药品不良应监测概述和法规

药品不良反应监测

基本知识广西药品不良反应监测中心梁柱第药品不良应监测概述和法规第1页一、概念

药品不良反应(AdverseDrugReaction,简称ADR):是指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关或意外有害反应。合格药品:1.正当生产2.符合标准3.正当经营4.适当贮存正常使用方法用量:说明书、药典、教科书。

定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引发反应，这就排除了因以上情况所引发责任性或刑事性事件，消除汇报人疑虑，便于ADR监测工作开展。

药品不良应监测概述和法规第2页

“输液反应”不用上报(药品、溶媒；注射器具；操作等原因使药液热原、异种微粒含量不合格)。

热原反应只是输液反应一个。

区分输液反应与药品热1、检验。2、热原反应普通发生快，温度超出39℃药品热普通发生较慢，温度低于39℃药品不良应监测概述和法规第3页案例:某患者因糖尿病于X日予灯盏细辛注射液2支+NS250ml静滴,当还剩下10ml时(约1个小时),病人出现寒战、恶心、胸闷、猛烈呕吐，发烧，马上停药，断而出现抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐步好转。（血压：75/48mmHg,脉搏：120次/分，呼吸：26次/分，体温：38.8度）判断:很可能为过敏样反应(过敏性休克)不是输液反应。

药品不良应监测概述和法规第4页药品不良事件

(AdverseDrugEvent,ADE)：

药品治疗过程中出现不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。包含使用某药品期间出现病情恶化、并发症，各种原因死亡，各种事故如骨折、车祸等。为了最大程度降低人群用药风险，本着“可疑即报”标准，对有主要意义ADE也要进行监测。药品不良应监测概述和法规第5页药源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）：是指因使用药品造成机体某（几）个器官或局部组织产生功效性或器质性损害而出现一组临床症状和体征，即程度严重不良反应造成机体器官、功效发生障碍则称为药源性疾病。它不但包含正惯使用方法用量情况下所发生ADR，而且还包含超量、误用、错用及不正常使用药品引发疾病。药品不良应监测概述和法规第6页群体不良反应/事件：是指在同一地域，同一时间段内，使用同一个药品对健康人群或特定人群进行免疫防治，普查普治，群防群治过程中出现多人药品不良反应/事件(依据SFDA制订)。群体不良反应/事件影响较大，一旦发觉群体不良反应，应马上向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心汇报。药品不良应监测概述和法规第7页新药品不良反应：是指药品说明书中未载明不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新药品不良反应唯一依据。药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引发以下损害情形之一反应：1、引发死亡；2、致癌、致畸、致出生缺点；3、对生命有危险并能够造成人体永久或显著伤残；4、对器官功效产生永久损伤；5、造成住院或住院时间延长。药品不良应监测概述和法规第8页信号：是指关于一个不良事件与某一药品间可能存在因果关系报道信息。信号能够形成假说供深入研究，并使ADR得到早期警告。通常需要二个以上合格不良反应个案汇报才能形成一个信号。产生信号是不良反应监测工作一项基本任务。药品不良应监测概述和法规第9页药品不良反应发生率：十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000药品不良应监测概述和法规第10页药品不良反应汇报和监测：指药品不良反应发觉、汇报、评价和控制过程。其目标主要是为了尽早发觉各种类型不良反应，研究药品不良反应因果关系和诱发原因,使药品监督管理部门及时了解相关不良反应情况，并采取必要预防办法，以保障人民用药安全。药品不良应监测概述和法规第11页二、药品不良反应临床表现1.副作用

是指在治疗量出现与治疗目标无关不适反应。产生副作用原因是药品选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。普通都较轻微，多为一过性可逆机能改变。2.毒性作用

因为病人个体差异、病理状态或适用其它药品引发敏感性增加，在治疗量时造成某种功效或器质性损害。因服用剂量过大而发生毒性作用，不属于药品不良反应监测范围。普通情况下，含有显著剂量-反应关系，其毒性严重程度是随剂量加大而增强。

药品不良应监测概述和法规第12页二、药品不良反应临床表现3.后遗效应

药品血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。如镇静药引发嗜睡。4.继发反应

因为药品治疗作用所引发不良后果，又称为治疗矛盾。如二重感染，它不是药品本身效应，而是其作用诱发反应。5.过敏反应（变态反应）

药品作为半抗原或全抗原刺激机体而发生非正常免疫反应。这种反应发生与药品剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。

药品不良应监测概述和法规第13页二、药品不良反应临床表现6.特异质反应

因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药品本身药理作用无关有害反应。7.药品依赖性

连续使用一些作用于中枢神经系统药品后，用药者为追求欣快感而要求定时连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重戒段症状者称身体依赖性。8.致癌作用化学物质诱发恶性肿瘤作用。

药品不良应监测概述和法规第14页二、药品不良反应临床表现

9.致突变

指导起遗传物质（DNA）损伤性改变。10.致畸作用

指药品影响胚胎发育而形成畸胎作用。11.首剂效应

一些药品在开始应用时，因为机体对药品作用还未适应，而引发较强烈反应。

12.停药综合症

或称撤药反应。因为药品较长久应用，致使机体对药品作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要表现是症状反跳。

药品不良应监测概述和法规第15页三、药品不良反应按发病机制分类

A型不良反应：是因为药品药理作用增强所致，其特点是能够预测，与常规药理作用相关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，普通发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关异常反应，它与使用剂量无相关性，普通难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于这类。如青霉素引发过敏性休克等。

药品不良应监测概述和法规第16页C型不良反应：普通在长久用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确时间关系，其特点是背景发生率高，用药与反应之间没有明确时间关系，潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于深入研究和探讨。药品不良应监测概述和法规第17页四、药品不良反应产生原因

(一)药品方面：1.正常药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。当前药品标准对于一些有害物质只是程度检验,且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，因为不一样生产企业制剂工艺、技术条件差异，带来质量差异，可能成为造成不良反应发生原因。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应原因。药品不良应监测概述和法规第18页

(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传原因相关(药品代谢酶)。性别：部分药品反应存在性别差异。药品皮炎：男

女(3

2)保泰松、氯霉素引发粒细胞缺乏：男

女(1

3)年纪：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药品敏感性、药品分布、代谢和排泄药品不良应监测概述和法规第19页个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药品代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药品吸收 心血管疾病：影响药品吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药品代谢消除 肾功效损害：影响药品排泄药品不良应监测概述和法规第20页

(三)用药方面药品相互作用：为药品不良反应产生主要原因，用药种类越多发生率越高。适用5种药品4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%药品不良应监测概述和法规第21页五、上市前临床试验不足1、观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况很好，多不并用其它药品。

一些发生率低于1%不良反应、需要较长时间应用才发觉或迟发ADR可能未能被发觉。

药品不良应监测概述和法规第22页因为上述原因，即使经过严格审批药品，在质量检验合格、正惯使用方法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重不良反应。这么不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药品上市后对其安全性和有效性再评价。药品不良应监测概述和法规第23页药品再评价：指利用药品流行病学、药理学、药剂学、临床医学等学科和知识，对已同意上市药品在社会人群中疗、不良反应、用药方案等是否符合安全、有效、合理用药等标准作出科学评价。药品再评价结果管理：①对临床用药风险大、疗效不确切药品停顿生产或使用。②产品适应症、使用方法用量修改。③注意事项、禁忌症及不良反应等说明书修改。④继续深入研究。药品不良应监测概述和法规第24页六、药品不良反应危害年代地域药品用途毒性表现受害人数1890

欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质从容症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>人 死亡500人药品不良应监测概述和法规第25页年代地域药品用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人 乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、>1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧氨苯减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980

伤残1.1万人

药品不良应监测概述和法规第26页案例药源性耳聋我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药品相关抗生素是致耳聋主要药品药品不良应监测概述和法规第27页案例苯甲醇—臀肌挛缩年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元药品不良应监测概述和法规第28页案例

马兜铃酸事件

1993年比利时学者首先发觉2例女性患者，在服用含马兜铃酸成份中草药减肥药----苗条丸后出现慢性肾功效衰竭。其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。1997年英国报道2例因治疗湿疹服用含关木通中草药制剂引发肾功效衰竭。至1998年已经有100余人因服用含AA制剂中草药产品而造成慢性肾损害，其中部分患者已接收肾移植。

药品不良应监测概述和法规第29页龙胆泻肝丸—损失？透析（1人）

500元×(2～3)次/周×52周/年=5.2～7.8万元/年换肾（1人）

5万元手术+15万抗排异药=20万/5年北京某大医院（130人）透析=676～1014万元/年换肾=2600万/5年（520万/年）药品不良应监测概述和法规第30页

据WHO在发展中国家调查发觉，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数3.6%-25%。

我国是药品不良反应重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重ADR可达25~50万件，约有20万人死于ADR。

每年200－400例/百万人口,去年北京695例、上海636例、浙江309例、吉林245例、广西33例/百万人口。几组数据：药品不良应监测概述和法规第31页

美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。药品不良应监测概述和法规第32页七、药品不良反应监测目标和意义（一）目标1、尽早发觉药品不良反应信号。2、寻找药品不良反应诱发原因。3、探究药品不良反应发生机理。4、定量性地进行药品利弊分析。5、反馈、宣传药品不良反应监测方面信息，为政府管理决议提供依据，最终到达预防药品不良反应在更大范围内危害，有效保障人民用药安全和身体健康目标。药品不良应监测概述和法规第33页（二）意义1、预防严重药害事件发生、蔓延和重演。2、填补药品上市前研究不足，为上市后再评价提供服务。3、促进临床合理用药。4、为遴选、整理和淘汰药品提供依据。5、促进新药研制开发。药品不良应监测概述和法规第34页八、药品不良反应（ADR）监测起源1.最初认识到药品安全性问题重大事件

1848年，15岁美国女孩实施手术，使用氯仿实施常规麻醉，手术期间出现室颤，抢救无效死亡。有杂志就此成立了一个委员会搜集此方面毒、副作用，并将结果于1893年公开发表。

1937年，美国一个药厂用工业溶剂二甘醇代替乙醇来生产一个用于治疗感染性疾病磺胺酏剂，该事件最终造成358人肾衰竭(二甘醇代谢为草酸)，107人死亡。此事件后第二年，即1938年，美国国会经过了《食品、药品、化装品法》，要求药品上市前必须进行毒性试验，药品生产者必须把安全性资料汇报FDA审批，客观上提升了药品上市后安全性。药品不良应监测概述和法规第35页八、药品不良反应（ADR）监测起源

1961年发生了举世闻名“反应停”事件。反应停又名沙利度胺，首先在德国作为镇静安眠剂用于妇女妊娠呕吐。先后在17个国家上市使用。1961年，澳大利亚医生首先怀疑最近一些胎儿出生畸形，可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺相关。当年10月，德国医生汇报了他们发觉畸形婴儿，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。之后，在1956-1963年在17个国家中发觉有1万余例。各国禁止销售反应停9个月后，再无1例海豹肢畸形儿发生。在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品安全性高度重视，当代意义上ADR监测汇报制度在各国相继建立。

药品不良应监测概述和法规第36页八、药品不良反应（ADR）监测起源二、当代药品不良反应汇报制度建立初级阶段1、各国纷纷建立药品不良反应汇报制度2、国际药品不良反应监测合作计划和合作中心成立三、当代药品不良反应汇报制度成熟阶段1.美国2.欧盟3.日本4.澳大利亚四、历史事件启示1.提升临床前研究水平，完善相关资料。2.加强药品上市前严格审查。3.加强药品上市再评价。药品不良应监测概述和法规第37页九、药品不良反应监测方法1.自发呈报系统

自发呈报是指医务人员在医疗实践过程中发觉可疑ADR汇报给生产、经营企业、ADR监测机构、药品监督管理部门。

自发呈报优点：自发呈报是药品上市后ADR监测最简单也是最惯用形式，监测范围广，参加人员多，最经济，能够发觉潜在药品不良反应问题信号。

自发呈报缺点：自发呈报最大缺点是漏报，不能计算ADR发生率。

药品不良应监测概述和法规第38页九、药品不良反应监测方法2.处方事件监测PEM

PEM操作过程：选定一个研究药品→在一定范围内搜集出开过此药处方→贮存处方资料并向开过该药处方医生发出调查表（咨询暴露于该药后病人结果）→回收调查表进行资料分析

PEM优点：对医生处方习惯、处方药品无任何影响，对所发生药品不良反应高度敏感。

PEM缺点：治疗分配未进行系统性随机，PEM研究可信性取决于医生调查表回收率。

药品不良应监测概述和法规第39页九、药品不良反应监测方法3.医院集中监测（Hospitalintensivemonitoring)

医院集中监测是指在一定时间（数月或多年）、一定范围内对某一医院或某一地域内所发生ADR及药品利用详细统计，以探讨ADR发生规律。4.药品流行病学研究

惯用方法包含病例对照研究、队列研究等。利用药品流行病学能够判断出药品和ADR之间关联强度，计算出ADR发生率。缺点是费用高，需要大型数据库支持。5.强制性汇报系统药品不良应监测概述和法规第40页我国主要采取方法：强制性汇报系统适合我国国情，起步晚、进步快、起点高药品不良应监测概述和法规第41页十、我国ADR监测发展历史◆我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应汇报制度》，后改为《药品不良反应监察汇报制度》◆1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立◆1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织◆1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心◆1999年11月，法规依据颁布——《药品不良反应监测管理方法（试行）》◆3月4日，修订后《药品不良反应汇报和监测管理方法》正式颁布实施药品不良应监测概述和法规第42页十一、广西ADR监测中心发展历程◆12月正式挂牌，中心设在广西医科大学一附院。◆3月召开全区重点监测医院工作会议，确定23家ADR重点监测医院。◆7月召开广西ADR监测中心教授咨询委员会工作会议。药品不良应监测概述和法规第43页◆2月25日，广西壮族自治区编办正式批复成立“广西壮族自治区药品不良反应监测中心”，机构编制7人。办公地点目前设在广西壮族自治区食品药品监督管理局办公楼7楼。地址：南宁市园湖南路1号邮编：530022◆1995～年全区上报ADR病例数：95～00年：472例年：213例年：672例年：997例年：1202例年：1598例上六个月：1300例

药品不良应监测概述和法规第44页注：区不良反应中心每季度统计一次，公布在广西食品药品安全网（）之“不良反应中心”栏目上。

药品不良应监测概述和法规第45页推存两本书：1、《药品不良反应》第3版主编：孙定人等人民卫生出版社2、《药品不良反应与监测》主编：谢金洲中国医药科技出版社

药品不良应监测概述和法规第46页我国药品不良反应监测法律法规药品不良应监测概述和法规第47页《中华人民共和国药品管理法》

第七十一条国家实施药品不良反应汇报制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考查本单位所生产、经营、使用药品质量、疗效和反应。发觉可能与用药相关严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门汇报。详细方法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制订。

药品不良应监测概述和法规第48页其它法规关于药品ADR相关要求药品生产质量管理规范——80、81条药品经营质量管理规范——80条医疗机构制剂配制质量管理规范——65条药品不良应监测概述和法规第49页我国ADR监测新进展

与ADR监测相关各种法规建设ADR监测技术体系逐步完善ADR病例汇报数量成倍增加，反馈渠道深入扩大药品不良反应监测宣传培训在全国范围内广泛开展国际间交流与合作水平得到不停提升药品不良应监测概述和法规第50页药品不良反应汇报和监测

管理方法

中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局

3月4日公布药品不良应监测概述和法规第51页药品不良应监测概述和法规第52页

第一条：为加强上市药品安全监管，规范药品不良反应汇报和监测管理，保障公众用药安全，依据《中华人民共和国药品管理法》制订本方法。第二条：国家实施药品不良反应汇报制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按要求汇报所发觉药品不良反应。药品不良应监测概述和法规第53页第三条：国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应汇报制度相关管理工作。第十二条：药品不良反应实施逐层、定时汇报制度，必要时能够越级汇报。药品不良应监测概述和法规第54页第十三条：药品生产、经营企业