第十九章支气管哮喘课件

第十九章支气管哮喘的药物治疗〔bronchialasthma〕温州医科大学药理教研室周红宇WHO,NIH?全球哮喘防治创议?(GlobalINitiativeforAsthma,GINA)中华医学会?支气管哮喘防治指南?多种细胞和细胞组分(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾病。气道的炎性细胞:嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞;结构细胞:平滑肌细胞、气道上皮细胞等。对各种激发因子具有气道高反响性受刺激后引起气道缩窄，气流受限：接触变应原、刺激物或呼吸道感染。定义疾病第一节概述急性发作期反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等。下半夜/凌晨气流受阻：呼气－哮鸣音；吸气－三凹征临床缓解期病症消失，通气功能恢复小气道功能偏低气道变态反响性炎症疾病临床病症70年代和80年代初－“痉挛学说〞：支气管痉挛；舒张支气管平滑肌〔支气管扩张剂〕80年代和90年代初－“炎症学说〞：Th2驱动的以嗜酸细胞侵润为主的气道炎症；抗炎〔吸入糖皮质激素〕现代观点：变态反响、气道炎症、气道反响性增高及神经等多重因素相互作用的结果。发病机制疾病疾病1.变态反响：肥大细胞IgE介导I型变态反响；2.气道慢性炎症：免疫系统辅助性T细胞亚群Th1和Th2失衡，Th2产生过多的白介素IL3，4，5，9，13以及粒细胞巨噬细胞刺激因子GM-CSF。刺激炎症细胞〔嗜酸性，嗜碱性，肥大细胞〕活化，增生，浸润，释放。3.高反响性：免疫失衡－Th2优势驱动变态反响和炎症反响；神经调节失衡－β受体↓迷走↑；慢性炎症造成的黏膜损伤，神经末梢暴露等。4.气道重建：长期反复发作，黏膜平滑肌腺体增生。上皮损伤炎症细胞浸润血管扩张黏液腺肥大水肿黏液基膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.气道平滑肌

哮喘时的气道形态学改变一、β2受体冲动剂第二节支气管哮喘治疗的常用药物药物机制：冲动β2受体扩张支气管，终止发作,急性发作期首选.非选择性：麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素选择性β2受体冲动药药物按需间歇使用药物长期治疗推荐使用长效类药物二、茶碱类茶碱片剂外，尚有三类：茶碱的复盐—氨茶碱、胆茶碱。茶碱的衍生物—丙羟茶碱、二丙羟茶碱、多索茶碱。缓释或控释制剂—葆乐辉、舒弗美、复方长效氨茶碱片。药物【机制】①抑制磷酸二酯酶〔PDE〕，细胞内cAMP↑,松弛气道平滑肌。②阻断腺苷受体，拮抗腺苷诱发的气道收缩。③低浓度茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用；④兴奋呼吸中枢和呼吸肌。药物优点：多方面作用：平喘、抗炎、防止呼吸肌疲劳；抗炎作用和免疫调节作用,延缓病情进展。缺点：不良反响多：胃肠道反响、中枢兴奋、心脏毒性与代谢紊乱〔严重〕。直接扩张支气管不如β2-受体冲动药，抗炎作用不如糖皮质激素治疗窗狭窄，临床用药剂量难以掌握.〔缓、控释剂〕。药物【常用制剂】1.口服制剂：轻度哮喘发作和维持治疗。缓释剂型：①半衰期长；②血药浓度平稳；③对胃肠道的刺激性小。喘息型支气管炎、慢性哮喘、夜间哮喘。//长期服用缓释型茶碱患者急性发作时慎用短效茶碱。

2.氨茶碱注射剂：中、重度急性发作的辅助治疗，哮喘持续状态，心源性哮喘。药物三、胆碱受体拮抗剂溴化异丙托品：M1和M3受体阻断扩张支气管、减少呼吸道腺体分泌气道口径的神经调节：收缩－α受体，M1，M3受体，神经激肽、P物质舒张-β受体，M2受体、VIP受体〔血管活性肠肽〕，NO药物√与β2受体冲动剂合用有协同√吸烟患者、对β2冲动剂反响不好者×妊娠早期妇女、患有青光眼、前列腺肥大溴化异丙托品溴化氧托品溴化泰乌托品气雾剂和雾化溶液【机制】强大的抗炎抗免疫作用：干扰花生四烯酸代谢〔抑制磷脂酶A2)；减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成。

减轻气道粘膜水肿和充血、抑制气道腺体分泌和缓解支气管痉挛。四、糖皮质激素药物治疗哮喘最有效的药物。

一、吸入：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德。局部抗炎作用强、所需剂量小、全身不良反响少。首选。声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染(及时漱口)；长期高剂量吸入全身不良反响。药物二、口服：泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙〔不宜用地塞米松〕。疗效好，平安，廉价。中度发作、吸入治疗无效者、静脉给药后续治疗。全身不良反响：致命的疱疹病毒感染。三、静脉：氢化可的松，甲泼尼龙。适应症：重度慢性哮喘、中度以上急性发作、危重度哮喘伴有呼吸衰竭。无依赖者，3～5天内停药；依赖者适当延长并口服续贯治疗，逐步减量。(-)(-)气雾剂(pMDI):①丙酸倍氯米松气雾剂；②布地奈德气雾剂；③丙酸氟替卡松气雾剂。干粉吸入剂(DPI):①布地奈德都保；

②布地奈德福莫特罗粉吸入剂；

③沙美特罗替卡松粉吸入剂；

④环索奈德吸入剂。溶液:布地奈德雾化混悬液。药物是目前最强的抗炎药，也是最有效的哮喘控制药物，但不能直接舒张支气管平滑肌,在用药后数小时才能起平喘作用,故对哮喘发作者,仍需用β受体冲动剂或茶碱类药物来缓解支气管平滑肌痉挛。糖皮质激素特点药物1.稳定肥大细胞膜：①阻断钙离子内流，防止介质释放；//②抑制磷酸二酯酶的活性，cAMP增加；//③稳定细胞内颗粒和和溶酶体膜。2.抗炎效应：抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板的活性。3.抑制迷走神经传导，降低气道内感受器的兴奋性。预防运动性哮喘的发作。4.抑制粘附分子的表达。五、色甘酸钠主要用于预防各型哮喘发作，或配合其他药物治疗各型慢性哮喘。药物第三节治疗原那么一、治疗目标:到达并维持临床控制。控制病症、减少发作、提高生活质量、防止不良预后。

治疗●无(或≤2次/周)日间病症●无日常活动和运动受限●无夜间病症或因哮喘发作夜间憋醒●无需(或≤2次/周)接受缓解药物治疗●肺功能正常或接近正常●无哮喘急性加重控制药物：控制气道慢性炎症，抗炎。长期规那么使用。激素长效β2冲动剂缓释茶碱色苷酸钠缓解药物：解除支气管痉挛，平喘。按需使用。速效短效β2冲动剂激素抗胆碱药物短效茶碱二、控制药物和缓解药物治疗三、药物治疗方案〔一〕急性发作的处理：平喘为主，改善气道通气。反复吸入短效速效β2受体冲动药全身用激素〔二〕缓解期的药物治疗：长期抗炎治疗，控制气道炎症。吸入用激素吸入长效β2受体冲动药治疗哮喘的分级持续有病症体力活动有限每天有病症影响活动和睡眠每周1次，但<每天1次频繁≥每周1次>每个月2次，但<每周1次

60%预计值变异率>30%60-80%预计值变异率>30%

80%预计值变异率20-30%治疗前哮喘病情严重程度分级病症夜间病症FEV1或峰流速重度持续〔第4级〕中度持续〔第3级〕轻度持续〔第2级〕间歇状态〔第1级〕<每周1次，发作间歇无病症GINA2021≤每个月2次

80%预计值变异率<20%一秒用力呼气容积〔FEV1〕；最大呼气流速〔PEFR〕哮喘分级用药建议轻度持续重度持续中度持续沙美特罗替卡松粉吸入剂

50/100bid-50/250bid沙美特罗替卡松粉吸入剂

50/250bid间歇发作吸入丙酸氟替卡松125丙酸倍氯米松气雾剂250或

1喷qd吸入丙酸氟替卡松125丙酸倍氯米松气雾剂250或

1喷,bid氟替卡松ICS+沙美特罗LABA吸入丙酸氟替卡松125丙酸倍氯米松气雾剂250＋或

1-2喷,qd若控制不好，此建议仅供参考，具体详见GINA2002ICS+LABA联合治疗的合理性平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑支气管狭窄气道高反响性平滑肌增生炎性介质释放炎症细胞的浸润/活化血管渗漏增加，粘膜水肿炎性介质释放上皮损伤增生基底膜增厚及结构细胞增殖哮喘病症/病情加重氟替卡松ICS

沙美特罗

LABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2021b2冲动剂增高细胞内cAMP水平，可激活蛋白激酶A〔PKA〕及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移b2冲动剂b2-受体皮质激素GRE胞核类固醇反响基因mRNA蛋白质皮质激素受体热休克蛋白90MAPK

蛋白激酶A

cyclicAMP皮质激素与2-冲动剂的相互作用治疗1.间歇/轻度持续：2级治