新版GMP的主要变化及对质量保证体系的要求

新版GMP的主要变化及对质量保证体系的要求主要内容：

一、质量管理与药品生产的关系

二、新版GMP的主要变化

三、应对的措施

四、对质量保证体系的要求一、质量管理与药品生产的关系我们的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品＝药品：

----安全性

----有效性

----均一性

----内在稳定性药品的质量风险：第一类是设计质量风险。在研发、临床试验中没被发现“反应停事件”。设计工艺转化为生产工艺困难。第二类是生产质量风险。原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。第三类是用药质量风险使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确。质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%≈100.0%质量管理与药品生产的关系现有的硬件、软件条件不能保证只有不断的提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量必须万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，不代表我国现行规定并不影响产品质量。质量管理与药品生产的关系GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针、每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。返回二、新版GMP的起草思路与主要变化GMP修订的准备2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议

GMP修订的过程2009年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂2009年7月部分省的企业讨论2009年9月颁布征求意见稿2009年11月讨论修订2009年12月颁布征求意见稿GMP修订的指导思想在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在系统性上体现内容相辅，完整严密；在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料新版GMP的主要特点

强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定主要变化：人员与机构设置关键人员：企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）企业负责人的职责生产、质量负责人的职责独立职责共同质量职责主要变化：厂房与设施增加厂房与设施的总的原则防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa扑尘装置硬性规定的取消主要变化：厂房与设施我国现行GMP规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应大于10Pa。主要变化：厂房与设施此规定是人为的，我国执行的计量单位为公制单位，故长度的最小刻度为1mm，1mm水柱等于10Pa。专家们经测试认为：人的眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，1mm的一半即O.5mm,O.5mm水柱为5Pa。（1mm汞柱为133.322Pa）主要变化：厂房与设施在英、美等国家，执行的是英制单位。其长度单位的最小刻度为0.1英吋，0.1英吋等于2.54mm。故规定洁净区与非洁净区的静压差为25.4Pa，相邻洁净室之间的静压差为12.7Pa。主要变化：设备强化了设备的清洗和存放要求强化了计量校验的管理校准的概念提出失效、失准的计量仪表的控制制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求注射水贮存方式的变化水系统的日常监测与趋势分析主要变化：物料与产品物料管理的范围扩大由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品物料管理基础管理的强化物料代码物料标示物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致物料的贮存管理增加特殊物料的管理的细化要求印字包装材料的管理物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制主要变化：验证与确认新概念的提出确认、验证状态维护、验证主计划验证寿命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ验证技术要求的提出设备验证、工艺验证、清洁验证主要变化：验证与确认

第一百五十七条应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。主要变化：文件管理文件管理的范围增加增加记录和电子管理的要求文件管理系统的严谨性控制强调质量部对GMP文件管理的责任文件和记录的保存时限规定各类文件编写的具体内容的明确主要变化；生产管理将原卫生管理的内容纳入生产管理针对生产过程的质量风险提出控制要求污染与交叉污染的预防差错的预防提出生产过程控制的要求主要变化：质量控制与质量保证引入质量保证、GMP与QC的概念QA》GMP》QC的关系强化实验室控制规范实验室的流程强调对实验室关键环节的控制强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度主要变化《委托生产与委托检验》本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等；在GMP规定了委托方、受托方的责任；规范了委托生产、委托检验合同的内容。返回三、应对的措施

几个关键问题的分析关于非最终灭菌的无菌制剂核心区域的控制。关于风险管理应用提出。开放式洁净室开放式洁净室被动式RABS主动式RABSRABS+(加强型进入受限屏障系统)原理关闭阀门后可以实施封闭系统充气、熏蒸、表面消毒以消除微生物污染HVAC高效过滤器灌装装置100级(ISO5)传送带西林瓶灌装头B级(ISO7)A级RTP对接原理

RTP无菌传输口胶塞无菌隔离传输方案-1胶塞无菌隔离传输方案-2胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入RABS。在RABS内用手套开内包装，之后加到灌装机的胶塞加料斗内。胶塞无菌隔离传输方案-2胶塞无菌隔离传输方案-3胶塞无菌隔离传输方案-3

冻干系统自动进出料装置AGV自动进出料小车方案三维效果图固定式自动出料录像未来的变化我们常说：

写好你要做的，做好你所写的，记好你所做的。写的依据是什么？质量风险管理就是写好的依据。应对的措施质量风险管理作为质量体系的一部分：应对的措施1、产品年度回顾：对关键工艺和产品关键质量属性进行文件回顾，应考虑、评估、降低并记录任何新生产的风险。推荐使用工具：控制图、趋势图、过程能力分析。应对的措施2、投诉管理：通过投诉发生的严重程度和频率进行趋势分析，及优先分级。而且，每个投诉报告中须进行投诉关键性评估，以确保考虑、评估、降低并记录任何新生产的风险。对于不符合质量标准的产品，应进行健康危害评估。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析。应对的措施3、合同管理：通过质量风险管理，可确定合同方所承担的关键过程。对高风险的领域应关注审计及其他资源的投入。推荐使用工具：失效模式和影响分析、优先级。应对的措施4、纠正预防措施（CAPA）：质量风险管理在CAPA系统中的应用主要通过对CAPA的趋势分析以及优先区分。通过风险评估确定CAPA分级。其次，CAPA回顾报告有利于对出现问题的流程进行关键性分析及过程知识回顾。回顾中常会问到如下问题：“我们是否真正了解，确保流程始终一致最关键的是什么？”回顾的结果可能导致识别出流程中其他关键参数。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析、根本原因分析。应对的措施5、文件和记录管理：用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划。推荐使用工具：优先级。应对的措施6、内审：用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的审计。同时可运用质量风险管理对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。推荐使用工具：帕累托图、控制图、相关分级/风险指数应对的措施7、变更管理：用于变更分级以及变更影响的风险评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估。推荐使用工具：优先矩阵、关键性分析、决策树。应对的措施8、管理审评；一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包扩：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果。推荐使用工具：管理行动计划、控制图。应对的措施9、物料和产品的释放：基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。推荐使用工具：关键性分析、控制图、失效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析。应对的措施10、人员组织、培训及资质：进行关键性评估确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源。推荐使用工具：失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。应对的措施11、产品召回：通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。推荐使用工具：健康危害评估。应对的措施12、法规事物过程：在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、相关分级/风险指数。应对的措施13、验证管理：通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟。应对的措施质量风险管理作为生产系统的一部分：应对的措施14、工艺设备的清洗：通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的。应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图。应对的措施15、清洁验证：通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图。应对的措施16、产品制造：通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品的关键质量属性。这些步骤或操作都将是“关键的”。然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、趋势图。应对的措施17、工艺验证：通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析。应对的措施质量风险管理作为设施和设备的一部分：应对的措施18、工艺设备校验：基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频率还应考虑器件的关键性及性能。推荐使用工具：关键性分析、决策树、趋势图及控制图。应对的措施19、计算机系统验证：用来确定验证的范围，比如，关键性能参数的确定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测试的方法，以及电子记录及签名的可靠性。推荐使用工具：决策树、过程失效模式和影响分析。应对的措施20、生产和仓储环境控制：确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到产品的最终使用（如口服、局部、无菌的等），微生物限度，物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如，使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。推荐使用工具：过程关键性分析、过程失效模式和影响分析。应对的措施21、设施、设备和公用系统的维护：基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相关的关键性分析进行QRM的应用。基于关键性及性能确定适当的维护频率。推荐使用工具：关键性分析、决策树、相关分级/风险因子、可靠性分析。应对的措施22、设施、设备和公用系统的确认：有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。推荐使用工具：危害性分析、决策树、失效模式和影响分析。应对的措施质量风险管理作为物料管理系统的一部分：应对的措施23、产品销售：在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析。应对的措施24、物料控制：通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品/过程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评估、降低和风险记录。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施25、供应商管理：应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵确定，对于提供产品/服务的关键供应商会进行更高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。推荐使用工具：帕累托图、决策矩阵、相关分级/风险因子。应对的措施质量风险管理作为包装标签系统的一部分：应对的措施26、物料包装和标签控制：通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降低或采取其他控制措施防止失效。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施27、印字包材管理：基于质量风险管理，对印字包材内容的起草，审核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及变更控制的审核与批准。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施28、物料包装和标签下发：通过风险分析识别出高风险领域，风险降低和避免混淆。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施质量风险管理作为质量控制系统的一部分：应对的措施29、稳定性管理：基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关管理层。推荐使用工具：回归分析、假设检验、趋势图。应对的措施30、仪器的确认与校验：基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。仪器确认过程中QRM有助于检验过程中基于使用的关键性来确定确认的范围和程度。推荐使用工具：决策树、趋势图、控制图、风险评估、失效模式和影响分析。应对的措施31、样品控制：通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析。应对的措施31、标准管理：基于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应比非关键性物料更详细。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析。应对的措施质量风险管理为文件的制定提供了依据，解决了文件系统目的性的问题。文件是干什么用的？设备半年大修，一季度检修等等。供应商审计内容不全。关键设备的验证。GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策设施工艺布局辅助生产区域的缺陷洁净等级改造与扩建的决策概念设计提前决策设备缺乏SIP和CIP装置密闭性设计设备可靠性验证的深度不够计量管理技术缺乏工艺与物流搬运的分析URS的编制验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员风险意识和手段缺乏系统意识缺乏培训参观GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策清洁技术清洁技术没有设计手段和方法没有验证SOP的不严谨性QbD的引入设备选型厂房设计的辅助区域的设计适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产缺乏工艺分析和学习没有工艺转移控制BPR与工艺验证的不同步，并缺乏深度工艺参数的控制与追随工艺的分析与理解关键质量属性指定工艺验证策略修订设备的选型与工艺参数控制BPR修订GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策质量保证系统QA定位不清楚没有建立系统的QA工作流程（变更控制、偏差处理）质量信息系统（KPI系统、系统回顾）CAPA机制没有建立关键流程的建立QA人员的补充与培训质量信息数据库的建立实验室控制取样管理严谨性不够质量标准与方法学验证没有有效实施OOS没有有效实施稳定性实验管理有效性不够实验室控制的关键流程建立取样管理质量文件管理方法学验证OOS管理下一步的建议意识与观念的转化硬件改造的战略分析、评价与决策法规变化的充分理解与分析现状的调研工作策略的制定与计划制定概念设计或规划设计的先期开展下一步的建议质量保证系统的完善风险评估的开展QA质量保证工作的重新定位关键流程的完善变更管理偏差处理年度回顾CAPA下一步的建议工艺完善工艺的分析工艺阶段目标关键参数设定值与目标值的确定工艺验证的再验证的发起工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价关键参数的评价与确定批记录的修改返回四、对质量保证体系的要求

药品生产企业的管理现状弄虚作假成为习惯不按注册批准的工艺生产不按GMP规范组织生产在非GMP车间组织生产擅自委托生产

购入非法物料具体表现符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法GMP有效性的提高风险管理验证状态的维护质量保证技术GMP的技术的支撑实验室控制稳定性试验计量管理质量信息统计与回顾质量体系的持续改进机制的建立CAPA－质量持续改进来源（Q10）环境监测维修校验/维护投诉/退货稳定性数据偏差处理物料平衡/收率审计年度回顾CAPA纠正措施与预防措施GMP与药品生产的关键环节

工艺规程－－批记录－－工艺验证质量标准－－检验方法－－方法学验证稳定性试验管理系统设计（工艺设计、厂房、设备选型、）

质量的进步质量控制：检查/检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面的质量管理目前我们在哪里？建立区域性的GMPs1970s－制订ISO9000标准1980s－FDA21实践计划2002s－ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南2006sICHQ10药品管理体系2008?未来制药企业都在做什么？制药工业运行控制重点：发展强有力的制造过程改进制造过程控制不合格产生和缩短交货时间控制产品的成本库存管理为什么?几乎都需要考虑效率大部分过程的更改都需法规部门的批准未来的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本资源关注效率高，有效的企业过程精细化在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防GMP的局限性历史性的发明和改进受到限制缺乏灵活性的法规环境关注法规符合性，不是科学的和基于风险的方法行业利润无法提供变更的动力GMPs没有提供“完全现代的”质量体系始于1970年代后没有新的变化没有将ISO质量管理思想植入需要完善制药质量体系的组成？GMPs知识管理风险管理过程运行和产品质量监控变更管理CAPA管理层审核和持续改进支持保证关键支持生命周期基本要