心血管胰岛素治疗new策略课件

糖尿病与心血管疾病的胰岛素治疗策略内分泌科任卫东2内容糖尿病是冠心病的等危症2型糖尿病综合防治-ABCDEF……胰岛素治疗6W小结3糖尿病是冠心病的等危症糖尿病心血管疾病4UKPDS：局部新诊断的2型糖尿病患者中已存在心血管病变UKPDS8：Diabetologia.1991;34:877-90心血管病变发生率心电图异常心肌梗塞心绞痛间歇性跛行中风/短暂性脑缺血足背动脉消失（≥2条）或下肢缺血18％2％3％3％1％14％5糖尿病并发症的流行病学中国医学科学院学报,2002,24:447-451.6Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.冠心病住院患者常合并糖尿病正常血糖糖尿病前期糖尿病患者23%24%全部入组人群(n=3,513)53%冠心病住院患者中，约77%合并糖尿病7JuutilainenAetal.DiabetesCare.2005,28:2901–2907East-West研究(1998芬兰)：18年随访结果(n=2,432)冠心病合并糖尿病死亡率明显增高心血管死亡率（％）（糖尿病+/冠心病-）vs（糖尿病-/冠心病+）冠心病死亡HR1.9(1.4-2.6)糖尿病+/冠心病+糖尿病+/冠心病-糖尿病-/冠心病+糖尿病-/冠心病-8内容糖尿病是冠心病的等危症2型糖尿病综合防治-ABCDEF……胰岛素治疗6W小结92型糖尿病降脂、降压、抗凝标准治疗中的筛查和临床决策路径2021?指南?治疗路径：

HbA1c>7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准2021?中国2型糖尿病防治指南?112型糖尿病的综合防治任重道远AspirinAlcoholARBACEIBlood-pressureBehaviourCholesterolCigaretteDiabetesmullitesDoctorExerciseEducateFoodPsychologyWeight……任重道远12内容糖尿病是冠心病的等危症2型糖尿病综合防治-ABCDEF……胰岛素治疗6W小结13胰岛素治疗6WWHO？〔胰岛素治疗适应症〕WHEN？〔胰岛素治疗的起始〕WHAT？〔胰岛素治疗的不良反响〕WHY?(胰岛素治疗的顾虑〕WHICH？〔胰岛素类型〕HOW？〔胰岛素治疗的策略〕14第7版内科学胰岛素治疗适应症适应证〔who〕1.T1DM2.DKA、高血糖高渗状态和乳酸酸中毒伴高血糖；3.各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；4.手术、妊娠和分娩；5.T2DMβ细胞功能明显减退者；6.某些特殊类型糖尿病。2型糖尿病患者何时开始胰岛素治疗〔When〕2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的根底上，如果血糖仍然未到达控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7%时，就可以考虑启动胰岛素治疗对新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中〔包括新诊断的2型糖尿病患者〕，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗根据患者的具体情况，可选用根底胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终身胰岛素替代治疗中国2型糖尿病防治指南〔2021年版〕胰岛素治疗的副作用〔What〕1.低血糖2.体重增加3.过敏反响4.水肿5.视物模糊6.脂肪萎缩或增生胰岛素治疗的顾虑〔Why〕怕疼怕麻烦进餐等待注射步骤繁琐注射忧虑低血糖、体重增加是胰岛素治疗的主要障碍Base:allpatientsincludedinfinalanalysis.“我一直担忧疾病会恶化.〞“我对我的体重感觉非常焦虑.〞“我非常担忧低血糖事件的风险.〞“我的糖尿病使我担忧我的经济前景.〞

患者百分数4743405549393323来自DAWN研究发现：心理健康状态

影响糖尿病的治疗AccordingtotheWHO-5Well-BeingIndex不佳者41%良好者59%不良的心理健康状态将影响糖尿病的治疗无知恐惧社交障碍愤怒抵抗胰岛素治疗自责不良心理状态导致的主要行为及心理抵抗无知如果我的身体对胰岛素抵抗，为什么我还要注射胰岛素？一旦使用胰岛素就无法撤掉了？打胰岛素就只能呆在家，哪也去不了？胰岛素会上瘾，一旦使用就无法撤掉？胰岛素会使自身胰岛分泌功能“萎缩〞？胰岛素治疗会限制我的生活，没有方法旅游、出去吃饭，等等非常普遍，可能导致回避治疗可能与以下因素相关:并发症担忧被侮辱通常由于无益的思虑所导致患者能感觉到医护人员可帮助他们排除这种担忧恐惧愤怒糖尿病患者常见情绪“为什么是我?〞“我不想得这种病!〞“我不想治疗!〞自责使用胰岛素意味着我的糖尿病已经非常严重我已经尽力做了我觉得应该做的一切，如果还要打胰岛素就太不公平了胰岛素治疗意味着我失败了，我没有很好地管理我的糖尿病社交障碍患者可能因以下情况而感到受辱和困窘：需要改变生活方式需要胰岛素治疗担忧这些变化可能对家人和朋友产生负面影响抵抗胰岛素治疗抵抗胰岛素治疗的原因多种多样:支持/资源缺乏:缺乏糖尿病胰岛素治疗的知识。费用抵抗胰岛素治疗在DAWN研究中:一半的患者担忧开始胰岛素治疗一半的患者认为开始胰岛素治疗意味着他们对自己的疾病管理彻底失败只有一半的患者相信胰岛素可以帮助他们更好地管理自己的疾病如何改善不良的心理状态医患进行有效沟通鼓励患者有效沟通建立一种气氛使患者能舒适地表达他们的观点和提出问题不要催促不要判断主要由患者交谈使用患者使用的语言鼓励患者防止争论，给予肯定，表达同情，消除抵抗，找出差异探索最好的沟通方法－语言的，视觉的，书面的让患者将他们所关心的问题记录下来可能有用沟通时间很短也能是有效的建议患者在就诊前准备一张便笺列出他们将要与医生讨论的内容

报告显示使用便笺的患者与那些没有使用便笺的患者相比满意度增加简短的便笺显然比长时间的就诊更有效就诊时间02468101214165mins8mins10mins患者满意度增加〔%〕Hagar©KingFeaturesSyndicate.April6,1999.有效沟通要求语言通俗易懂，一次说得不要太多胰岛素治疗的障碍及采取的措施胰岛素治疗的障碍措施害怕针头和注射说明很多患者都有这种担心向患者展示注射装置及针头强调注射部位是脂肪组织而不是静脉，如有可能给予第一次注射感觉失败2型糖尿病是进展性疾病；因为疾病的进展，治疗需要变化，因此胰岛素治疗是合理的这一切是因为糖尿病的自然病程，而不是患者做错了什么他们的病情更重了吗?这是预料到的疾病过程最终，对于大多数患者胰岛素治疗非常必要使用胰岛素将使并发症的风险最小化（因此，事实上他们不会加重病情)胰岛素治疗的障碍措施认为胰岛素无效提醒患者糖尿病就是胰岛素的问题，胰岛素治疗只是替代了人体应该自身正常分泌的胰岛素证明胰岛素治疗一定是有效的关注低血糖给患者证明严重低血糖是非常少的教育患者如何识别低血糖确信患者和家属知道如何处理低血糖关注体重增加鼓励健康饮食和适度运动胰岛素联合二甲双胍

有胰岛素如：诺和平®对体重的影响非常小胰岛素治疗的障碍及采取的措施34胰岛素的开展史动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物20世纪20年代20世纪80年代20世纪90年代更好地模拟生理胰岛素分泌潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.678-9.35主要胰岛素生产厂家赛诺菲.艾万特〔美国〕--来得时诺和诺德〔丹麦〕--诺和礼来〔美国〕--优泌东宝〔中国〕--甘舒林地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp门冬胰岛素(诺和锐®〕是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸赖脯胰岛素——Pro和Lys相互换位而成AspKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.胰岛素类似物的化学结构可溶性人胰岛素的自我聚合:

单体->双体->六聚体人胰岛素2条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体常规人胰岛素诺和锐、优泌乐和常规人胰岛素分解过程比较胰岛素类似物

Aspart，Lispro峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织甘精胰岛素缓慢释放的机制在微酸的环境成澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚体分解为二聚体和单体的时间延长，缓慢释放，注射一次作用24小时ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M中性澄清液PH=7.4Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织

2聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合地特胰岛素的长效作用机制胰岛素分类小结(Which)速效胰岛素类似物如：诺和锐®(门冬胰岛素)

优泌乐®(赖脯胰岛素)短效人胰岛素如：诺和灵®R、常规优泌林、甘舒林R餐时胰岛素基础胰岛素长效胰岛素类似物如：来得时®(甘精胰岛素)中效人胰岛素如：诺和灵N、中效优泌林甘舒林N

预混胰岛素胰岛素类似物如：诺和锐30、优泌乐25预混人胰岛素如：诺和灵30R、诺和灵50R

优泌林70/30、甘舒林30R42胰岛素家族时间〔小时〕相对胰岛素作用正规胰岛素，6-10hNPH〔中效低精蛋白锌胰岛素〕,10-20h门冬、赖脯、赖谷胰岛素〔短效／速效〕，4-6h甘精胰岛素,地特胰岛素246810121416182022240长效胰岛素，16-20hLeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.2021?指南?治疗路径：

HbA1c>7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准2021?中国2型糖尿病防治指南?讨论稿胰岛素治疗策略〔How〕胰岛素治疗的策略就是模拟生理性胰岛素分泌模式，通过从起始到强化的个体化方案选择实现血糖的良好控制胰岛素类似物更好的模拟生理性胰岛素分泌，使胰岛素治疗更加灵活、生动、丰富全面掌握各种胰岛素特点并灵活运用可使临床应用成为艺术PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777时间06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰岛素分泌(pmol/min)8006004002000正常人胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml

8:0012:008:00Time根底胰岛素餐时胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌为强化血糖控制，临床治疗中经常

需要调整胰岛素治疗方案〔“1234针〞〕胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2021.

3Nathanetal.DiabetesCare2021;32:193–203.根底－餐时屡次胰岛素预混胰岛素BIDorTID〔门冬胰岛素30〕预混胰岛素

QDorBID根底胰岛素

+OADsOAD不达标患者β细胞功能越差越需要

更加模拟生理的胰岛素治疗方案〔“1234针〞〕Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5β细胞功能逐渐下降胰岛素补充需越来越模拟生理为强化血糖控制，临床治疗中经常

需要调整胰岛素治疗方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2021.

3Nathanetal.DiabetesCare2021;32:193–203.胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:根底－餐时屡次胰岛素预混胰岛素BIDorTID〔门冬胰岛素30〕预混胰岛素

QDorBID根底胰岛素

+OADsOAD不达标患者胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2根底胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵根底〔胰岛素类似物〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔人胰岛素〕方案X4-5越来越符合生理越来越方便口服药+根底胰岛素治疗方案睡前注射根底胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐根底胰岛素治疗方案来得时®〔甘精胰岛素〕每日一次注射诺和灵®N、中效优泌林、甘舒林N每日一次注射每日两次注射2.5NPH

(0.3IU/kg)0061218240.51.51.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20葡萄糖输注率(mg/kg/min)地特胰岛素甘精胰岛素长效胰岛素类似物弥补了NPH的缺乏，更好地模拟生理性根底胰岛素的分泌2型糖尿病常见的联用方案根底胰岛素格列奈类/磺脲类双胍α-糖苷酶抑制剂继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2U/kg根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量3～5日调整一次剂量，每次调整量在1～4U空腹血糖控制在4～6mmol/L(个体化)如三个月后空腹血糖控制理想但是HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案2021中国2型糖尿病防治指南，讨论版根底胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2根底胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵根底〔胰岛素类似物〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔人胰岛素〕方案X4-5越来越符合生理越来越方便预混胰岛素2次/日的治疗方案一种胰岛素可同时提供根底和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性4:0025507516:0020:0024:004:00胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间

预混胰岛素

预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐2021中国2型糖尿病防治指南，讨论版预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案饮食、运动和口服降糖药治疗的根底上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4～0.6U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3～5日调整一次剂量，每次调整量在1～4U直至血糖达标根底胰岛素使用后FPG正常，

但HbA1c不达标者停用促泌剂及根底胰岛素起始剂量：根底局部胰岛素总量保持不变举例：因诺和灵30R®根底胰岛素成分占70%，故起始剂量为原根底胰岛素量/0.7早晚餐前剂量1∶1起始监测并根据血糖调整胰岛素用量两次预混胰岛素类似物的缺乏之处1.杨文英国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3190-192午饭后血糖不好控制解决方法：1.午餐时加用格列奈类、α-糖苷酶抑制剂或二甲双胍2.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物晚餐前中效成份过量--前半夜低血糖缺乏--次日空腹血糖不满意解决方法：监测睡前血糖，将血糖控制在5～6mmol/L为强化血糖控制，临床治疗中经常

需要调整胰岛素治疗方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2021.

3Nathanetal.DiabetesCare2021;32:193–203.胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:根底－餐时屡次胰岛素预混胰岛素BIDorTID〔门冬胰岛素30〕预混胰岛素

QDorBID根底胰岛素

+OADsOAD不达标患者胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2根底胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵根底〔胰岛素类似物〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔人胰岛素〕方案X4-5越来越符合生理越来越方便诺和锐®30一天三次注射中效局部叠加少，且午餐一般从小剂量开始由于一天三次注射平均了全天的注射剂量，根底也平均三次给药，根底胰岛素的铺垫可能也更加平坦诺和锐®30人胰岛素30R午餐白天夜间诺和锐®30每日三次更加模拟生理注射模式图HeiseTetal.DiabetesCare.2021Jun1.[Epubaheadofprint]诺和锐®30每日三次注射：与根底-餐时方案有类似的药效学作用曲线时间〔h〕诺和锐®30TID甘精胰岛素QD+GlulisineTID葡萄糖输注率〔mg/kg/min〕43210-1024681012141618202224诺和锐®30(每日三次)起始剂量一天两次注射HbA1C仍不达标〔<6.5%〕的患者，可以转为诺和锐®30每日三次强化治疗方案诺和锐®30每日两次注射的患者，午餐前加用3单位注射诺和锐®30诺和锐®30诺和锐®30胰岛素水平诺和锐®30早餐午餐晚餐胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2根底胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵根底〔胰岛素类似物〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔胰岛素类似物〕方案X4-5根底〔人胰岛素〕-餐时〔人胰岛素〕方案X4-5越来越符合生理越来越方便根底-餐时胰岛素治疗方案示意图早餐午餐晚餐睡前〔10：00〕

上午下午夜间人胰岛素R或速效类似物人胰岛素R或速效类似物人胰岛素R或速效类似物NPH长效胰岛素类似物常用的根底+餐时胰岛素治疗方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前

注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI长效方案3RIRIRI+长效方案4RI+NPH+/-RIRINPHRI:短效/速效胰岛素速效胰岛素类似物：灵活应用于临床治疗方案Joslin’sDiabetesMellitus14th中译本P.685MI：餐时胰岛素〔门冬、赖脯、常规〕BI：根底胰岛素〔NPH、超慢效、甘精、地特〕类型早餐前中餐前晚餐前睡前方案1