卤代化合物(Cl Br I)的合成-MA071124

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经典化学合成反响讲座(12)卤代化合物(Cl,Br,I)的合成化学合成部:马汝建药明康德新药开发讲课内容

脂肪卤代化合物的合成芳香卤代化合物的合成一般芳香卤代烃的合成杂环卤代烃的合成a-卤代酮的合成2CONFIDENTIAL

PartI：脂肪卤代化合物的合成1.前言

醇羟基的卤置换反响是制备卤化物的重要方法，常用的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。以下按照不同结构的醇与不同类型的卤化物的反响进行讨论。42.醇和卤化氢或氢卤酸的反响在亲核取代反响中醇羟基的活性顺序为叔羟基〉仲羟基〉伯羟基，苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差异的结果。同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反响倾向于SN1机理，而其他醇的反响，大多数以SN2反响机理为主。氢卤酸或者是卤化氢的活性，按照负离子亲核能力的大小，顺序为HI>HBr>HCl>HF。醇和HX的反响属于可逆性平衡反响，其反响难易程度取决于醇和HX的活性以及平衡点的移动方向。假设增加醇和HX的浓度，以及能够不断移去产物和反响生成的水，那么均有利于加速卤置换反响和提高收率。采用氢溴酸进行卤置换反响时，为了保持反响中足够的溴化氢浓度可以在反响中及时分馏出去水分；有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化钠和醇的水溶液中进行反响；也可参加添加剂。5在醇的氯置换反响中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用卢卡斯试剂〔浓烟酸-氯化锌〕进行氯置换反响。在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反响中，假设反响温度过高，会产生重排、异构化和脱卤等副反响。例如，巴豆醇(1)用48%氢溴酸于-15℃反响，或者用饱和溴化氢气体于0℃反响，除主要得到正常卤代物(2)外，还有不同比例的双键异构化副产物(3)。2.醇和卤化氢或氢卤酸的反响62.1醇和氯化氢反响的方法例如2.2醇和溴化氢反响的方法例如2.醇和卤化氢或氢卤酸的反响73.醇和卤化亚砜的反响氯化亚砜是醇的氯置换反响中一种常用的良好试剂，主要是反响中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可得到纯洁的氯代烃。醇和氯化亚砜的反响过程，首先形成氯化亚硫酸酯(4)，然后断裂C-O键，释放出二氧化硫生成氯代烃。(4)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反响中的变化。如在二氧六环中反响，由于二氧六环的氧原子上未共用电子对从酯基的反位和酯碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离子作SNi取代，结果保存了醇碳原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反响时，由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反响液中，离解后的氯离子可从酯基的反响作SN2取代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂，在某些催化剂〔如氯化锌〕作用下，(4)直接分解成离子对形式，于是按照SN1机理得到外消旋产物。8例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反响，得到不同构型的相应氯化物，假设添加氯化锌作为催化剂，反响速率明显加快，SNi机理转化为SN1机理，得到外消旋产物。烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反响时，烯丙位重排产物的比例与所用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用0.7mol氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中无水乙醚易和枯燥氯化氢生成氢键连接的复合物，从而有利于SN1反响和双键重排。3.醇和卤化亚砜的反响9在氯化亚砜的反响中，假设参加有机碱〔如吡啶〕作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反响中生成的氯化氢结合，故有利于提高卤代反响速率。此外，该反响也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯置换反响。例如，2-羟甲基四氢呋喃(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反响，可得到预期的2-氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构.在SOCl2和DMF或HMPA〔催化剂兼溶剂〕合用时，其氯化剂的实际形式为〔7〕或〔8〕。由于它们具有活性大、反响迅速、选择性好以及能够有效的结合反响中生成的HCl等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反响，亦可作为良好的羧羟基氯置换试剂。3.醇和卤化亚砜的反响10醇用溴化亚砜的溴置换反响，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由SOCl2和溴化氢气体在0℃反响得到。3.1醇和二氯亚砜反响的方法例如3.醇和卤化亚砜的反响114.醇和卤化磷的反响用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反响也是经典的卤置换反响。这卤化剂的活性比氢卤酸大，与后者相比，重排副反响也较少。其中，三溴化磷和三氯化磷应用最多，前者效果比较好，也可以由溴和磷在反响中直接生成，使用方便。三卤化磷和醇进行反响时，首先生成亚磷酸的单、双或三酯的混合〔9〕和卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基〔P=O〕而使〔9〕中烷氧键发生断裂，于是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反响，生成卤化物。12上述亲核取代过程，大多属于SN2机理，因此，光学活性醇在与三卤化磷反响后的主要产物常常为构型翻转的卤化物。但是，由于亚磷酸酯反响的立体选择性不高，故会发生一定比例的外消旋化。对于某些易发生重拍的醇〔仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等〕，由于SN1机理可能性增加，那么随着所用卤化磷以及其用量、反响条件不同，其收率和重排副产物的比例也不同。4.醇和卤化磷的反响13五氯化磷和DMF反响也生成氯代亚氨盐〔7〕〔Vilsmeier-Haack试剂〕，在二氧六环或者是乙腈等溶剂中和光学性仲醇〔10〕加热反响，可得到高收率、构型翻转的氯代烃。4.1醇和卤化磷反响的方法例如4.醇和卤化磷的反响145.醇和有机磷卤化物的反响三苯膦卤化物，如Ph3PX2,PH3P+CX3X-以及亚磷酸三苯酯卤化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-，在和醇进行卤置换反响是，具有活性大，反响条件温和等特点。由于反响中产生的卤化氢少，因此不容易发生卤化氢引起的副反响。这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得，不经过别离纯化即可和醇进行反响。其反响历程是这些试剂和醇反响生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相应的亚磷酸酯，后经卤素负离子的SN2反响，生成卤化物，同时发生构型翻转。15这些试剂的应用很广泛，常以DMF或HMPTA作为溶剂进行卤置换反响，也可在较温和的条件下将光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃，或对某些在酸性条件下不稳定的化合物进行卤化。三苯膦和六氯代丙酮〔HCA〕复合物和Ph3P/CCl4相似，也能将光学活性的烯丙醇在温和条件下转化成为构型翻转的烯丙氯代物，而且不发生异构、重排等副反响。这个试剂比Ph3P/CCl4更温和，反响迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。5.醇和有机磷卤化物的反响165.1醇和有机磷卤化物的反响例如5.1.1醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反响5.醇和有机磷卤化物的反响175.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反响5.1.3醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反响5.1.4醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反响5.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反响5.醇和有机磷卤化物的反响186.磺酸酯的卤置换反响为了防止醇羟基在直接卤置换反响中可能产生的副反响，可先将醇用磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反响，生成所需的卤化烃。由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反响均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反响更加有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。反响溶剂为丙酮、醇、DMF等极性溶剂。196.1.2氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反响6.1磺酸酯的卤置换反响合成例如6.1.1溴化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反响6.磺酸酯的卤置换反响207.醇和其他卤化剂的反响卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进行醇羟基卤置换反响，高收率地得到卤代物。21用三溴化硼和四氯化锡也可在温和的条件下高收率的将烯丙位、苄位羟基分别置换为溴和氯。7.醇和其他卤化剂的反响22其反响历程为SN2机理：2-氯代-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸盐〔2-chloro-3-ethylbenzoxazoliumtetrafluoroborate〕〔16〕，也为一较新开展的卤化剂，他是由邻氨基苯酚在EtOCS2K和HCl作用下环合，再季铵化而制得。7.1醇和其他卤化剂的反响的合成实例7.醇和其他卤化剂的反响238.脂肪碘代物的合成

1.脂肪型醇的直接碘代1)(PhO)3P,CH3I体系2)Ph3P,I2,imidazole体系3)P,I2体系4)H3PO4,KI体系2.脂肪型氯代物或溴代物的碘交换1)氯代物系列2)溴代物系列3.脂肪型醇磺酸酯的碘交换脂肪型碘代物较其他卤代物活性较高，所以在有机合成中有着比较重要的用途。其合成一般有以下几个方法：8.1前言

248.2脂肪型醇的直接碘代8.2.1(PhO)3P,CH3I体系例如1例如2例如3258.2.2Ph3P,I2,imidazole体系特点：反响温度低，反响时间短，产率高例如1例如28.2脂肪型醇的直接碘代268.2.3P,I2体系8.2.4H3PO4,KI体系8.2脂肪型醇的直接碘代278.3脂肪型氯代物或溴代物的碘交换8.3.1氯代物系列例如1例如28.3.2溴代物系列288.4脂肪型醇磺酸酯的碘交换例如29CONFIDENTIAL

PartII：芳香卤代化合物的合成CONFIDENTIAL

第一局部：一般芳香卤代烃的合成1．前言

芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他官能团，如复原〔氢化脱除〕，亲核取代〔丁基锂置换〕，亲核加成〔插羰反响，Buchwald反响，Heck反响〕等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香卤代化反响成为重要的化学反响。芳香卤代化反响的机理主要包括亲电取代〔卤素正离子的取代反响〕，亲核取代〔卤置换反响〕等，种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的活性，以及反响条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考虑具体的反响条件。这里所述仅供引导和启发作用。322．芳烃的卤取代此类反响属于芳环亲电反响，符合芳环的一般亲电反响定位规那么，即助电子基团的邻对位。助电子基团使反响容易，吸电子基团使反响困难。反响溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。其中，稀酸中反响剧烈，氯仿或二氯甲烷中反响温和。332.1芳烃的氯取代2．芳烃的卤取代342.2芳烃的溴取代2．芳烃的卤取代352.3芳烃的碘取代单独使用碘素对芳烃进行碘代反响效果不好，这是由于反响中生成的碘化氢具有复原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反响中参加氧化剂〔硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等〕或碱性缓冲剂〔如水、氢氧化钠、碳酸氢钠等〕，或某些能和HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物(如氧化汞、氧化镁等)来除去反响生成的碘化氢，或者采用强的碘化剂〔如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I〕来提高反响重点正离子的浓度，均能有效的进行芳烃的碘取代反响。2.4芳烃的氟取代：用氟直接氟化，是十分剧烈的反响。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，-78oC通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反响。这类反响机理相似于其他卤素分子的亲电取代反响。此外，也可用XeF2或XeF4[9]作氟化剂，其可能属自由基反响历程。2．芳烃的卤取代363.芳环卤代的选择性37戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反响，可以良好的收率生成对氯苯甲醚。钼酸铵催化下，过氧化氢-溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点。3.芳环卤代的选择性384.有吸电子取代基的芳烃的卤取代具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基降低了芳核的电子云密度，所以反响需要在剧烈条件下进行，采取高温或强亲电催化剂。用1当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即能催化卤代反响。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代。三氟化硼-溴体系溴化。NBS在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代[5]

。选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐〔Cl2O〕做氯化剂，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下进行反响：395.芳环中卤素的交换反响有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反响，成为Finkelstein卤素交换反响，在合成上常常利用此反响来制备某些直接用卤化方法难得到的碘代烃或氟代烃。卤素交换反响大多属于SN2机理，无机卤化物中的卤素负离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。40芳卤在DMSO或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换。用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴/碘和氯/碘交换反响：5.芳环中卤素的交换反响416.杂环的卤代反响含多余电子的杂环如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反响甚易，其顺序为：吡咯>呋喃>噻吩>苯，且2位较3位活泼，如无取代基较易生成多取代化合物,吡咯溴代往往需要在低温下做[21],噻吩需要回流[22]。42对于缺电子的芳香性较强的芳杂环如吡啶来说，其卤代反响相当困难。吡啶在发烟硫酸中用溴素高温下反响，才能较好收率得到3-溴吡啶。具有推电子的吡啶化合物的卤代反响相对容易一些，如溴素在醋酸中，20-50℃即可对2-氨基吡啶溴化[24]。6.杂环的卤代反响437.吡啶氧化物法生成卤代吡啶吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物，继而在环上发生取代反响，再用水将络合物破坏后，可得到目标产物。含吸电子基团的吡啶化合物易反响，且以2,6-位优先，但对于不含吸电子基团的吡啶化合物，通常4-位也有反响。对于3-位有吸电子基团的化合物，通常在2-位反响。448.多元杂环的卤代反响对于多员杂环，其卤代芳烃通常是通过其羟基化合物氯化得来。如:

459.羧酸的脱羧卤置换反响羧酸银盐和溴或碘反响，脱去二氧化碳，生成比原反响物少一个碳原子的卤代烃，称为Hunsdriecker反响。这类反响属自由基反响，可能中间体酰基次卤酸酐发生均裂，生成酰氧自由基，然后脱羧成烷基自由基，再和卤素自由基反响生成卤化物。这些反响必须在严格无水无氧条件下进行，否那么影响收率，甚至反响失败。改用羧酸的汞盐或亚汞盐和卤素反响，可以防止制备不稳定的无水银盐。一般可由羧酸、过量氧化汞和卤素直接反响，在光照下进行的话，收率明显优于银盐方法。46CONFIDENTIAL

第二局部：杂环卤代烃的合成1．前言杂环的酚羟基的通常较易被卤代，其也是杂环一种常见的官能团的转换方式之一，卤代反响常见的有氯代、溴代反响。另外，在存在吸电子基的杂环上，不仅酚羟基容易被卤代，而且烷氧基〔甲氧基，乙氧基等〕也很容易被卤代。因此其也是合成的一种策略。经常有文献首先将杂环卤代物用甲氧基取代后，利用甲氧基推电子效应完成一系列转化后，再将甲氧基卤代回来。482.氯代杂环的酚羟基的氯代一般用三氯氧磷1,2,3或三氯氧磷与五氯化磷混合4,5处理。使用五氯化磷的条件更强，用于难以发生的杂环的酚羟基的氯代反响。杂环烷氧基的氯代也可用三氯氧磷直接处理。2.1杂环的酚羟基的用三氯氧磷氯代反响例如1492.3杂环的酚醚甲氧基用三氯氧磷氯代反响例如2.2杂环的酚羟基用三氯氧磷与五氯化磷混合处理氯代反响例如2.氯代50513.溴代

3.1杂环的酚羟基用POBr3溴代反响例如13.2杂环的酚羟基用POBr3溴代反响例如2523.4杂环的甲氧基用PBr3溴代反响例如43.溴代

53CONFIDENTIAL

PartIII：α-卤代酮的合成1.前言552.直接卤化酮的α-氢易被取代，可以直接合成α-卤代酮。一般操作是将酮与卤素于醋酸、氯仿、DMF或水中反响。除卤素外，硫酰氯、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐〔C5H5NH.Br3〕、三卤化三甲基苄基铵盐等也可以做卤化试剂。对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，可以良好产率〔80~90%〕生成α-卤代酮。不对称酮卤代，往往生成α-及α’-卤代酮的混合物。由于酮卤代的决定步骤是酮的烯醇化，因此，易形成烯醇的方向优先卤代。2-甲基环己酮与亚硫酰氯〔好象应为硫酰氯〕作用，多取代的α-氢优先氯代。

反响例如56假设将不对称酮首先转变成为一定构型的烯醇盐，继而卤代，是区域定向卤代的新方法。2.直