医院培训课件：《鼻咽癌规范化治疗》

鼻咽癌规范化治疗

一·流行病学地域性：西南太平洋地区发病率高，欧美大陆及大洋洲发病率低；中国发病呈南高北低趋势，广东省居全国之首，男性31/10万，女性15.45/10万，北方低于3～5/10万。家族性：中山医大资料显示有癌家族史和鼻咽癌家族史明显高于对照组。人群分布：男女之比为2.5~4:1,年龄分布3～86岁，其中30～60岁多见。二.病因EB病毒感染环境与饮食镍含量高

咸鱼化学致癌因素遗传因素（10%的家族史）癌基因与抑癌基因EB病毒与鼻咽癌OSPFSOSPFSLinJCetal,NEnglJMed,2004,350(24):2461-70三．解剖前界为后鼻孔上界为蝶骨体后界为斜坡第一、二颈椎下界为软腭侧壁及后壁由咽筋膜组成，咽筋膜两侧沿岩骨尖下表面向外扩展达颈动脉内侧。鼻咽顶壁向下倾斜并与后壁相连。四.自然病程

鼻咽癌常发生在鼻咽侧壁，并好发于咽隐窝和鼻咽顶壁。肿瘤可侵及黏膜或主要在黏膜下生长，侵犯包括鼻腔在内的临近组织。约5%的病人有上颌窦后壁及内侧或筛窦的受侵。在较晚期病人中，肿瘤可侵及口咽，尤其是口咽的侧壁和后壁。肿瘤向上可通过颅底的孔隙扩展，从而导致颅神经受侵和中颅窝的破坏。颈部淋巴结分区鼻咽癌淋巴结转移规律由上而下循序渐进最易受累：咽后及Ⅱ区容易受累：Ⅲ、Ⅴ、Ⅳ区极少受累：Ⅰb区从未受累：Ⅰa及Ⅵ区跳跃式转移少：4.6%~6.5%14SunY.IntJRadiatOncolBiolPhys.2006WangXS.IntJRadiatOncolBiolPhys.200897.9%46.0%9.5%13.7%0.0%3.0%0.0%97.9％四．自然病程

约90%的病人有淋巴结转移，其中60%~85%为初诊表现，约50%的病人有双颈淋巴结转移。蝶骨基底部偶见受侵。远处转移的发生率与原发灶的期别无关，但与颈部淋巴结的转移程度明显相关。74％N3期病人进展为远处转移，转移的部位最多见于骨、肺和肝。五.病理类型1979年国内病理类型：高分化鳞癌（占不到10%）低分化鳞癌（占85~90%）未分化癌（约占5%）其他类型的癌（占5%左右）

2003年国际病理分型：

1、非角化型癌

2、角化型鳞状细胞癌

3、基底细胞样鳞状细胞癌结节型：肿瘤呈结节或肿块状，临床多见；菜花型：肿瘤呈菜花状，血管丰富易出血；溃疡型：肿瘤边缘隆起，中央坏死凹陷，临床少见；粘膜下浸润型：肿瘤向腔内突起，左右不对称，肿瘤表面有正常粘膜覆盖；六．临床表现（一）原发癌引起的临床表现1、涕血或鼻出血占初发症状的23.2%，确诊时73.7%有此症状。2、耳鸣占首发症状的19.8%，确诊时62.6%有此症状。3、听力减退初诊时占14.1%，确诊时占49.9%。4、鼻塞占初发症状的15.9%，确诊时占48%。5、头疼初发时26.9%有头疼，确诊时占48%。（二）脑神经损害的临床表现在确诊时有33.9%的患者有脑神经损害的表现。临床上常多对脑神经相继或同时受累及，其中三叉神经、展神经、舌咽神经和舌下神经受累较多见。因鼻咽癌扩展的范围不同而产生不同的临床综合征，主要有：

1.岩蝶综合征(Ⅵ+Ⅲ、Ⅴ1、2、Ⅳ、Ⅱ)

2.垂体蝶骨综合征(Ⅱ+Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅴ1)

3.眶上裂综合征(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅴ1)

4.眶尖综合征(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅴ1+Ⅱ)

5.颈静脉孔综合征(Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ)6.舌下神经孔综合征(Ⅻ)颅神经受侵的症状和体征Ⅻ舌肌萎缩，伸舌时偏向患侧15.5

颅神经受侵的症状和体征发生频数％Ⅰ嗅觉下降或消失0

Ⅱ单侧失明2.8Ⅲ眼球除能向外及外下侧运动外，处于固定状态伴眼睑下垂7.0Ⅳ眼球向外下运动障碍6.0Ⅵ复视、外展运动障碍16.8Ⅴ感觉过敏

→

麻木27.4Ⅶ额纹消失，闭眼不全，鼻唇沟浅2.1Ⅷ神经性耳聋、眩晕0.3Ⅸ舌后1/3麻木，软腭弓下陷，吞咽障碍14.9Ⅹ喉及喉咽感觉消失，呛咳、声嘶，声带单瘫，9.3

外耳道及耳屏感觉异常Ⅺ斜方肌及胸锁乳突肌萎缩，耸肩无力1.7（三）淋巴结转移的临床表现鼻咽癌颈淋巴结转移多见，以颈部肿块为首发症状者占40%，初诊时上颈部有肿块者达60%~80%。上颈淋巴结肿大时可能伴有后组脑神经（第Ⅸ至Ⅻ对脑神经）及交感神经麻痹的症状，严重者有一侧头颈疼、突发性晕厥，甚至死亡（颈动脉窦压迫过敏综合征）。晚期可有腋下、纵隔、腹膜后淋巴结转移。后者表现为持续性高热、白细胞可升高或正常，伴腰痛，抗炎治疗无效。（四）远地转移的临床表现

鼻咽癌血行转移多见，在死亡患者中有一半或半数以上伴远处转移，以骨转移多见，尤其是扁骨转移。其次是肺转移、肝转移，脑转移不到１％，偶见骨髓转移。颈淋巴转移舌下神经麻痹外展神经麻痹1、病史、症状和体征2、鼻咽镜检查3、血清学检查（EB病毒）4、影象学检查（CT,MRI）5、鼻咽活检——确诊的方法六．诊断检查：肿物好发于鼻咽顶、鼻咽后壁或咽隐窝，呈菜花状、结节状或溃疡状。七.鉴别诊断1、腺样增殖体2、鼻咽结核3、纤维血管瘤4、肉芽性病变5、脊索癌6、颅咽管癌7、垂体腺瘤8、淋巴结炎9、恶性淋巴瘤八.治疗前检查鼻咽MRI或CT血清VCA-IgAIII、IV期患者骨扫描B超肝脾、腹部肿块胸部X线摄片或CT血常规及肝肾功能PET检查牙齿、营养、说话、吞咽、听力等检查多学科会诊2008年福州分期UICC第七版分期九.分期

2008分期要点

2008分期要点2008分期《实用临床放射肿瘤学》P250，曾智帆主编，中山大学出版社蓝色虚线为咽颅底筋膜2008分期2008分期

UICC第七版分期

T1:肿瘤局限于鼻咽，或肿瘤侵犯口咽和/或鼻腔但不伴有咽旁间隙侵犯T2:肿瘤侵犯咽旁间隙T3：肿瘤侵犯颅底骨质和/或鼻窦T4:肿瘤侵犯颅内和/或颅神经、下咽、眼眶或颞下窝/咀嚼肌间隙NX局部淋巴结不能评价

N0无局部颈淋巴结转移

N1单侧颈淋巴结转移，直径<6cm

淋巴结位于锁骨上窝以上部位，和单侧或双侧咽后淋巴结转移

N2双侧颈淋巴结转移，直径<6cm

淋巴结位于锁骨上窝以上部位

N3颈淋巴结转移直径＞6cm或锁骨上窝转移

N3a直径＞6cmN3b锁骨上窝转移UICC第七版分期

0期TisN0M0I期T1N0M0ⅡA期T2aN0M0ⅡB期T1N1M0T2aN1M0T2bN0-1M0Ⅲ期TlN2M0T2a-2bN2M0T3N0-2M0ⅣA期T4N0-2M0ⅣB期任何TN3M0ⅣC期任何T，任何N，M1UICC第七版分期

鼻咽癌治疗现状Ⅰ期5年生存率：98%Ⅱ期5年生存率：85-90%Ⅲ-Ⅳ期5年生存率：37-55%十.治疗原则因为鼻咽紧临颅底，手术切除鼻咽癌困难，因此放疗为最主要治疗方法。根治性颈淋巴结清扫术的疗效并不优于单纯放疗。辅助性化疗用于中晚期鼻咽癌，放、化结合提高了肿瘤控制率和无病生存率。鼻咽癌的治疗放疗：为主要治疗手段常规外照射计划性外照射野+腔内治疗立体定向放疗

3D-CRT/IMRT放疗+化疗：诱导化疗辅助化疗同步放化疗手术治疗：放疗后鼻咽局部复发的手术切除放疗后颈部淋巴结残存或复发后的营救治疗单个残存：局部淋巴结切除术多个残存：功能性颈清扫ADV-1ADV-2ADV-32013年指南更新头颈部肿瘤综合治疗专家共识头颈部肿瘤综合治疗专家共识头颈部肿瘤综合治疗专家共识头颈部肿瘤综合治疗专家共识1年内鼻咽复发者，选用辅助化疗、近距离放疗或调强放射治疗放疗后颈淋巴结复发者，建议手术治疗，不能手术者可采用化疗或放射治疗、热疗等放射治疗后1年以上鼻咽和/或颈淋巴结复发者，可做第二程根治性放射治疗，其方法包括单纯外照射或外照射＋近距离照射,化疗等。复发鼻咽癌再程放射治疗时，只照射复发部位已出现脑、脊髓放射性损伤的病例，不主张再程常规外照射放疗，应采用化疗十一.复发鼻咽癌治疗原则十二.手术治疗

由于鼻咽部位的特殊结构，使鼻咽癌不适合行单纯手术治疗，主要是配合放疗作为综合治疗的一种手段。在下列情况下可考虑用手术治疗：

1、局限于鼻咽腔内的腺癌、粘液表皮样癌或恶性混和瘤（最好是局限于顶壁或顶后壁），可考虑放疗与手术综合治疗，根据病情可给术前或术后放疗或术前加术后放疗。

2、根治性放疗后鼻咽病变已消退，而颈淋巴结仍有残存者。在观察1～2个月后仍未消退者，可行手术治疗。

3、鼻咽癌根治性放疗后局部复发，无颅底受侵及远处转移但不宜再行放疗，可酌情考虑手术治疗，但疗效不肯定，且病人术后生存质量差。

4、鼻咽及颈部病灶已被控制，出现单侧性肺转移或单发性肋骨转移不伴有其他远处转移者，可手术切除。同期放化疗加辅助化疗美国西南协作组（Intergroup0099试验）首次报道对局部区域晚期鼻咽癌实行同期放化疗加辅助化疗能提高无瘤生存率和总生存率。方案：放疗过程中中DDP100mg/m2d1,d22,d43,放疗后DDP+5-Fuq4w×3该试验影响重大，很多肿瘤中心尤其是在北美国家，已将同期放化疗加辅助化疗作为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案。CCRT多个证据试验分析同期放化疗＋辅助化疗0099试验结果尚不能直接用于鼻咽癌高发区，主要有以下几点考虑:（1）0099试验中急性毒性反应较大，55%和21%的患者出现了3级、4级急性反应；试验也未有后期毒性的报告，因而尚不能评价其治疗增益比；（2）试验在鼻咽癌非高发区，其中WHO病理I型者占20%以上，而在高发区95%以上的病例均是II或III型，不同病理类型的肿瘤细胞其生物学行为、对化放疗的敏感性及预后均不同；同期放化疗＋辅助化疗（3）试验采用UICC88分期系统，部分所谓III期患者在UICC97分期标准中应为II期，这部分患者单纯放疗的疗效就很好；（4）试验中对照组的生存率很低，不但低于鼻咽癌高发区单纯放疗的效果也低于北美其它中心的结果。同期放化疗＋辅助化疗香港玛丽医院随后采用与0099相同的方案作了一项历史对照试验，结果表明该方案虽能增加局控，但对远处转移和生存率无影响。可见，对局部区域晚期鼻咽癌行同期放化疗加辅助化疗的理念尚待进一步验证，尤其是在鼻咽癌高发区，目前更是迫切需要进行大宗病例的前瞻性临床研究。EXTREME:RandomizedphaseIIIstudyinfirst-linerecurrent/metastaticSCCHNRANDOMIZEDGroupAErbitux400mg/m2,250mg/m2weekly+carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2/dIV,d1-4)21-daycycles

(6cyclesmaximum)GroupBcarboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2/dayIV,d1–4)21-daycycles

(6cyclesmaximum)No

treatmentErbituxProgressive

diseaseor

unacceptable

toxicityPatientsstratifiedaccordingto:KPS(<80vs≥80)Priorchemotherapy(yesvsno)Vermorkenetal.ECCO2007EXTREME:overallresponserateaStratifiedCochran-Mantel-HaenszelTest.bObjectiveresponserate=CR+PR.cDiseasecontrolrate=CR+PR+SD.Vermorkenetal.ECCO2007鼻咽癌放化综合治疗的研究现状

诱导化疗同期化疗辅助化疗其它：诱导化疗＋辅助化疗、同期化疗＋辅助化疗等诱导化疗

优点：1)由于没有放疗造成的纤维化，肿瘤血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；2)放疗前病人的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性；3）联合化疗可在短期内减轻肿瘤负荷并缓解由于肿瘤引起的各种临床症状，一方面增加了肿瘤对随后放疗的敏感性，同时也增强了患者对疾病治愈的信心；

4)尽早杀灭全身的亚临床转移病灶5)肿瘤退缩使随后的放射计划设计和剂量计算简单化缺点：

造成放疗的延迟、全身情况下降以及治疗费用的增加。诱导化疗的III期临床试验结果

试验病例数诱导化疗方案疗效特点VUMCAI(1996）n=339

DDP100mg/m2d1,BLM15mg/m2d1,BLM12mg/m2d1-d5,EPI70mg/m2d1每三周一次3疗程三年PFS(58%Vs35%p<0.01)肿瘤无复发率（32.7%

vs.54.7%p<0.01）三年OS(60％vs52%)两组差别无统计学意义化疗组治疗相关性死亡率较高（8%vs.1%），研究小组最后认为该方案不宜在临床实践中推广AOCOA(1998)n=334DDP60mg/m2d1,EPI110mg/m2d1,每三周一次,2～3疗程三年无复发生存率48％vs.42%两组差别无统计学意义五年OS78%vs.71%两组差别无统计学意义

1.试验中DDP的剂量每疗程只有60mg/m2，总量仅为120～180mg/m22.随机到化疗组的患者有20%未完成计划治疗，9%随机到单纯放疗组的患者未完成放疗中山大学肿瘤防治中心(2001)n=456DDP100mg/m2d1,BLM10mg/m2d1、d5,EPI110mg/m2d1,每三周一次,2～3疗程五年DFS59%vs.49%（p=0.05）五年无局部复发生存率82%vs.74%（p=0.04）五年OS(63%vs.56%)两组差别无统计学入组患者为92分期的III、IVa者

日本

(2002)n=80DDP80mg/m2d1,5-FU800mg/m2d2-d5,每三周一次,共2疗程五年DFS(55%vs.43%)和五年OS(60%vs.48%)两组比较无统计学意义入组的病人为UICC98分期的I～IV期者，且病例数少此四项III期临床试验，结果均未能提高总的生存率，国际鼻咽癌研究小组的研究得出诱导化疗能降低三年无进展生存率,中山大学肿瘤防治中心的结果显示诱导化疗能提高局控及无瘤生存率，而亚太临床肿瘤学会和日本的随机试验均结果为阴性

诱导化疗的策略诱导化疗以2～3程为宜，应选取强度适中的方案，避免引起中重度营养不良或3、4级骨髓抑制反应而导致放疗推迟甚至不能放疗。诱导化疗的策略单纯化疗对肿瘤的杀灭是向心性的，即使诱导化疗后达到完全缓解，也不能完全杀死>108细胞数的肿瘤，所以不但放射剂量不应有所降低，靶区的勾画也要以化疗前为准。诱导化疗的策略诱导化疗主要适用于淋巴结巨大放疗计划设计不能避免在淋巴结上分界者，或那些T3、T4期肿瘤侵犯广泛，即使运用调强技术设野仍困难者。诱导化疗后肿瘤退缩，放射治疗中大体肿瘤与计划靶区之间有更多的安全边界，故能提高肿瘤局控，在三维适形和调强放疗尚未普及的地区，对局部晚期病例使用诱导化疗以提高局控也是可行的

同期化疗

理论依据：1)化疗药物使肿瘤细胞增殖周期同步化，从而增强其对放射治疗的敏感性；2)化疗药物干扰肿瘤细胞亚致死损伤后的DNA修复；3)化疗药物能直接杀灭肿瘤细胞。4)化疗药物与放疗同时使用可发挥协同增效作用。

其优势在于它不会延误放射治疗的时间，及时的全身化疗也能尽早杀灭亚临床转移灶其不利之处是由于化疗药物的非特异性增敏效应及毒副反应，可能导致放射治疗中断而影响治疗的增益同期化疗同期化疗单纯同期化疗的前瞻性研究最早见于香港Chan的报道,同期化疗采用DDP40mg/m2每周一次，随访2.71年，两组无进展生存率无差别，但在T3亚组的比较中发现化疗能推迟远处转移发生的时间，无瘤生存率提高（p=0.0075），研究中还发现使用每周中等剂量DDP同期化疗的毒性较轻，患者顺应性好。台湾Lin的试验报道同期化疗用PF方案两个疗程能提高五年总生存率和无进展生存率

同期化疗的临床试验结果

试验病例数类型研究组化疗方案疗效香港Chan（2002）n＝350

III期临床放疗中DDP40mg/m2qw×8二年PFS（76%vs.69%P=0.10）台湾LinJC（2003）n＝284III期临床放疗中DDP20mg/m2/d＋5－Fu400mg/m2/d连续滴注96小时第一周，第五周五年PFS（71.6%vs.53.0%p=0.0012）五年OS（72.3%vs.54.2%p=0.0022）同期化疗的注意事项最常用的同期化疗药物是DDP和5-FU，同期化疗采用5-Fu静脉滴注会加重放射性粘膜炎等放疗反应，患者很难耐受，可改用毒性反应较轻的口服制剂如UFT等。同期化疗的注意事项同期化疗采用DDP，有每日低剂量、每周中等剂量及每三周大剂量三种方案。理论上，同期使用每日低剂量DDP有最好的放疗增敏作用，而每三周大剂量DDP则更利于杀灭亚临床转移灶。实践中每日低剂量同期化疗操作困难，而使用每三周一次大剂量DDP需要水化且常发生严重的毒性反应；采用每周中等剂量DDP则反应较轻且疗效确切

同期化疗的注意事项与诱导化疗和辅助化疗相比，同期化疗日渐受到重视。最近一项Meta研究指出放化疗相结合能提高总生存率（有统计学意义），其中，同期化疗效果最佳，能提高生存率，诱导化疗能降低局部区域复发和远处转移，但对总生存率无影响，而辅助化疗无任何作用

辅助化疗Rossi1988首次报道了辅助化疗的前瞻性临床试验，结果发现辅助化疗未能提高无瘤生存率或总生存率。因试验中化疗在放疗后65天才进行，也未采用DDP为主的化疗方案，且研究组有13/113者实际未接受化疗，故其结果一直受到质疑。辅助化疗2002年台湾的多中心试验中辅助化疗未能提高生存率，可能归因于试验中试验者中途退出者过多,33.8%随机到化疗组的患者在放疗后拒绝辅助化疗，即便在同意化疗的试验组病人中也有78%未完成全部化疗,源于此，设计者认为试验不可能得到阳性结果，加上化疗组发生了6例治疗相关性死亡，研究小组决定在未达到预期样本量（224例）时提前结束了研究。

鼻咽癌辅助化疗的III期临床试验

作者中位随访时间方案结果RossiN=22948月VCA方案（VCR＋CTX+ADM）×65年RFS(55.8%vs57.7%,P=0.45)5年OS(67.3%vs58.5%,P=0.13).KwanHwaChiN=15449.5月DDP20mg/m25-Fu200mg/m2leucovorin24hweedly×95年RFS60.5％Vs54.5％（P＝0.5）5年OS49.5%Vs54.5%(P=0.38)辅助化疗目前辅助化疗的疗效尚不肯定，与胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤比较起来，研究鼻咽癌的辅助化疗的意义不容质疑。辅助化疗

辅助化疗最大的问题是顺应性较差，原因有二：其一，放疗中的粘膜炎、体重下降等使患者对辅助化疗的耐受性差；其二,在鼻咽癌化疗尚未有肯定的结论前，专科医生对化疗的不同解释亦造成患者不能顺利完成辅助化疗。尽量选取有效且毒性较小的化疗方案疗程不宜过多，要兼顾保护和提高患者的免疫功能，常予3～4周期诱导＋辅助化疗

日本Chan曾进行诱导化疗加辅助化疗配合放疗的研究，但试验方案未能提高局控或生存率，可能是因为病例数较少，仅有87例，且随访时间较短，才28个月同期放化疗加辅助化疗美国西南协作组（Intergroup0099试验）首次报道对局部区域晚期鼻咽癌实行同期放化疗加辅助化疗能提高无瘤生存率和总生存率。方案：放疗过程中中DDP100mg/m2d1,d22,d43,放疗后DDP+5-Fuq4w×3该试验影响重大，很多肿瘤中心尤其是在北美国家，已将同期放化疗加辅助化疗作为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案。同期放化疗＋辅助化疗0099试验结果尚不能直接用于鼻咽癌高发区，主要有以下几点考虑:（1）0099试验中急性毒性反应较大，55%和21%的患者出现了3级、4级急性反应；试验也未有后期毒性的报告，因而尚不能评价其治疗增益比；（2）试验在