部位反应*尚缺III期临床报告的不良反响DPP-IV抑制剂使GLP-1作用时间延长天然GLP-1静脉给药时作用的持续时间短(t½=2.6分钟)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPhe737NH2DPPIV目前拟上市的选择性DPP-IV抑制剂：

SitagliptinVildagliptinSaxagliptinDPP-Ⅳ抑制剂对GLP-1、血糖、胰岛素、