抗凝药物的认识课件

抗凝药物的认识静脉血栓栓塞症〔VTE〕包括深静脉血栓形成〔DVT〕、肺栓塞〔PE〕，是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年病症性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。背景知识背景知识高凝状态血管壁损伤循环淤滞房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常〔循环淤滞〕、血管壁异常〔血管壁损伤〕以及凝血因子异常〔高凝状态〕在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素

IIaCa2+

VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaVVaCa2+正常凝血过程〔瀑布学说〕PF3〔磷脂〕

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白[内源性途径]胶原等带负电荷外表HMWKKXIIXIIa[外源性途径]组织损伤释放组织因子〔III〕XIXIaIIa、IXa

XIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa

参加因子：X

Xa

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK凝血因子同义名称生理作用病理表现Ⅰ纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长Ⅲ组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长Ⅴ易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子ⅤⅦ前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病Ⅸ血浆凝血活素成分同上缺乏时患血友病乙Ⅹ斯多特－拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏时患血友病丙Ⅻ接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成

各种凝血因子的生理作用及病理表现

小结一1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。3、主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ，外源途径的Ⅶ、Ⅲ〔组织因子TF〕、Ⅸ因子，共同途径的Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ、ⅩⅢ因子，以及参与所有途经的Ⅳ因子即Ca2+。4、辅助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子〔激肽释放酶原)，以及von-Willebrand因子〔血管性假血友病因子〕。小结二1、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。2、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活〔蛋白酶水解〕，形成“瀑布〞效应反响链。3、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物外表激活Ⅻ因子启动；外源性凝血途径由损伤组织释放的因子Ⅲ启动；共同凝血途径从Ⅹa因子起始。新的凝血机制观点1、内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ形成的复合物可直接激活Ⅸ因子，从而代替了Ⅺ和Ⅻa因子的功能。2、细胞的血液凝固模型研究说明：因子Ⅸa/Ⅷa激活Ⅹ因子的能力是TF/Ⅶa的50倍，因此，在TF介导的Ⅱa因子形成过程中，Ⅸ因子可能处于中枢地位。3、Ⅻ因子的裂解产物和Ⅸa因子也能激活外源性的因子Ⅶ。4、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板α颗粒释放Ⅴ因子，还提供血小板因子3反响外表，中和肝素，Ⅱa还可激活Ⅴ、Ⅷ放大因子，激活Ⅺa因子，催化Ⅱ因子加速自身Ⅱa因子形成等，因此，在新的凝血机制观点中，PLT与Ⅱa因子的作用地位得到加强。5、Ⅻa因子不参与生理、病理性血栓形成，但参与接触性〔异物〕血栓形成。抗凝药物的开展简史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitors肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大学生McLeanJ发现的，1937年由加拿大BestCH与MurrayG首次应用于临床。肝素1、肝素平均相对分子质量15000，对Ⅹa因子与IIa因子的作用强度比为1∶1。2、普通肝素可与抗凝血酶Ⅲ〔AT-Ⅲ〕分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型，变构后的AT-Ⅲ可与凝血因子Ⅱａ、Ⅸａ、Ⅹa、Ⅺａ、Ⅻａ结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。普通肝素激活PLT作用较强，能被血小板因子4〔PF4〕中和，需根据体重调整剂量。4、普通肝素的主要不良反响是出血，肝素诱导的血小板减少症，还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多。13普通肝素并非临床的最正确选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂202140年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林1、华法林为维生素Ｋ拮抗剂，1939年由LinkKP发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。华法林并非临床的最正确选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂202180年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s低分子质量肝素1、1976年Johnson发现由普通肝素经过解聚和别离所得〔一般相对分子质量低于7000为低相对分子质量肝素〕。2、与AT-Ⅲ特异结合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反响，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相对分子质量肝素对Ⅹa与Ⅱa因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗Ⅱa因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5h，血小板减少症发生率较低〔约0.1%〕，PF4中和作用弱，不良反响小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可局部中和低相对分子质量肝素。肝素、低分子肝素抗IIa活性差异药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:达肝素6000100：40

Nadroparin:那屈肝素4500100：28

Enoxaparin:依诺肝素4200100：20

Fondparinux:磺达肝癸钠1725100：0GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–6220低分子肝素并非临床的最正确选择普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2021;14:1152-1175小结一1、肝素需要持续检测，有严重不良反响，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较平安，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。临床急需新型、口服抗凝药物…小结二1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反响，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反响的“交叉对话〞因素，以及反响“交叉点〞Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点。2、全球较大规模公司1979—2021年以Ⅹa、Ⅱa因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的Ⅹa因子抑制剂专利分别达170、60、40、30个，辉瑞制药、默克公司的Ⅱa因子抑制剂专利分别达110、90个。理想抗凝药物的特点口服用药方案简便，费用低，疗效可预测治疗窗宽固定剂量抗凝作用能快速逆转〔可逆性〕抗凝作用能快速逆转〔可逆性〕与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多缺乏…新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426组织因子内源性凝血途径Xa因子1、凝血级联反响中占据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此Ⅹa因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。2、Ⅹa因子抑制剂按是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。直接Ⅹa因子抑制剂直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子。3、激活凝血所需的Ⅹa因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接Ⅹa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20212002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增强约300倍，从而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应〞，这可能与体内AT-Ⅲ得到充分利用有关。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。艾卓肝素〔Idraparinux〕1、为磺达肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺达肝癸钠负电荷更多。因此与抗凝血酶亲和力更强。2、半衰期约80h，皮下注射，可每周1次。艾卓肝素抗凝活性可以预测，因此不需常规检测。3、有研究显示，2904例DVT或PE病人给予艾卓肝素2.5mg，每周1次，连续3个月或6个月，其对DVT的效果与华法林相当。4、艾卓肝素生物素化衍生物SSR12517E，也在进行对PE治疗作用的Ⅲ期临床研究。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20212021年利伐沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s利伐沙班–直接Xa抑制剂利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班〔Rivaroxaban〕

拜耳与强生制药研发公司研发，用于预防静脉血栓的形成，目前在加拿大、芬兰、德国、意大利、拉丁美洲、西班牙、中国上市，用于血栓栓塞预防与治疗；作为急性冠脉综合征、肺栓塞治疗在多个国家进行Ⅲ期临床研究。利伐沙班1、相对分子质量为436，作为一种口服的特异性的Ⅹa因子抑制剂，能高度选择性和竞争性地与Ⅹa因子的活性位点结合，竞争性地抑制游离和结合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性。2、利伐沙班可以剂量依赖方式延长凝血酶原时间和凝血活酶时间。3、对血小板聚集无直接影响；但可剂量依赖性地抑制TF诱导的血小板聚集。4、不需要AT-Ⅲ参与，可直接拮抗游离和结合的Ⅹa因子。口服制剂，使用较为方便，更不需像肝素那样定期去监测凝血活酶时间或像低相对分子质量肝素去监测Ⅹa因子。阿哌沙班

2007年4月Bristol-MyersSquibb(施贵宝)与Pfizer两家公司达成协议，Pfizer出资60%达2.5亿美元与Bristol-MyersSquibb共同研发阿哌沙班。1、作为脑卒中治疗药，在亚洲、澳大利亚、加拿大、欧洲、南美、美国进行Ⅲ期临床研究。2、作为血栓形成治疗药，除上述国家与地区外，还在墨西哥、南非进行Ⅲ期临床研究。3、作为急性冠脉综合征的治疗药，目前在日本进行Ⅲ期临床研究。另外还进行DVT与PE的临床研究。阿哌沙班1、动物实验说明：阿哌沙班与肝素或依诺肝素联用，可明显抑制血栓形成，增强其抗血栓效果，出血增加较少。2、健康受试者研究说明，阿哌沙班50mg〔po，每日1次〕可使凝血活酶时间增加1.2倍，凝血酶原时间增加2.6倍，25mg〔po，每日1次，共7d〕可使凝血活酶时间增加1.2倍，凝血酶原时间增加3.2倍。贝曲沙班1、由默克与Portola〔勃林格殷格翰公司〕公司研发，作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国加拿大进行Ⅲ期临床研究。2、与其他口服Ⅹa因子抑制剂比较，贝曲沙班有许多优点半衰期为19h，可每天给药1次，生物利用度47%，血浆浓度稳定，峰谷-底比值低，效应平稳，药动学特征与药效效应可以预测，不需要检测与调整剂量。3、唯一肾排泄最少的药物，主要以原型由胆汁排泄，可用于严重肾功能损害的病人。其他Xa因子抑制剂...Ⅱa因子及抑制剂1、Ⅱa因子是丝氨酸蛋白酶，是凝血级联反响中的关键酶，可以将可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白。2、还可激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和Ⅻ，是抗凝血药开发的重要靶点。3、Ⅱa因子具有多效作用。目前开发的主要为Ⅱa因子直接抑制剂。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2021Ⅱa因子及抑制剂IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2004年希美加群进入临床90年代水蛭素进入临床水蛭素类比伐卢定水蛭素改构重组体又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3个方面：1〕延长半衰期。2〕具有抗凝、溶栓双功能。3〕增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反响。阿加曲班〔Argatroban〕1、合成的左型精氨酸〔L-arginine〕衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制剂，2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反响。3、通过静脉注射，血浆半衰期为30～45min，需根据凝血活酶时间测定值〔维持在正常值的1.5～2.5倍〕进行用药剂量调整。4、阿