化学制药工艺学

PharmaceuticalTechnologyPharmaceuticalTechnology制药工艺学是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。Feature：BestSafe，Economic，Convenient,Advanced.制药工艺学SECA概念药物：对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或用以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到人类健康的特殊商品。合成药物：以结构简单的化合物或具有一定基本结构的天然产物为原料，经过一系列化学反应制得的药物。制药工业：以药物研究与开发为基础、以药物生产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的生产。制药工艺学涵盖的范畴制药工艺学化学制药工艺学生物化学制药工艺学中药化学制药工艺学制剂工艺学知识背景化学制药工业是整个制药工业的主体：在全球医药产品年销售总额3680亿美元中，化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位畅销药中80%为化学合成药。化学药物versus生物药物化学制药工艺学学科定义：CPT是研究化学合成药物的合成路线、工艺原理、工业生产过程，制定生产工艺规程，实现生产过程最优化的一门科学。研究方法相关理论药学化学化工研究对象：化学合成药物主要参考资料

TextBookandReference《制药工艺学》南京(包括化学制药、生物制药两大部分)

2010，北京：化工业出版社；林强，霍清，主编(主要教材)。《化学制药工艺学》（第二版）1998，北京：中国医药科技出版社计志忠主编。教材推荐《化学制药工艺学》（第三版）2003，北京：中国医药科技出版社赵临襄主编。学习方法课堂笔记；理论联系实际；参与实验室研究；多参考一些合成杂志；报告：合成问题调查报告。如：中国医药工业杂志，等。主要内容

第1章绪论第2章药物合成工艺路线的设计与选择第3章化学合成药物的工艺研究第4章手性药物制备技术第5章中试放大与生产工艺规程第6章化学制药与环境保护第7-9章典型药物的制药工艺第一章绪论

第一节化学制药工艺学的研究对象和内容第二节 化学制药工业的特点和在化学工业中的地位第三节 国内外化学制药工业的发展和现状化学工业化学制药工业化学制药工业的特点

品种多，更新快；生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；质量要求严格；间歇式生产方式为主；原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；

“三废”多，且成份复杂，危害环境。Section1CPT的研究对象和内容

一、什么是化学制药工艺学二、化学制药工艺学研究的内容三、化学合成药物的生产特点四、本课程学习应掌握的内容

一、什么是化学制药工艺学化学制药工艺学研究化学合成药物的合成路线、工艺原理、工业生产过程，制定生产工艺规程，实现生产过程最优化的一门科学。化学制药工艺学设计新药工艺改进合成工艺SECA化学制药工艺学的任务药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线；研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化；为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

CPT的相关学科生物技术精细化工制药化工过程设备药物合成反应分析化学药物化学物理化学有机化学CPTChemicalPharmaceuticalTechnology(CPT)渗透学科：绿色化学；无溶剂合成；微波化学；其它化工学科；医学与生物学。二、化学制药工艺学研究的内容

1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新药物)研究方案；

2、开展实验室工艺研究；

3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线；

4、制定出该产品的生产工艺规程。内容研究方案实验室研究中试放大生产工艺规程1、制定出药物及其工艺路线研究方案

写出——调查报告，并进行信息搜集工作，创造性的设计及选择出工艺路线。依据——

遴选药物周密的调查研究

2、实验室工艺研究

考察 单元反应；

操作方法； 工艺技术条件； 设备要求； 劳动保护； 安全生产及“三废”防治； 分析 数据的分析、优化和整理， 完成各项工作指标； 总结 最后形成——实验室工作报告。单元反应的分类-1基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。单元反应的分类-2简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。可逆反应:A

B;

平行反应:（竞争性反应）A

B;A

C;

连续反应:A→B→C.单元反应的分类-3根据反应机理分类：单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。公式：-dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。公式：-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。公式：-dc/dt=k。如：光化学反应、表面催化反应、电解反应操作方法：反应物的浓度和配料比增加反应的浓度；可逆反应：增加反应物；不可逆反应：可根据经济效益进行增减；主副反应：增加主反应的用量，抑制副反应；可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线中试放大是确定生产工艺的重要环节；工业化考察实验室工作报告、优化；生产车间的设计、施工安装，“三废处理”中间体质量控制；制定产品质量要求和工艺操作规程；4、制定产品的生产工艺规程在车间试生产若干批号，稳定后；制定出该产品的生产工艺规程。三、合成药物的生产特点

1.品种多、更新快；

2.生产工艺复杂；

3.需要的原辅材料多；

4.产量一般不大，基本采用间歇生产方式；

5.产品质量要求严格。

为保证药品安全性和有效性，世界卫生组织提出一个原则性实施方案：《药品生产和质量管理规范》

四、本课程学习应掌握的内容1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计、选择、及评价方法；3.掌握中试放大的研究方法和研究内容；了解生产工艺规程的内容和作用；4.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；

本课程学习应掌握的内容-25.了解化学制药与环境保护的关系，熟悉药厂“三废”防治的常规方法，以及清洁生产在制药工业中应用；6.了解化学合成药物的生产特点、工艺研究技术、反应条件及影响因素的考察，生产工艺规程的内容和作用，把理论知识和实践经验结合起来，培养分析和解决医药生产中实际问题的能力。一、化学制药工业的特点1、化学制药工业是以新药研究与开发为基础的工业，发展速度快于其它工业。2、化学制药工业是高投入、高产出、高利润，专利保护周密，竞争激烈的工业。Section2

化学制药工业的特点和在化学工业中的地位新药研究与开发的历程新药研究和开发的主要内容－11）创制新颖的化学结构类型的新化学本体（NCEs）（突破性新药开发研究）；

2）模仿性新药创制，即在不侵犯别人的专利权的情况下对成功的突破性新药进行较大的化学结构修饰，获得新化学本体；

3）对已知药物的化学结构进行修饰（延伸性研究开发）；新药研究和开发的主要内容－24）应用生物技术开发新的生化药品；5）现有药物的药剂学开发（新辅料、新剂型、新的给药系统和复方制剂）；6）新技术路线和新工艺的开发。新药：医药市场的支撑点近年开发成功的可获得巨额利润的新药。Eg:抢仿药物的研制。新药：未在本国上市的药物包括：新化学实体,新剂型,新组方,新用途,新化学实体（newchemicalentities，NCEs）,

具有特定生物活性的新化合物新药研究与开发的步骤六个阶段

作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化——临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注册和商业化先导化合物：即原型物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。它具有确定的药理活性，因存在的某些缺欠，无法直接药用，但却作为线索物质为进一步的优化提供了前提。新药研究与开发的特点高投入：经费与时间

经费：3~5亿美元/新药时间：10~15年左右（研究—上市）美国制药公司2000年研究开发费用为264亿美元占销售额的20%

计算机软件业：<10%汽车工业：<5%

原因：高要求（活性高、毒性低）高风险：研究难度大成功几率小

每筛选1.5万个化合物—1个可供上市的NCE

每年批准上市的新药平均为35个年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4%

每35万个化合物中有1个能赚大钱的新药

新药研究与开发的特点高利润：高投入导致高产出，高风险带来高回报制药行业的利润率非常高世界大制药企业的利润率平均达22％研究开发型的制药企业的利润率高达40%

一般行业的企业利润率在10％以下

新药研究与开发的特点专利保护严密：由于新药研究高投入、高风险、高利润的特点，决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护。对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等创新内容给予一定时期的专利保护，以保证新药的研发者得到合理的回报，调动其进行新药研究的积极性。创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左右，个别的药物可适当延长。

二、化学制药工业在化学

工业中的地位

1、化学制药工业发展速度越来越快

在化学工业的发展历史中，适应医药治疗的需要，品种更新速度加快，但研究开发的费用也成倍增长。受专利保护的新药越来越多。2、占有的地位

化学制药工业发展速度不仅高于整个工业和化学工业的速度，已成为发达国家的大产业，是最具有经济活力的产业之一。化学制药工业的发展历史

三十年代 磺胺药物问世 四十年代 抗菌素出现 五十年代 激素类药物应用 六十年代 半合成抗菌素发展起来 七十年代 新有机合成试剂、新技术、新反应的应用，促进了复杂的天然药物的合成，使合成药物的品种和产量迅速增长。 近年来 医药工业发展更快，高效、特效、速效、低毒药物品种不断增长。第三节国内外化学制药工业的发展和现状一、国外化学制药工业发展的特征和趋向；二、我国化学制药工业发展和前景。一、国外化学制药工业发展的特征和趋向

当今世界制药工业的发展动向可以概括为：高技术、高要求、高速度、高集中，其中主要特征是--高技术。

1、新药研究开发竞争激烈；

2、巨型企业增多；

3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。新药研究开发竞争激烈1）新药层出不穷，品种更新加快；如喹诺酮类药物的发展2）新药创制难度越来越大，管理部门对药品的疗效和安全性的要求越来越高，研究开发的投资和风险性加大；3）制药工业作为一个高技术行业，需要高知识含量。研究人员的的学历越来越高。数据背景调查世界医药产品销售额（2000）：3680亿美元其中化学合成药物2810亿美元生物工程药物200亿美元中药140亿美元近期前景：2001~2010年全世界医药产品销售额将以8%的速度递增.

巨型企业增多1葛兰素史克必成GlaxoSmithKline英国2辉瑞Pfizer美国3默克Merck美国4阿斯特拉捷利康AstraZeneca美国5安万特Aventis法国6百时美施贵宝Bristol-MyersSquibb美国7强生Johnson&Johnson美国8法玛西亚普强Phamacia

美国9诺华Novartis瑞士10礼来EliLilly美国11美国家用产品公司AmericanHomeProducts美国12罗氏Roch

瑞士13先灵葆雅Schering-Pluogh

美国14武田Takeda日本15拜耳Bayer德国16赛诺菲-圣德拉堡公司Sanofi-Synthelabo

法国17勃林格殷格翰公司Boehringer

Ingelheim

德国18雅培公司AbbottLaboratories美国40.64%19三共Sankyo日本20盐野义Shionogi日本巨型企业增多31阿克苏-诺伯AkzoNobel荷兰32中外制药Chugai日本33梯瓦制药工业公司Teva

以色列34杜邦制药Dupont

美国35苏威(索尔韦)Solvay比利时36曼地公司Purdue美国37基因技术公司Genetech

美国38welfide(以前的吉富公司)39田边TanabeSeiyaku日本40协和发酵Kyowa日本21安进Amgen美国22卫材Eisai日本23山之内Yamanouchi日本24先令AG大药厂ScheringAG德国25藤泽Fujisawa日本26第一制药Daiichi日本27诺和诺德NovoNordisk丹麦28默克KGaAMerckKGaA

德国29巴斯夫公司BASF德国30贝特公司Baxten

美国世界医药产业发展的显著标志大企业：国际化：全球基地畅销产品：重磅炸弹市场特点：发展不平衡少数国家，少数跨国制药公司控制世界医药市场的大部分份额，占世界人口20%的经济发达国家享有世界医药产品消费总额的80%。Whatabout“ChinaMade”1）国外制药工业企业的发展更多的依靠发明创造和专利保护；2）为研究开发出新品种或先进的生产工艺，信息成为制药工业企业的中心环节；3）同时还要不断的加强企业的技术管理和新药评价，确保药品生产的规范化发展。二、我国化学制药工业现状、发展和前景（一）我国医药工业的发展进程与成就回顾2000年医药工业总产值为2332亿元，医药商业销售总额完成1509亿元。我国能生产化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第二位。

医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34个剂型4000余个品种。我国医药工业的发展进程与成就医药品出口势头良好，将近一半化学原料药供应出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我国已成为国际上化学原料药的主要出口国。截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。

我国医药工业的发展进程与成就医药行业是我国国民经济的重要组成部分，主要门类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药器械、药用包装材料及医药商业。

医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。

（二）我国化学制药工业现状

1、我国的化学制药工业目前已基本形成了从生产、经营、科研、教育、设计、质检等比较配套的工业体系。

2、从仿制国外的合成药物开始，我国的化学制药工业已开始向创新化学合成药发展。

现状与特点3、但目前仍处于仿制性开发为主的阶段，生产工艺还比较落后，产品质量还存在一定差距。4、企业的发展正向大型化和规范化发展，在国际市场上也具有了一定的位置。5、传统药品（中药）与现代药品（西药或化学合成药）竞争加剧，走中西药结合中国特色的发展之路。我国医药工业的主要问题1.医药生产企业的“1小2多3低”；2.0国际型的制药公司；3. 新药的创新体系不完善；4. 年人均药品消费很低；5. 制剂品种单调，生产技术落后；

1.医药生产企业的“1小2多3低”

1小：企业生产规模小；

2多：企业数量多，产品重复多；

3低：企业生产科技含量低，管理水平低，生产能力低。

我国目前是制药大国，但并非制药强国。2.无国际型的制药公司最大化学制药企业年销售额为50亿RMB；世界top10制药公司年销售额为100亿USD；国内企业？企业规模与跨国制药巨头相比普遍偏小，制药企业数量众多，同质化竞争现象严重，同时企业效益低下，造成这些现象的关键原因在于中国制药企业的创新能力严重不足，缺乏核心竞争优势。3.新药创新体系不完善

新药创新体系不完善，基础薄弱，新药研发和产业化未形成良性循环；企业为主体的创新体系尚未形成；创新药物研究与开发经费投入不足；4. 年人均药品消费很低CHN:10USD50rmb（2005）;300rmb（2008）MD:40~50USD;EP :160USD;US:300USD.5. 制剂品种单调，生产技术落后GMP改造；自主产权；医药产品结构；国际市场畅销的新产品、新制剂；安全有效质量稳定；Alltheaboveareindeficiency.国情和现状总结我国医药工业发展虽然已成绩斐然，但在小分子药物的设计、研究、开发、生产与应用方面起步较晚，其发展步伐远远落后于西方发达国家。所以，进一步加快发展我国制药工业是非常必要的。我国国情和新药研发的难度与风险决定了我国的制药工业在今后相当长的一段时间内要采取合法仿制国外药与自主研发新药相结合的战略措施。全球10大国家医药市场规模变化趋势中国制药业发展速度高于全球平均水平中国制药行业近年来保持高速增长，2000-2005年年复合增长率达到了21%，远高于8%的全球平均水平。而且随着我国宏观经济的高速增长，加上城市化水平的不断提高以及人口老龄化的加剧，预计中国制药行业还将继续保持高速增长态势。我国制药工业的发展方向我国医药行业的发展方向是：依靠创新，提高竞争力。加快由医药大国向医药强国的目标迈进。

“十五”发展与结构调整的指导思想是：以发展为主题，以结构调整为主线，以市场为导向，以企业为主体，以技术进步为支撑，以特色发展为原则，以保护和增进人民健康、提高生活质量为目的，加快医药行业的发展。

我国制药工业的发展方向随着我国社会主义市场经济新体制的